Physiologie, hormones et cancer du sein

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6 | La Lettre du Sénologue • N° 77 - juillet-août-septembre 2017

DOSSIER

Hormones, antihormones et cancer du sein (1^re partie)

Physiologie, hormones et cancer du sein

Physiology, hormones and breast cancer

A. Bensen*, P.H. Cottu*

* Institut Curie, Paris.

L’existence d’un lien physiopathologique entre hormones sexuelles et cancer du sein avait été suggérée dès les travaux de Beatson à la fin du XIX^e siècle (1). Il a depuis été amplement démontré que le cancer du sein est une maladie hormonodépendante dans environ 80 % des cas. La répartition des cancers du sein exprimant le récep- teur aux estrogènes (RE+) n’est pas tout à fait la même selon les sous-types histologiques : environ 80 % pour les carcinomes infiltrants de type non spécifique, et 90 % pour les carcinomes lobulaires infiltrants.

Cette caractéristique est cruciale en tant que facteur pronostique, mais également en tant que facteur prédictif de la réponse aux traitements ciblés : l’hormonothérapie antiestrogénique représente la première classe de thérapie ciblée dans les cancers du sein tant au stade avancé qu’au stade précoce.

Physiopathologie

La principale hormone impliquée dans la carcino- genèse mammaire est l’estradiol. L’effet biologique des estrogènes sur la cellule est médié par un récep- teur spécifique (le RE) qui agit comme un facteur de transcription. Il existe 2 isoformes de ce récepteur : le REα et le REβ, qui sont synthétisés par des gènes différents. L’estradiol est le ligand avec la plus grande affinité pour les 2 isoformes.

L’activation du récepteur entraîne une dimérisation, qui recrute des molécules corégulatrices. Ce com- plexe se lie aux ERE (Estrogen-Responsive Elements) dans le domaine promoteur des gènes cibles, ce qui aboutit à leur transcription (2).

La liaison du ligand aux récepteurs entraîne des changements conformationnels ; les dimères recrutent ensuite des molécules corégulatrices et se lient à des régions au niveau du promoteur de gènes cibles, ce qui amène à la transcription de ces gènes. L’expression de ces corégulateurs semble

jouer un rôle dans la sensibilité de la tumeur à la stimulation hormonale. Les effets de l’activation des récepteurs induite par le ligand sont normale- ment très contrôlés à plusieurs niveaux, notamment avant, pendant et après la transcription. Dans les cellules cancéreuses, les mécanismes de régulation normale contrôlant l’activation du récepteur par des stéroïdes peuvent être perturbés, induisant alors une prolifération non contrôlée des cellules.

Le rôle de la progestérone dans la carcinogenèse mammaire reste très débattu. Une des hypothèses actuelles pour expliquer le potentiel rôle protecteur des progestatifs repose sur l’action corégulatrice du récepteur de la progestérone sur le RE (3).

Les sources d’hormones

Hormones endogènes

Les hormones sexuelles comprennent 3 classes : androgènes, estrogènes et progestogènes.

Chez la femme non ménopausée, la source principale d’hormones sexuelles se situe dans les ovaires. Après la ménopause, il persiste une sécrétion d’androgènes, principalement issus des surrénales, qui sont trans- formés en estradiol ou en estrone par une enzyme (l’aromatase, ou cytochrome CYP19) qui s’exprime en majorité au niveau du tissu adipeux (figure 1).

Hormones exogènes

◆L’environnement et l’alimentation

L’incidence du cancer du sein augmente dans l’en- semble des pays du monde. On observe, par ailleurs, que les personnes migrant de pays à bas risque vers des pays à haut risque acquièrent, en 1 ou 2 générations, le même profil de risque que la population du pays d’ac- cueil. Ces constatations suggèrent que l’alimentation et d’autres facteurs environnementaux (sédentarité, A. Bensen

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Points forts

O

H H

H

OH

O

H H

H

OH

HO

H H

H O

HO

H H

H

Androstènedione

Testostérone

Aromatase

Estrone

Estradiol

17-HSDs

Figure 1. Conversion des androgènes en estrogènes par l’aromatase.

» Le cancer du sein est une maladie hormonodépendante dans environ 80 % des cas.

» Le cancer du sein est lié à l’exposition estrogénique endogène et exogène à long terme.

» La contraception combinée en cours d’utilisation augmente le risque relatif à 1,24 (IC₉₅ : 1,15-1,33).

» Le risque de cancer du sein lié au traitement hormonal de la ménopause est faible, mais doit être pris en compte dans la balance globale des risques et des bénéfices de cette approche.

Mots-clés

Cancer du sein Physiologie Hormones Endogènes Exogènes

Highlights

»80% of breast cancers are hormone-dependant.

»Breast-cancer risk is linked to long-term exo- and endogenous estrogen exposure.

»Combined contraception increases the risk of breast cancer to 1,24 (CI₉₅: 1,15-1,33).

»The risk of breast cancer linked to menopausal hormone therapy is low, but must be taken into account in the overall balance of risks and benefits of this treatment.

Keywords

Breast cancer Physiology Hormones Endogenous Exogenous obésité, perturbateurs endocriniens, etc.) sont déter-

minants dans la genèse du cancer du sein.

L’alimentation occidentale est de plus en plus riche en substances “estrogen-like”, telles que les phyto- estrogènes – ce terme regroupe différents composés dérivés de plantes (légumes, soja, pépins de raisin, graines de lin, ginseng, etc.) qui sont transformés dans le tube digestif en molécules ayant des propriétés estrogéniques. Ces substances suscitent un grand intérêt depuis une décennie du fait de la constatation, d’une part, de la faible incidence des cancers du sein chez les femmes asiatiques et, d’autre part, chez ces mêmes femmes, de la faible importance des bouffées de chaleur lors de la ménopause. En fait, il s’agit de produits très hétérogènes aussi bien dans leur compo- sition chimique que dans la quantité de principe actif.

Cependant, à ce jour, les études cliniques réalisées sur ce sujet sont trop peu nombreuses pour déterminer le risque associé à la survenue du cancer du sein (4).

Par ailleurs, l’environnement est également de plus en plus riche en substances de synthèse pouvant avoir un effet estrogénique (les xénoestrogènes), comme les polyphénols, les dérivés du benzène, etc. Ces substances ont souvent une demi-vie très longue, notamment parce qu’elles sont stockées plutôt dans le tissu adipeux – dont celui de la glande mammaire. Elles ont en général une très faible affinité pour les RE, et, lors de la chute de la production estrogénique ovarienne, elles pourraient avoir un impact non négligeable (5).

◆La contraception hormonale La contraception estroprogestative

La plus importante méta-analyse réalisée sur les contraceptions combinées (6) a été publiée en 1996 ; elle a inclus plus de 54 études épidémiologiques.

Plus de 53 000 patientes atteintes d’un cancer du sein ont été comparées à plus de 100 000 femmes témoins. Pour les femmes utilisant une contraception combinée, le RR est de 1,24 (IC₉₅ : 1,15-1,33).

Ce risque décroît ensuite progressivement jusqu’à la dixième année après l’arrêt. Ainsi, 5 à 10 ans après l’arrêt, le risque n’est plus que de 1,07 (IC₉₅ : 1,02- 1,13), et il n’est pas différent de celui des femmes n’utilisant pas de contraception combinée 10 ans après la dernière utilisation. Les méta-analyses plus récentes montrent les mêmes résultats (7-10).

La contraception progestative seule

Concernant les contraceptions progestatives, les auteurs de la méta-analyse de 1996 (6) estiment un risque poolé à 1,12 ± 0,064 (déviation stan- dard [DS]) pour les pilules microprogestatives et à 1,05 ± 0,083 (DS) pour les injections d’acétate de médroxyprogestérone.

Concernant le dispositif intra-utérin hormonal au lévonorgestrel, une étude récente montre une légère augmentation du risque, avec un OR de 1,19 (IC₉₅ : 1,13-1,25) [11] ; pour ce qui est de l’implant à l’étonogestrel, une étude reçente montre un OR de 0,96 (IC₉₅ : 0,12-7,73) pour le cancer du sein (12).

Peu d’études se sont intéressées au risque de cancer du sein associé à la contraception progestative seule.

◆Le traitement hormonal de la ménopause Le traitement hormonal de la ménopause (THM) s’adresse aux patientes souffrant d’un syndrome climatérique mal toléré. Il favoriserait l’apparition du cancer du sein plutôt par un effet promoteur qu’in- ducteur, même si le risque qui peut lui être imputé est relativement faible. L’étude américaine WHI (13, 14) montre un risque supplémentaire de survenue de cancer du sein de 8 cas par an pour 10 000 femmes

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Physiologie, hormones et cancer du sein

DOSSIER

Hormones, antihormones et cancer du sein (1^re partie)

Récepteur déstabilisant Femme préménopausée

Agonistes de la GnRH Antagonistes de la GnRH HPA

Ovaire

Surrénale A, T Surrénale

A, T E2

E2 E2

E2 E2 E2, E1 FSHLH

Ablation chirurgicale

Aromatisation périphérique

Androgène

Estrogène Estrogène

Aromatase

Prolifération Prolifération

RE

RE RE

SERMAntiestrogène pur

Femme ménopausée

DHEA

Inhibiteur de l’aromatase

Aromatisation périphérique

SERM

Cellule tumorale mammaire RE+

DHEA : déhydroépiandrostérone ; FSH : hormone folliculo-stimulante ; GnRH : hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires ; HPA : hypothalamic-pituitary-adrenal axis ; LH : hormone lutéinisante ; RE : récepteur aux estrogènes ;

SERM : modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes.

RE

Figure 2. La source des estrogènes dans les cellules cancéreuses mammaires chez les patientes ménopausées et non ménopausées et les sites d’action des différentes hormonothérapies.

traitées pendant 5 ans. L’interprétation des résultats est à pondérer par le fait que ces études analysent les traitements couramment prescrits dans les pays anglo-saxons. Il s’agit des estrogènes conjugués équins administrés par voie orale, utilisés seuls ou associés à l’acétate de médroxyprogestérone, un progestatif non sélectif doté d’une activité gluco- corticoïde non négligeable. Les traitements utilisés en France sont différents : les estrogènes sont le plus souvent utilisés par voie transdermique, et le progestatif combiné à l’estrogénothérapie fait généralement appel à la progestérone naturelle. Le risque induit de cancer du sein est difficilement calculable et dépend de la durée d’utilisation du THM, du délai d’instaura- tion après la ménopause, des différentes molécules disponibles et de la voie d’administration. Il s’agit le plus souvent de cancers du sein hormonodépendants et de meilleur pronostic en termes de récidive locale ou à distance et de survie globale.

Les classes thérapeutiques de l’hormonothérapie ^{(figure 2)}

Deux grands principes sont utilisés pour les hormonothérapies :

➤ la diminution du taux d’estrogènes circulants : agoniste de la LH-RH avant la ménopause, inhibiteurs de l’aromatase chez des patientes ménopausées ;

➤ le ciblage du RE par inhibition compétitive du RE : SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) ou par dégradation du RE : SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulator).

Inhibition du récepteur des estrogènes

Cette approche thérapeutique comprend 2 classes.

La plus ancienne est appelée “modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes” (en anglais, SERM).

Son chef de file est le tamoxifène, utilisé depuis 1977 dans le traitement des cancers du sein. Ce dernier se lie de manière compétitive au RE par rapport à l’estradiol. Il exerce une action antagoniste forte au niveau mammaire, et agoniste partielle sur d’autres tissus (endomètre, os, vaisseaux).

Le fulvestrant représente une classe thérapeutique proche : les SERD. Il se lie de manière compétitive au RE et entraîne sa dégradation. Il n’est utilisé en routine qu’au stade métastatique chez les patientes ménopausées.

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DOSSIER

Physiologie, hormones et cancer du sein

Inhibiteurs de l’aromatase

L’aromatase est la principale enzyme de production des estrogènes après la ménopause, par transformation des androgènes surrénaliens. Les inhibiteurs de l’aromatase diminuent son activité d’entre 97 et 99 % (15) et rendent le taux d’estrogènes circulants quasiment indétectable. Ils ne sont actifs que chez la femme ménopausée, ou subissant une suppression de la fonction ovarienne.

Agonistes de la LH-RH

Ils agissent au niveau hypothalamique et suppriment le caractère pulsatile de la sécrétion de la LH-RH. En conséquence, ils inhibent la sécrétion de FSH et de LH, donc la production ovarienne d’hormones sexuelles.

Ils ne sont donc indiqués que chez la femme non ménopausée et sont prescrits en association avec le tamoxifène ou les inhibiteurs de l’aromatase.

La prévention primaire par l’hormonothérapie

Les SERM et les inhibiteurs de l’aromatase ont démontré leur efficacité sur la réduction de l’incidence des cancers du sein RE+ chez des femmes à

risque modéré (15-17), mais aucun bénéfice en survie globale n’a été documenté avec la chimioprévention.

En France, les SERM et les antiaromatases ne sont pas recommandés en prophylaxie primaire.

Pour les patientes ayant une prédisposition géné- tique, comme le syndrome “sein-ovaire”, qui est à l’origine de 5 à 10 % des cancers du sein ou de l’ovaire, une intervention endocrine ciblant les voies estrogéniques par hormonothérapie pourrait être justifiée dans un but de prévention primaire. Il n’existe malheureusement aucune donnée publiée pour ces femmes à risque ; mais des essais sont en cours (18).

Conclusion

Une compréhension physiopathologique claire et plus approfondie des voies de signalisation dans la transformation du sein bénin au sein malin pourrait permettre de trouver des pistes de nouvelles cibles thérapeutiques dans le cancer du sein, et éventuellement d’identifier une stratégie efficace

de prévention. ■

1. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet 1896;148(3802):162-5.

2. Hammond MEH, Hayes DF, Dowsett M et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Patho- logists guideline recommendations for immunohistoche- mical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(16):2784-95.

3. Carroll JS, Hickey TE, Tarulli GA, Williams M, Tilley WD.

Deciphering the divergent roles of progestogens in breast cancer. Nat Rev Cancer 2017;17(1):54-64.

4. Dagdemir A, Durif J, Ngollo M, Bignon YJ, Bernard-Gallon D.

Breast cancer: mechanisms involved in action of phyto- estrogens and epigenetic changes. In Vivo 2013;27(1):1-9.

5. Peplonska B, Stewart P, Szeszenia-Dabrowska N et al.

Occupational exposure to organic solvents and breast cancer in women. Occup Environ Med 2010;67(11):722-9.

6. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives:

collabo rative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347(9017):1713-27.

7. Zhu H, Lei X, Feng J, Wang Y. Oral contraceptive use and risk of breast cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Contracept Reprod Health Care 2012;17(6):402-14.

8. Nelson HD, Zakher B, Cantor A et al. Risk factors for breast cancer for women aged 40 to 49 years: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2012;156(9):635-48.

9. Cibula D, Gompel A, Mueck AO et al. Hormonal contraception and risk of cancer. Hum Reprod Update 2010;16(6):631-50.

10. Kahlenborn C, Modugno F, Potter DM, Severs WB. Oral contraceptive use as a risk factor for premenopausal breast cancer: a meta-analysis. Mayo Clin Proc 2006;81(10):1290- 302.

11. Soini T, Hurskainen R, Grénman S, Mäenpää J, Paavonen J, Pukkala E. Cancer risk in women using the levonorgestrel- releasing intrauterine system in Finland. Obstet Gynecol 2014;124(2 Pt 1):292-9.

12. Poosari A, Promthet S, Kamsa-ard S, Suwanrungruang K, Longkul J, Wiangnon S. Hormonal contraceptive use and breast cancer in Thai women. J Epidemiol 2014;24(3):216-20.

13. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmeno- pausal women: principal results from the Women’s

Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288(3):321-33.

14. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291(14):1701-12.

15. Folkerd EJ, Dowsett M. Influence of sex hormones on cancer progression. J Clin Oncol 2010;28(26):4038-44.

16. Cuzick J, Sestak I, Bonanni B et al. Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 2013;381(9880):1827-34.

17. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE et al. Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women.

N Engl J Med 2011;364(25):2381-91.

18. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF et al. Anastrozole for prevention of breast cancer in high-risk postmeno- pausal women (IBIS-II): an international, double- blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2014;383(9922):1041-8.

19. Pujol P, Lasset C, Berthet P et al. Uptake of a rando- mized breast cancer prevention trial comparing letrozole to placebo in BRCA1/2 mutations carriers: the LIBER trial.

Fam Cancer 2012;11(1):77-84.

Références bibliographiques

A. Bensen et P.H. Cottu déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.

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