Sujet d’examen – Partie 2 (F. Fages) [not´ ee sur 20, comptant pour un quart de la note de l’´ ecrit]

(1)

NOM, Pr´ enom : 1er mars 2012 M´ ethodes informatiques pour la biologie syst´ emique et synth´ etique, MPRI C2-19

Sujet d’examen – Partie 2 (F. Fages) [not´ ee sur 20, comptant pour un quart de la note de l’´ ecrit]

On s’int´ eresse dans ce probl` eme ` a un formalisme de r` egles de r´ eaction avec inhibiteurs et ` a leur traduction en syst` emes d’´ equations diff´ erentielles ordinaires (EDO). Plus pr´ ecis´ ement on consid` ere un ensemble de v esp` eces mol´ eculaires

{x

1

, ..., x

v

} et un ensemble de n r` egles formelles de r´ eaction de la forme

{ e

i

for l

i

/ m

i

=> r

i

}

i=1,...,n

o` u l

i

, m

i

et r

i

sont des multi-ensembles d’esp` eces mol´ eculaires qui repr´ esentent respectivement les r´ eactants, les inhibiteurs et les produits de la r´ eaction, et o` u e

i

est une expression arithm´ etique quelconque sur les (concentrations des) esp` eces mol´ eculaires.

Les multi-ensembles dans les r` egles sont repr´ esent´ es par des expressions lin´ eaires qui donnent la multi- ciplicit´ e des esp` eces mol´ eculaires dans chaque membre de la r` egle. On note l(x) la multiplicit´ e de x dans un multi-ensemble l. Par exemple si l = 2 ∗ x + y alors l(x) = 2 et l(y) = 1. On pourra supposer que la multiplicit´ e des inhibiteurs ne compte pas et que leur coefficient est toujours 1 ou 0.

La grammaire des expressions cin´ etiques est la suivante:

e ::= p | [x] | e + e | e − e | e ∗ e | e / e | e ^ i

o` u i est un nombre entier relatif, p un param` etre ` a valeur r´ eelle positive, et [x] une concentration d’esp` ece mol´ eculaire ` a valeur r´ eelle positive.

On consid` ere l’exemple suivant

k1[pMPF][cdc25] for pMPF + Cdc25 => MPF + Cdc25 k2[MPF][Wee1] for MPF + Wee1 => pMPF + Wee1 k3/(k4+[Clock]) for _ / clock => Wee1

qui exprime l’activation du facteur de promotion de la mitose MPF par Cdc25, son inactivation par Wee1, et l’inhibition de la synth` ese de Wee1 par Clock (prot´ eine de l’horloge circadienne).

1 Donner l’expression g´ en´ erale du syst` eme d’EDO associ´ e ` a un ensemble de r` egles avec inhibiteurs, ainsi que le syst` eme d’EDO associ´ e ` a l’exemple [3pts]

R´ eponse: On associe le syst` eme d’EDO

˙ x

_j

=

n

X

i=1

(r

_i

(x

_j

) − l

_i

(x

_j

)) ∗ e

_i

Soit, dans l’exemple:

d[pM P F ]/dt = k2 ∗ [M P F ] ∗ [W ee1] − k1 ∗ [pM P F ] ∗ [cdc25]

d[M P F ]/dt = k1 ∗ [pM P F ] ∗ [cdc25] − k2 ∗ [M P F ] ∗ [W ee1]

d[W ee1]/dt = k3/(k4 + [Clock]) d[Cdc25]/dt = 0

d[Clock]/dt = 0

On consid` ere maintenant le graphe d’influence diff´ erentielle (GID) dont les sommets sont les esp` eces mol´ eculaires, et les arcs les influences positives ou n´ egatives d´ efinis par :

x −→

⁺

y si ∂ y/∂x > ˙ 0 pour certaines valeurs de concentration x −→

⁻

y si ∂ y/∂x < ˙ 0 pour certaines valeurs de concentration

1

(2)

2 Dessiner le GID de l’exemple [3pts]

R´ eponse:

3 Donner une condition de compatibilit´ e entre l’expression cin´ etique e

_i

d’une r` egle et les esp` eces mol´ eculaires apparaissant comme inhibiteurs dans m

_i

, comme r´ eactants dans l

_i

et comme produits dans r

i

. Ces conditions sont-elles v´ erifi´ ees dans l’exemple ? [5pts]

R´ eponse: On doit avoir

m

i

(x) > 0 si et seulement si ∂e

i

/∂x < 0 pour toutes valeurs de concentration l

i

(x) > 0 si et seulement si ∂e

i

/∂x > 0 pour toutes valeurs de concentration Il n’y a pas de condition sur les produits de la r´ eaction.

Ces conditions sont v´ erifi´ ees dans l’exemple. En particulier, on a bien ∂ W ee1/∂Clock < ˙ 0 dans la derni` ere r` egle.

4 Donner une condition n´ ecessaire syntaxique sur les multi-ensembles dans les r` egles de r´ eaction pour avoir x −→

⁺

y (resp. x −→

⁻

y) dans le GID. En d´ emontrer la correction.

[6pts]

R´ eponse: On a y ˙ = P

n

i=1

(r

i

(y) − l

i

(y)) ∗ e

i

donc ∂ y/∂x ˙ = P

n

i=1

(r

i

(y) − l

i

(y)) ∗ ∂e

i

/∂x.

Pour avoir ∂ y/∂x > ˙ 0 (resp. < 0) il est donc n´ ecessaire que r

i

(y) − l

i

(y) et ∂e

i

/∂x soient de mˆ eme signe (resp. de signe oppos´ es) dans une r` egle,

c’est-` a-dire que y soit produit par la r` egle avec x comme r´ eactant, ou bien que y soit d´ etruit par la r` egle avec x comme inhibiteur (resp. y produit avec x inhibiteur ou bien y r´ eactant avec x r´ eactant).

5 ^{En d´} eduire la d´ efinition du graphe d’influence syntaxique (GIS contenant le GID) d’un ensemble de r` egles de r´ eaction avec inhibiteurs et donner ce graphe dans l’exemple. [3pts]

R´ eponse: On peut donc consid´ erer le GIS d´ efini par:

x −→

⁺

y s’il existe un r` egle i avec r

i

(y) − l

i

(y) > 0 et l

i

(x) > 0 ou r

i

(y) − l

i

(y) < 0 et m

i

(x) > 0, x −→

⁻

y s’il existe un r` egle i avec r

i

(y) − l

i

(y) < 0 et l

i

(x) > 0 ou r

i

(y) − l

i

(y) > 0 et m

i

(x) > 0, Le GIS contient toujours les arcs du GID. Dans l’exemple, le GIS est identique au GID. C’est un th´ eor` eme qui peut se montrer pour tous les ensembles de r` egles avec expressions cin´ etiques compatibles dont le GIS ne contient pas de paires d’arcs de la forme x −→

Sujet d’examen – Partie 2 (F. Fages) [not´ ee sur 20, comptant pour un quart de la note de l’´ ecrit]

NOM, Pr´ enom : 1er mars 2012 M´ ethodes informatiques pour la biologie syst´ emique et synth´ etique, MPRI C2-19

Sujet d’examen – Partie 2 (F. Fages) [not´ ee sur 20, comptant pour un quart de la note de l’´ ecrit]

On s’int´ eresse dans ce probl` eme ` a un formalisme de r` egles de r´ eaction avec inhibiteurs et ` a leur traduction en syst` emes d’´ equations diff´ erentielles ordinaires (EDO). Plus pr´ ecis´ ement on consid` ere un ensemble de v esp` eces mol´ eculaires

{x

, ..., x

} et un ensemble de n r` egles formelles de r´ eaction de la forme

{ e

for l

/ m

=> r

}

o` u l

, m

et r

sont des multi-ensembles d’esp` eces mol´ eculaires qui repr´ esentent respectivement les r´ eactants, les inhibiteurs et les produits de la r´ eaction, et o` u e

est une expression arithm´ etique quelconque sur les (concentrations des) esp` eces mol´ eculaires.

La grammaire des expressions cin´ etiques est la suivante:

e ::= p | [x] | e + e | e − e | e ∗ e | e / e | e ^ i

o` u i est un nombre entier relatif, p un param` etre ` a valeur r´ eelle positive, et [x] une concentration d’esp` ece mol´ eculaire ` a valeur r´ eelle positive.

On consid` ere l’exemple suivant

k1*[pMPF]*[cdc25] for pMPF + Cdc25 => MPF + Cdc25 k2*[MPF]*[Wee1] for MPF + Wee1 => pMPF + Wee1 k3/(k4+[Clock]) for _ / clock => Wee1

qui exprime l’activation du facteur de promotion de la mitose MPF par Cdc25, son inactivation par Wee1, et l’inhibition de la synth` ese de Wee1 par Clock (prot´ eine de l’horloge circadienne).

1 Donner l’expression g´ en´ erale du syst` eme d’EDO associ´ e ` a un ensemble de r` egles avec inhibiteurs, ainsi que le syst` eme d’EDO associ´ e ` a l’exemple [3pts]

R´ eponse: On associe le syst` eme d’EDO

˙ x

=

X

(r

(x

) − l

(x

)) ∗ e

Soit, dans l’exemple:

d[pM P F ]/dt = k2 ∗ [M P F ] ∗ [W ee1] − k1 ∗ [pM P F ] ∗ [cdc25]

d[M P F ]/dt = k1 ∗ [pM P F ] ∗ [cdc25] − k2 ∗ [M P F ] ∗ [W ee1]

d[W ee1]/dt = k3/(k4 + [Clock]) d[Cdc25]/dt = 0

d[Clock]/dt = 0

On consid` ere maintenant le graphe d’influence diff´ erentielle (GID) dont les sommets sont les esp` eces mol´ eculaires, et les arcs les influences positives ou n´ egatives d´ efinis par :

x −→

y si ∂ y/∂x > ˙ 0 pour certaines valeurs de concentration x −→

y si ∂ y/∂x < ˙ 0 pour certaines valeurs de concentration

1

2 Dessiner le GID de l’exemple [3pts]

R´ eponse:

3 Donner une condition de compatibilit´ e entre l’expression cin´ etique e

d’une r` egle et les esp` eces mol´ eculaires apparaissant comme inhibiteurs dans m

, comme r´ eactants dans l

et comme produits dans r

. Ces conditions sont-elles v´ erifi´ ees dans l’exemple ? [5pts]

R´ eponse: On doit avoir

m

(x) > 0 si et seulement si ∂e

/∂x < 0 pour toutes valeurs de concentration l

(x) > 0 si et seulement si ∂e

/∂x > 0 pour toutes valeurs de concentration Il n’y a pas de condition sur les produits de la r´ eaction.

Ces conditions sont v´ erifi´ ees dans l’exemple. En particulier, on a bien ∂ W ee1/∂Clock < ˙ 0 dans la derni` ere r` egle.

4 Donner une condition n´ ecessaire syntaxique sur les multi-ensembles dans les r` egles de r´ eaction pour avoir x −→

y (resp. x −→

y) dans le GID. En d´ emontrer la correction.

[6pts]

R´ eponse: On a y ˙ = P

(r

(y) − l

(y)) ∗ e

donc ∂ y/∂x ˙ = P

(r

(y) − l

(y)) ∗ ∂e

/∂x.

Pour avoir ∂ y/∂x > ˙ 0 (resp. < 0) il est donc n´ ecessaire que r

(y) − l

(y) et ∂e

/∂x soient de mˆ eme signe (resp. de signe oppos´ es) dans une r` egle,

c’est-` a-dire que y soit produit par la r` egle avec x comme r´ eactant, ou bien que y soit d´ etruit par la r` egle avec x comme inhibiteur (resp. y produit avec x inhibiteur ou bien y r´ eactant avec x r´ eactant).

5 En d´ eduire la d´ efinition du graphe d’influence syntaxique (GIS contenant le GID) d’un ensemble de r` egles de r´ eaction avec inhibiteurs et donner ce graphe dans l’exemple. [3pts]

R´ eponse: On peut donc consid´ erer le GIS d´ efini par:

x −→

y s’il existe un r` egle i avec r

(y) − l

k1[pMPF][cdc25] for pMPF + Cdc25 => MPF + Cdc25 k2[MPF][Wee1] for MPF + Wee1 => pMPF + Wee1 k3/(k4+[Clock]) for _ / clock => Wee1

5 ^{En d´} eduire la d´ efinition du graphe d’influence syntaxique (GIS contenant le GID) d’un ensemble de r` egles de r´ eaction avec inhibiteurs et donner ce graphe dans l’exemple. [3pts]