DOSSIER
Le microbiote en psychiatrie
128 | La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016
L
e tube digestif héberge de nombreux micro- organismes, majoritairement des bactéries, qui constituent le microbiote intestinal, ou micro- fl ore. Cette entité est connue depuis de nombreuses années par la communauté médicale, notamment par les spécialistes d’organes dévolus à l’hépato- gastroentérologie. Néanmoins, les diffi cultés tech- niques pour l’étude de cette entité ont pendant longtemps restreint la connaissance complète du microbiote intestinal, tant dans sa description que dans ses fonctions physiologiques. L’avènement d’ou- tils nouveaux, essentiellement issus de la biologie moléculaire, ainsi que le développement de modèles animaux ont permis l’ouverture de cette boîte noire.On assiste ainsi aujourd’hui à la véritable décou- verte d’un monde bactérien jusque-là inconnu. Ce monde vivant s’intègre dans un écosystème digestif extrêmement complexe, caractérisé par une extraor- dinaire biodiversité, et responsable de fonctions physiologiques majeures. Cela fait de ce microbiote intestinal un véritable nouvel organe. Au-delà d’un phénomène de mode, il est essentiel que les médecins en formation puissent découvrir cet enjeu et mesurent l’importance de nouveaux concepts qui jalonneront bientôt notre pratique. Pour l’heure, nous n’en sommes qu’aux prémices de ces découvertes, et il s’agit de se familiariser avec le microbiote intestinal.
Analyse, mise en place, composition
Les bactéries ont longtemps été classées (taxonomie) selon des critères morphologiques et fonctionnels.
Cependant, ce type de classifi cation nécessite la culture in vitro des bactéries, alors qu’à peine 30 %
Le microbiote intestinal,
un véritable nouvel organe : ce que le psychiatre doit
savoir
Gut microbiota, a real new organ: what the psychiatrist needs to know
P. Seksik *
de celles de ce microbiote sont cultivables (1) . Plus récemment, une taxonomie phylogénétique, fondée sur la comparaison des séquences des gènes codant pour l’ARN de la petite sous-unité du ribo- some bactérien (ARNr 16S), a été développée. Il est également possible de séquencer l’ensemble de l’ADN microbien du microbiote (et pas seulement les gènes codant pour l’ARNr 16S) afi n de déterminer les gènes microbiens qui le composent et, donc, de mieux caractériser les micro-organismes présents et leurs fonctions (métagénomique).
À la naissance, le tube digestif du nourrisson est stérile et sa colonisation commence dès l’accou- chement (2, 3) . Les différents groupes bactériens colonisent l’intestin selon un schéma relativement organisé. La composition du microbiote évolue ensuite pour atteindre une stabilité fonctionnelle vers l’âge de 2 à 4 ans. Le tube digestif d’un adulte héberge environ un millier d’espèces bactériennes différentes, avec une densité bactérienne maximale dans le côlon distal , correspondant à 10 11 à 10 12 bacté- ries par gramme de contenu. La caractérisation molé- culaire du microbiote a permis de montrer que 2/3 des espèces dominantes observées dans le microbiote fécal d’un individu lui sont propres (4) . Cependant, certaines bactéries sont retrouvées chez tous les indi- vidus (5) . La grande majorité des bactéries intesti- nales appartiennent à 3 phyla bactériens : Firmicutes , Bacteroidetes et Actinobacteria (6, 7) . Le phylum des Firmicutes (bactéries à Gram+) est toujours forte- ment représenté. Il comprend les groupes Eubac- terium rectale - Clostridium coccoides et Clostridium leptum , avec notamment les espèces Faecalibacte- rium prausnitzii , Ruminococcus albus et R . fl avefa- ciens . Les Bacteroidetes sont toujours présents et partagent la dominance avec les groupes précédents.
* Service de gastroentérologie et nutrition, hôpital Saint-Antoine, AP-HP, Paris ; Sorbonne Universités, université Pierre-et-Marie-Curie, Inserm ERL U1157, LBM-UMR 7203, hôpital Saint-Antoine, Paris.
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Résumé
La Lettre du Psychiatre • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 129 La flore, ou microbiote intestinal, est l’ensemble des micro-organismes (principalement des bactéries) qui
colonisent notre tube digestif. Un être humain héberge 1014 bactéries dans son tractus digestif, soit 10 fois plus que de cellules eucaryotes. Le microbiote est adapté à son environnement, et il existe une relation étroite, mutualistique, entre microbiote et hôte. Plus de 70 % des bactéries qui composent le microbiote intestinal ne sont pas cultivables par les méthodes classiques. Ces dernières années, l’avènement de la biologie moléculaire a permis l’analyse plus complète du microbiote intestinal et la description de sa grande diversité, en s’affranchissant des limites de la culture. Ce microbiote représente une biomasse importante aux grandes capacités fonctionnelles dont l’hôte bénéficie largement, ce qui fait que certains le considèrent comme un “organe caché”. Parmi les grandes fonctions qu’il régule, un axe microbiote-cerveau est en train d’émerger. Ainsi, la connaissance du microbiote intestinal, de sa mise en place et de ses fonctions est un enjeu majeur pour tous les praticiens impliqués dans les maladies comportementales.
Mots-clés
Microbiote intestinal ARN 16S
Biodiversité Dysbiose
Summary
The intestinal flora or micro- biota represents all the micro- organisms (mainly bacteria) colonizing the human diges- tive tract. A human being hosts 1014 bacteria in the gut, ten times more than the number of eukaryotic cells in the body. The gut microbiota is adapted to its environment and is in a mutual- istic relationship with the host.
More than 70% of bacteria from the gut microbiota are not cultivable by conventional methods. In recent years, the advent of molecular biology has allowed more complete analysis of the intestinal micro- biota and the description of its great diversity, while avoiding the limitations of culture. The intestinal microbiota represents an important biomass with huge functional capabilities that greatly benefits the host.
It is now considered by some as a “hidden organ”. Among the main functions controlled by the microbiota, the microbiota -brain axis is an emergent one. Thus, knowledge of the gut microbiota and its estab- lishment, its functions are a major challenge for all practi- tioners involved in behavioral disorders.
Keywords
Intestinal microbiota RNA 16S
Biodiversity Dysbiosis Le phylum Actinobacteria est moins systématique-
ment détecté en dominance, mais il représente en moyenne quelques pour-cent des bactéries totales, dont les bifidobactéries. Les entérobactéries (dont Escherichia coli, par exemple) sont plus rarement observées dans le microbiote fécal dominant (7-9).
D’un individu à l’autre, le microbiote possède des caractéristiques très conservées en grands groupes phylogénétiques. Néanmoins, on peut observer une grande variabilité interindividuelle au niveau des espèces (4, 5). Ces données suggèrent que le microbiote d’un individu lui est propre en termes de composition, avec une forme de redondance fonc- tionnelle entre les espèces. Les données récentes de métagénomique vont dans ce sens en montrant que les fonctions portées par les gènes du micro- biote sont similaires d’un sujet sain à l’autre (4).
Une fois le microbiote adulte mis en place, et si les conditions environnementales ne changent pas, la composition en grands groupes bactériens et en espèces dominantes est stable dans le temps. En revanche, les populations sous-dominantes, mino- ritaires, peuvent varier (10, 11). Des facteurs envi- ronnementaux peuvent induire des changements majeurs. C’est le cas des prises d’antibiotiques, du changement dans le régime alimentaire ou encore au décours d’une infection intestinale (12).
Fonctions du microbiote intestinal
Le microbiote intestinal d’un adulte est composé de plusieurs centaines d’espèces bactériennes représen- tant, si l’on met bout à bout leurs génomes, un pool de gènes 100 à 150 fois supérieur à celui du génome humain, représentant un nombre considérable de fonctions potentielles dont certaines ont un impact direct bénéfique sur notre physiologie (5).
Fonction de protection et de barrière L’effet de barrière est un effet protecteur du micro- biote intestinal essentiellement vis-à-vis des bacté- ries pathogènes exogènes. Les mécanismes impliqués sont multiples :
➤ une compétition pour les nutriments et les sites d’adhérence épithéliale entre les pathogènes et les bactéries commensales ;
➤ l’induction par le microbiote de la production de peptides antimicrobiens (jouant un rôle majeur dans la défense contre les agents pathogènes) par les cellules épithéliales ;
➤ la production par les bactéries du microbiote de bactériocines détruisant les bactéries pathogènes ;
➤ la stimulation de la production des IgA sécré- toires ;
➤ le bon fonctionnement de jonctions serrées entre les cellules épithéliales (2).
Fonctions métaboliques
L’influence principale du microbiote sur le méta- bolisme de l’hôte provient du métabolisme bacté- rien des composés présents dans le côlon, en particulier du métabolisme des sucres, des gaz et des pro téines (13). Les glucides sont trans- formés en pyruvate qui sera lui-même transformé en produits finaux de la fermentation, les acides gras à chaîne courte (acétate, propionate, buty- rate) qui participent au maintien de l’homéostasie intestinale en stimulant les lymphocytes T régu- lateurs dans la muqueuse intestinale. Le buty- rate est le principal nutriment des côlonocytes et exerce des propriétés d’immuno modulation locale.
L’hydrogène, formé par la fermentation, est éliminé (émission de gaz rectaux ou par voie pulmonaire), et sa plus grande partie est transformée in situ par des bactéries du microbiote colique en méthane, en acétate et en sulfures. Le métabolisme des proté- ines, fondamental dans le côlon, aboutit à la forma- tion d’acides gras à chaîne courte, d’ammoniac et de nombreux autres composés (phénols, acides dicarboxyliques et acides gras ramifiés). Les lipides non absorbés dans l’intestin grêle sont transformés (hydrolyse, oxydation, réduction, hydroxylation, etc.) dans le côlon par les bactéries du microbiote.
Le cholestérol colique est transformé en coprostanol et éliminé dans les fèces. Les acides biliaires sont un produit de transformation du cholestérol par le foie. Ils sont également conjugués, ce qui a pour
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Le microbiote intestinal, un véritable nouvel organe : ce que le psychiatre doit savoir
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conséquence une amphiphilie accrue. Quatre-vingt- quinze pour cent des acides biliaires sécrétés dans la bile sont réabsorbés dans l’iléon terminal par des transporteurs actifs spécifiques, puis retournent au foie via le système porte, avant d’être à nouveau sécrétés dans la bile (cycle entérohépatique des acides biliaires). Seuls 5 % des acides biliaires sécrétés dans la bile parviennent donc au côlon et sont métabolisés (déconjugaison, oxydation, épimérisation, etc.) par les bactéries du microbiote en acides biliaires secondaires. La déconjugaison rend les acides biliaires plus hydrophobes, ce qui favorise leur absorption passive. Les hormones stéroïdes et des xénobiotiques suivent les mêmes voies métaboliques avec conjugaison hépatique, déconjugaison bactérienne colique et circulation entérohépatique.
Fonctions immunitaires
La grande majorité des informations sur les fonc- tions immunitaires du microbiote proviennent des études comparatives entre des souris axéniques (stériles, sans microbiote) et leurs homologues élevées classiquement en animalerie. Ces travaux ont démontré le rôle essentiel joué par le micro- biote dans le développement et la maturation du système immunitaire et, donc, sur ses fonctions.
Les animaux axéniques présentent en effet de nombreuses anomalies du système immunitaire intestinal : hypoplasie des plaques de Peyer, nombre de lymphocytes intra-épithéliaux réduit, déficit en certaines populations lymphocytaires T, sécré- tion intestinale d’immunoglobulines A diminuée, concentration d’immunoglobulines sériques et production de cytokines limitées. Les anomalies observées ne se limitent cependant pas à l’épithé- lium intestinal, puisque la rate et les ganglions lymphatiques des animaux axéniques sont non structurés et présentent des zones lymphocy- taires atrophiées. À côté de ces fonctions globales du microbiote, il semble que certaines espèces bactériennes particulières aient des propriétés spécifiques. L’homéostasie intestinale est notam- ment sous la dépendance d’un équilibre entre les lymphocytes T effecteurs (principalement les Th17) et les lymphocytes T régulateurs (Treg). Il a récemment été montré que certaines bactéries stimulent particulièrement les populations Th17 intestinales (14, 15), alors que d’autres stimulent les Treg, appuyant le rôle majeur du microbiote dans l’homéostasie intestinale (16, 17).
L’axe intestin-cerveau
Le système nerveux qui régit l’intestin contient à lui seul 200 millions de neurones. Sa fonction première est d’assurer la motricité intestinale ; cependant, 80 % de ces cellules nerveuses sont afférentes, c’est- à-dire qu’elles véhiculent l’information dans le sens intestin-cerveau. C’est la raison pour laquelle on qualifie le système nerveux entérique de deuxième cerveau. Les chercheurs ont très tôt posé l’hypo- thèse selon laquelle une modification du microbiote pouvait modifier l’information transmise au système nerveux central. Plusieurs expériences cliniques ont été rapportées, comme celle d’une amélioration significative de symptômes autistiques par un traitement antibiotique. Si la corrélation semblait improbable il y a quelques années, elle est depuis considérée avec sérieux. Le rôle du microbiote est évoqué dans de nombreuses maladies neuropsychia- triques : l’autisme, la schizophrénie, l’anxiété et la dépression ou les troubles bipolaires. Les arguments scientifiques sont encore insuffisants dans la plupart des cas, mais des éléments de preuve préliminaires ont été récemment publiés. Le microbiote vien- drait s’ajouter aux nombreux facteurs – génétique, épigénétique, environnementaux, psychologiques, etc. – qui jouent, eux aussi, un rôle déterminant dans le déclenchement de telles maladies. Chez les personnes atteintes de schizophrénie ou de troubles bipolaires, l’équilibre entre les différentes cytokines pro-inflammatoires ou anti-inflammatoires dans le sang est perturbé, médié entre autres par le LPS (lipopolysaccharide) et par d’autres marqueurs de translocation bactérienne. Dans l’autisme, il a aussi été montré que des souris pouvaient développer un comportement d’anxiété et une automutilation si la composition de leur microbiote était significati- vement modifiée durant une période précise de leur croissance. Les chercheurs posent l’hypothèse qu’un phénomène similaire surviendrait chez les enfants et favoriserait le développement de l’autisme. Derniè- rement, des études ont suggéré que le microbiote pouvait avoir un rôle déterminant dans les maladies neurodégénératives : il serait impliqué dans l’in- flammation cérébrale de la maladie d’Alzheimer.
La gravité des symptômes parkinsoniens est aussi corrélée à la concentration d’une espèce particu- lière (Enterobactericeae). Ces différents phénomènes pourraient être médiés par des substances d’origine bactérienne neuroactives. Aussi, le développement des données de transcriptomique (sur l’expression des gènes) et de métabolomique (relatives aux méta- bolites) devrait en faciliter l’identification.
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Dysbiose, normobiose
Au cours de ces dernières années, les progrès scien- tifiques ont permis la connaissance et la prise en compte du microbiote intestinal comme un réel acteur indispensable de la physiologie de l’hôte, particulièrement de la physiologie intestinale.
Même si l’étude de ce microbiote intestinal et de son impact reste du domaine de la recherche, nous pressentons, pour les années à venir, que sa manipulation pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans certaines pathologies gastro- entérologiques. Cela est déjà à l’œuvre au cours de maladies inflammatoires chroniques intestinales, du cancer colorectal et du trouble fonctionnel intestinal. Le concept général de dysbiose (désé- quilibre du microbiote intestinal) fait apparaître un déséquilibre spécifique du microbiote intes- tinal bactérien au cours de certaines pathologies.
La restauration d’une normobiose pourrait être un objectif à atteindre dans ces pathologies. Quelle forme cette action thérapeutique prendra-t-elle ? L’utilisation de probiotiques adossée préalablement à la description d’une dysbiose, l’utilisation de méta- biotiques, c’est-à-dire des produits du microbiote intestinal (protéomique, métabolomique), ou, de façon plus pragmatique et globale, le recours à une transplantation d’un microbiote fécal ? Voilà les grandes voies que l’on pressent actuellement. Les progrès médicaux rapides devront permettre, dans les années qui viennent, de dégager les indications et les traitements les plus adaptés. Le microbiote intestinal constitue également une source infinie de
nouvelles molécules et de nouvelles voies cognitives dans ses interrelations avec l’hôte. De nouveaux aspects thérapeutiques ainsi que des biomarqueurs pour le suivi de maladies chroniques (maladies inflammatoires intestinales ou extra-intestinales, troubles métaboliques, troubles comportemen- taux, maladies neurodégénératives, etc.) émergeront bientôt. À l’heure de la multidisciplinarité, l’intégra- tion des données du microbiote intestinal illustre parfaitement la pratique de la médecine moderne.
Les spécialistes praticiens en psychiatrie doivent s’en saisir dès à présent, même si le microbiote intestinal entraînera des changements de pratiques dont nous ignorons encore les orientations précises.
Conclusion
Le microbiote intestinal représente une extraor- dinaire densité de micro-organismes ayant de nombreuses fonctions nécessaires à la physiologie humaine, notamment sur les plans métabolique, immunologique et comportemental. Les progrès rapides de la biologie moléculaire ont permis, ces dernières années, une meilleure caractérisation des bactéries qui le composent et qui sont majo- ritairement anaérobies et difficiles à cultiver. Les anomalies de la composition ou des fonctions du microbiote sont impliquées dans un grand nombre de pathologies humaines, dont certaines pathologies psychiatriques. Ainsi, la recherche dans ce domaine devrait permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques dans les prochaines années. ■
P. Seksik déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, Merck MSD, Biocodex et Takeda.
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0131_PSY 131 15/12/2016 09:31:04
