MISE AU POINT
L’infection à MERS-CoV :
enjeux sanitaires, diagnostic et épidémiologie
MERS-CoV infection: health issues, diagnosis, and epidemiology
N. Kin*, A. Vabret**
* Université de Caen-Normandie, unité de recherche risques microbiens (U2RM), Caen.
** Laboratoire de virologie, centre hos- pitalo-universitaire de Caen.
E
ntre 2002 et 2003, un coronavirus hautement pathogène fut à l’origine d’une pandémie de syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) qui s’est répandue depuis la Chine vers le reste du monde.Ce coronavirus, baptisé SARS-CoV, occasionna en quelques mois plus de 8 000 cas, avec un taux de mortalité globale de 10 %. Dix ans plus tard, un agent pathogène similaire menace de nouveau la santé publique et relance l’intérêt de la communauté scien- tifique pour la famille virale des Corona viridae (1, 2).
Ce nouveau coronavirus, associé au syndrome respi- ratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV, Middle-East Respiratory Syndrome coronavirus) plus pathogène que le SARS-CoV mais moins facilement trans- missible, représente un risque sanitaire important pour la population humaine. En novembre 2014, il est d’ailleurs ajouté à la liste des micro-organismes et toxines hautement pathogènes (MOT), pour lesquels une réglementation est prévue par l’article L.5139-1 du code de la Santé publique (3). D’où vient le MERS-CoV ? Quelle menace représente-t-il pour l’homme ? Quels moyens sont mis en œuvre pour le détecter et surveiller son évolution ? Que sait-on après 4 ans de recherches menées à l’échelle mondiale sur ce coronavirus émergent ?
Généralités sur l’agent pathogène
Selon la taxonomie actuelle établie par l’Inter- national Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV) et représentée sur la figure 1, le MERS-CoV appartient à l’ordre des Nidovirales, à la famille des Coronaviridae et à la sous-famille des Corona- virinae. Cette sous- famille est elle-même divisée en 4 genres nommés Alpha-, Beta-, Gamma- et
Deltacoronavirus (5). Le genre Betacoronavirus est également subdivisé en 4 clades nommés A, B, C et D. Le MERS-CoV a été classé dans le clade C, sur la base d’une analyse phylogénétique réalisée à partir des domaines les plus conservés de son génome, en accord avec les modalités de définition d’une nouvelle espèce de Coronavirinae (6). L’analyse phylogénétique a ainsi mis en évidence une forte identité nucléotidique lors de la comparaison avec 2 coronavirus de chiroptère, les Tylonycteris bat coro- navirus HKU4 (Ty-batCoV HKU4) et Pipistrellus bat coronavirus HKU5 (Pi-batCoV HKU5), décrits anté- rieurement et définissant le clade C (7).
Les Coronavirinae sont des virus à ARN positif monocaténaire, non segmenté, dont la taille est d’approximativement 30 kilobases (kb). Ces virus sont importants dans le monde vétérinaire. Chez l’homme, 4 coronavirus humains (HCoV) dits “circu- lants” sont à ce jour identifiés, les HCoV-OC43, -HKU1, -229E et -NL63. Ils sont à l’origine de patho- logies respiratoires modérées dans la population générale, mais peuvent occasionner des infections plus sévères chez les jeunes enfants et les personnes âgées ou immunodéprimées. Ils font partie des virus respiratoires recherchés en routine lors d’une infec- tion respiratoire. Ces HCoV, dits “classiques”, pour ceux identifiés dans les années 1960 (HCoV-229E et HCoV-OC43), ou “nouveaux”, pour ceux iden- tifiés au début des années 2000 (HCoV-HKU1 et HCoV-NL63), sont à distinguer du SARS-CoV et du MERS-CoV, aussi bien d’un point de vue épidémio- logique que clinique (8-11).
La source animale à l’origine du MERS-CoV chez l’homme est probablement le dromadaire (Camelus dromedarius), chez qui le virus lui-même ainsi que des anticorps anti-MERS-CoV ont été détectés dans plusieurs pays de la péninsule Arabique et d’Afrique (12-14).
Figure 1. Taxonomie actuelle des coronavirus établie par l’International Committee on Taxonomy of Viruses (9e rapport, révisé en 2015). La localisation des 6 coronavirus humains y est indiquée (4).
Nidovirales
Arterividae
Coronaviridae Coronavirinae
Torovirinae
HCoV-NL63, HCOV-229E
HCoV-OC43, HCOV-HKU1 SARS-CoV
Clade B Clade C Clade D Clade A
MERS-CoV Arterivirus
Alphacoronavirus Betacoronavirus Gammacoronavirus
Deltacoronavirus Bafirinavirus
Torovirus Alphamesonivirus
Okavirus Mesonviridae
Roniviridae
]
]]]
Manifestation clinique du MERS-CoV
Le MERS-CoV est caractérisé par une période d’incu- bation comprise entre 2 et 13 jours. Dans 76 % des cas, les patients hospitalisés à la suite d’une infection par le MERS-CoV présentent une comorbidité, qui peut être notamment une hypertension artérielle, un diabète de type 2, ou encore une obésité. L’âge moyen des patients infectés par ce coronavirus est de 50 ans. Le taux de détection chez les enfants est, quant à lui, très faible, inférieur à 2 %. La mortalité globale associée au MERS-CoV est d’environ 40 %.
Les symptômes les plus fréquents sont une fièvre supérieure à 38 °C, des frissons et une toux souvent productive. Plus rarement, il peut survenir des myal- gies, des maux de tête ou de gorge, une rhinite et des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée).
L’aggravation des symptômes conduit souvent à une insuffisance respiratoire. Lors d’une infection fatale, le décès du patient survient en moyenne 12 jours après l’apparition des symptômes (15-19). La réplication virale a lieu dans les voies respiratoires basses, ce qui peut expliquer le faible potentiel de transmission de personne à personne de cet agent pathogène. En France, 2 cas de MERS-CoV ont été décrits en avril et mai 2013 dans le Nord-Pas-de-Calais. Le premier cas, un homme de 64 ans, de retour d’un voyage en Arabie saoudite, a été admis à l’hôpital de Valenciennes alors qu’il était atteint d’une diarrhée accompagnée de fièvre. Le second cas contracta l’infection au cours
de son admission dans ce même hôpital, consécutive à une thrombose veineuse du bras. Il partagea alors une chambre avec le premier patient avant que le diagnostic de MERS-CoV ne soit établi pour celui-ci.
Les 2 hommes présentaient des antécédents de transplantation rénale et d’infarctus du myocarde, respectivement. Tous 2 présentaient également au moins 1 facteur de comorbidité (hypertension arté- rielle et diabète de type 2). Après leur admission, les 2 patients ont développé, à quelques jours d’intervalle, une pathologie respiratoire sévère qui a nécessité leur admission dans un service de soins intensifs au CHU de Lille, ainsi qu’une assistance respiratoire méca- nique dans un premier temps, avant d’être placés sous ECMO (Extracorporeal Membrane Oxygenation). Leur état s’est aggravé du fait de la survenue de complica- tions : une défaillance multiorganes fatale au premier patient et une défaillance rénale nécessitant la mise sous dialyse en ce qui concerne le second (18).
Diagnostic de l’infection à MERS-CoV et épidémiologie
Diagnostic moléculaire
Le MERS-CoV a été identifié grâce à une RT-PCR (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) consensus réalisée sur un surnageant de culture, lui-même dérivant de la mise en culture d’un prélève- toxines hautement pathogènes (MOT) depuis décembre 2014. Par conséquent, une réglementation particulière doit être appliquée pour le diagnostic de l’infection, la prise en charge des cas probables et les activités de recherche.
» Le MERS-CoV et des anticorps anti-MERS-CoV ont été détectés parmi des dromadaires de la péninsule arabique et de l’est de l’Afrique, indiquant que ces animaux constituent probablement le réservoir du MERS-CoV.
Un coronavirus de chiroptère d’Afrique du Sud, nommé NeoCoV, semble être un ancêtre du MERS-CoV.
Clinique Épidémiologie
Highlights
»Ten years after SARS-CoV pandemic, a new coronavirus, namely MERS-CoV, emerged in Arabian Peninsula.
»MERS-CoV caused a severe respiratory syndrome, particularly among people with comorbidity such as diabetes, obesity or hypertension. A renal or multi- organ failure accompanying respiratory distress is commonly the cause of fatal cases.
»Due to the health threat represented by MERS-CoV, it is classified on highly pathogenic Micro-organisms and Toxins (MOT) list since December 2014. Consequently, a regu- lation must be applied to diagnose the infection, handle probable cases, and lead research projects.
»M E R S - C o V a n d a n t i - MERS-CoV antibodies have been detected among drom- edary camels form Arabian Peninsula and east of Africa, indicating that these animals likely constitute the MERS-CoV reservoir from human infec- tion. A bat coronavirus named NeoCoV, highly similar to MERS-CoV, was isolated from the Neoromicia carpensis bat, living in South African. It then could be an ancestor of MERS-CoV.
Keywords MERS-CoV Dromedary camel Epidemic Clinic Epidemiology
L’infection à MERS-CoV : enjeux sanitaires, diagnostic et épidémiologie
MISE AU POINT
ment respiratoire bas. La RT-PCR consensus utilisée ciblait un fragment de 251 nucléotides de l’ORF1ab et, plus précisément, de la région codant l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp). Cette technique est régulièrement utilisée en première intention lors de la recherche de nouveaux corona- virus (2, 20, 21). Le séquençage du génome complet du MERS-CoV, moins de 1 mois après son identifi- cation, a permis la mise en œuvre très rapide des premiers tests moléculaires spécifiques (22). Des RT-PCR spécifiques du MERS-CoV ont notamment été élaborées par V.M. Corman et al. et publiées en septembre 2012. La détection du MERS-CoV fait ainsi intervenir 2 RT-PCR, l’une ciblant une région génomique en amont du gène E (upE), et l’autre, une région génomique localisée dans l’ORF1b.
La région de l’ORF1b choisie est spécifique et ne recouvre pas la région de ce même gène ciblée par la RT-PCR consensus ayant permis l’identification du MERS-CoV. La spécificité des régions génomiques sélectionnées par V.M. Corman et al. a été attestée par des tests d’exclusion des virus respiratoires les plus courants, dont les 4 HCoV circulants. Il a été démontré que la RT-PCR ciblant l’ORF1b est moins sensible que celle ciblant la région upE. Les auteurs préconisent donc, en accord avec l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’utilisation de la RT-PCR upE en première intention et de la RT-PCR ORF1b pour confirmation d’un résultat positif avec la première RT-PCR. Une autre RT-PCR ciblant une région de l’ORF1a a également été élaborée. Celle-ci, en plus d’être spécifique, a montré une sensibilité similaire à celle de la RT-PCR upE. Elle est égale- ment recommandée pour confirmer un résultat positif préalablement obtenu avec la RT-PCR upE, en complément ou en remplacement de la RT-PCR ORF1b précédemment décrite. Aux États-Unis, le CDC (Centers for Disease Control and prevention) met à disposition pour le diagnostic une trousse nommée CDC Novel Coronavirus 2012 rRT-PCR. Celle-ci inclut les amorces et les sondes d’hydrolyse permettant la réalisation des 3 RT-PCR ciblant respectivement les régions upE, ORF1a et ORF1b du MERS-CoV. Les différentes régions du génome du MERS-CoV ciblées par les RT-PCR mentionnées ci-dessus sont localisées sur la figure 2 (23).
Comme le montre le tableau, il existe de nombreuses trousses commerciales fondées sur la détection des régions upE, ORF1a et ORF1b. Cependant, à ce jour, seule la trousse RealStar® MERS-CoV, commercia- lisée par Altona Diagnostics (Hambourg, Allemagne) est approuvée pour le diagnostic en Europe. Elle est en effet la seule à bénéficier d’un marquage CE.
Pour la réalisation de ces RT-PCR, les prélèvements respiratoires bas doivent être préférés, car la réplica- tion virale est localisée dans les voies respiratoires basses, où la charge virale est de fait plus élevée que dans les prélèvements respiratoires hauts (25-27).
Les techniques de séquençages classiques et à haut débit sont quant à elles principalement utilisées dans le cadre de la surveillance de l’évolution du MERS-CoV. Même si des techniques de séquençage partiel ciblant l’ORF1b et le gène N ont été publiées (figure 2), les analyses génétiques se fondent prin- cipalement sur le séquençage de génomes complets de MERS-CoV. À ce titre, notons que, au 22 juillet 2016, 211 génomes complets de MERS-CoV (issus d’hommes et de dromadaires) étaient disponibles sur GenBank. Il a été observé une remarquable homologie, supérieure à 98 %, parmi les MERS-CoV détectés et séquencés à ce jour, qu’ils soient issus d’un hôte humain ou dromadaire (28-30). Une étude récente a d’ailleurs permis, à partir de 164 de ces génomes complets, d’identifier 5 clusters, nommés de 1 à 5, constitués chacun de MERS-CoV d’hommes et de dromadaires. Le cluster 5, regrou- pant les MERS-CoV les plus récents, semble d’ailleurs avoir pour origine un MERS-CoV recombinant dont les souches parentales seraient issues des clusters 3 et 4 (31).
Outils sérologiques
Dans le cas de virus émergents comme le MERS-CoV, les outils sérologiques tels que la séroneutralisation, l’immunofluorescence et les tests immuno enzymatiques sont surtout utilisés à des fins épidémiologiques, notamment pour recher- cher des anticorps dirigés contre le virus étudiés dans des populations animales, pour évaluer la zone d’endémie et réaliser des études rétrospectives à partir de sérums plus anciens (13, 14, 32, 33).
De plus, les caractéristiques épidémiologiques de telles infections émergentes sont souvent défi- nies à partir des cas asymptomatiques et du taux de reproduction (R0). À cet effet, les outils séro- logiques permettent l’étude des transmissions secondaires et l’identification de cas peu ou non paucisymptomatiques, largement représentés dans le cas du MERS-CoV (34). À noter que, le MERS-CoV étant facile à cultiver sur de nombreuses lignées cellulaires (Vero, LLC-MK2, Calu-3, etc.), l’éventail d’outils sérologiques disponibles pour ce virus est plus large que pour les autres HCoV, plus difficiles à cultiver (2, 35).
Figure 2. Localisation des régions amplifiées par les RT-PCR ciblant les régions ORF1a (1A sur le schéma), ORF1b et upE du MERS-CoV. Les 2 régions amplifiées par des RT-PCR de séquençage sont également indiquées (RdRpSeq et NSeq) [23].
11,197 - 11,280 1A
18,266 - 18,347 ORF1b
27,458 - 27,550 upE
29,549 - 29,860 NSeq 14,049 - 15,290
RdRpSeq
Orf1ab S EMN
Orf1a
Cependant, le classement du MERS-CoV comme agent pathogène de niveau 3, d’une part, et sur la liste des MOT, d’autre part, les potentielles réactions croisées avec les autres Betacoronavirus humains ou animaux et les contraintes liées à l’obtention de sérums séquentiels pour observer la séroconversion sont autant d’obstacles à surmonter lors de l’élabo- ration des outils sérologiques (32, 36). Enfin, la mise au point et la validation de ces tests nécessitent également de disposer de sérums négatifs et positifs, qui sont rares en dehors des zones d’émergence. Il est en outre nécessaire d’obtenir des sérums positifs pour les autres HCoV afin de s’assurer de l’absence de réactions croisées et d’évaluer au mieux les limites de spécificité du test. L’accumulation de ces difficultés de mise en œuvre exclut donc l’utilisation des tests
sérologiques dans la phase précoce de l’épidémie, alors même que la mise en place rapide des outils de détection est indispensable.
Réglementation et maîtrise des risques sanitaires liés au MERS-CoV
En novembre 2014, à la suite de l’ajout du MERS-CoV sur la liste des MOT, son diagnostic et les activités de recherche sur ce virus sont devenus plus compliqués.
Cette décision de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) a pour conséquence l’instauration d’une réglementation concernant la prise en charge des cas possibles, le diagnostic de l’infection à MERS-CoV et les acti- Tableau. Trousses commerciales développées pour le diagnostic de l’infection à MERS-CoV.
Nom de la trousse Fabricant Cibles Amorces et sondes
recommandées par l'OMS [46]
AccuPower MERS-Cov Real
Time RT-PCR Bioneer, Corée du Sud upE, ORF1a Non
Anyplex II MERS-CoV (upE)
Real-time detection kit Seegene, Corée du Sud upE, ORF1a Non
DiaPlexQ MERS Virus
Detection SolGent, Corée du Sud upE, ORF1a, ORF1b Non
Fast-Trask Diagnostics
hCoV-EMC Fast Track Diagnostics,
Luxembourg upE, ORF1a Oui
Light-Mix Molecular Dx
MERS-CoV upE/ORF1a Roche Molecular Diagnostics,
Suisse upE, ORF1a Oui
PowerChek MERS
Real-time PCR Kogene Biotech, Corée du Sud upE, ORF1a Oui
Primerdesign genesis® Novel
Coronavirus hCoV-MERS PrimerDesign, Royaume-Uni upE, ORF1a Oui
RealStar® MERS-CoV* Altona Diagnostics, Allemagne upE, ORF1a Oui
UltraFast LabChip MERS-CoV
Real-time PCR Kits Nanobiosys, Corée du Sud upE, ORF1a Oui
* Trousse bénéficiant d’un marquage CE et approuvée pour le diagnostic en Europe.
L’infection à MERS-CoV : enjeux sanitaires, diagnostic et épidémiologie
MISE AU POINT
vités de recherche. En effet, seuls les organismes en possession d’un ou de plusieurs des agréments permettant la détention, la cession, le transport, la mise en œuvre (extraction d’acides nucléiques, production de protéines, culture, etc.), l’importa- tion et l’exportation du MERS-CoV sont habilités à procéder au diagnostic ou aux activités de recherche portant sur cet agent pathogène, dans la limite du cadre réglementaire fixé par ces autorisations. De plus, il existe un protocole de prise en charge des éventuels cas, mis en place dans tous les établisse- ments de santé et les laboratoires d’analyses. Adapté aux installations inhérentes à ces établissements, il permet une prise en charge conforme aux régle- mentations en vigueur.
Il faut noter qu’une surveillance particulière doit être établie lors d’événements tels que le hadj, qui a lieu tous les ans en octobre en Arabie saoudite.
Cet événement rassemble chaque année plusieurs millions de pèlerins en provenance de plus de 180 pays différents. Les conditions sanitaires, la proximité entre individus et l’affaiblissement lié à la déshydratation sous l’effet de la chaleur et à la fatigue consécutive aux longues marches augmen- tent le risque épidémique global. En effet, chaque année, de nombreux agents pathogènes viraux (virus influenza et autres virus respiratoires, virus des hépa- tites A, B, et C, etc.) et bactériens (Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Mycobacte- rium tuberculosis, Neisseria meningitidis, etc.) sont à l’origine d’épidémies au sein de ces rassemble- ments. L’émergence du MERS-CoV constitue un risque épidémique supplémentaire, d’autant que l’épicentre de l’épidémie est situé en Arabie saoudite.
Circulation du MERS-CoV chez l’homme
Le MERS-CoV a été identifié pour la première fois en septembre 2012 par la Dr Zaki, puis séquencé en octobre 2012 à l’Erasmus Medical Center (Pays-Bas) par l’équipe du Pr Ron Fouchier (2, 22). Le prélève- ment d’origine avait été collecté chez un patient âgé de 60 ans, atteint d’une pneumonie et hospi- talisé à l’hôpital de Djeddah (Arabie saoudite). Un second cas a ensuite été détecté aux Royaume-Uni, chez un patient originaire du Qatar et sans lien épidémio logique avec le premier patient (2, 37).
Cependant, la première apparition du MERS-CoV dans la population humaine est antérieure, comme l’a démontré une étude rétrospective qui a permis d’associer le MERS-CoV à une épidémie survenue en
avril 2012 au sein de l’hôpital de Zarqa, en Jordanie.
Onze personnes avaient été infectées, dont 9 parmi le personnel soignant de cet hôpital. L’agent étio- logique de cette infection respiratoire n’avait alors pas été identifié (38). À ce jour, la plupart des cas sont restreints à la péninsule Arabique, notam- ment l’Arabie saoudite et le Qatar. Le MERS-CoV a cependant été exporté dans 26 pays d’Afrique, d’Europe, d’Amérique du Nord et d’Asie. Les dernières données épidémiologiques collectées par l’OMS en date du 22 juin 2016 font état de 1 768 cas d’in- fection par le MERS-CoV, dont 630 mortels (39).
La carte présentée en figure 3 met en évidence la répartition mondiale des cas de MERS-CoV rapportés à l’OMS depuis son apparition en 2012.
La circulation du MERS-CoV est caractérisée par l’émergence de clusters nosocomiaux ou familiaux au sein desquels il y a une relation épidémiolo- gique entre les MERS-CoV, alors que chaque cluster semble provenir d’une source d’infection différente.
Notamment, en 2013, alors que la France signalait ses premiers cas de MERS-CoV à un stade relative- ment précoce de l’épidémie, un cluster nosocomial a été identifié à Al-Hasa, en Arabie saoudite. Vingt et un des 23 cas inclus dans ce cluster sont issus d’une transmission nosocomiale qui a impliqué 3 unités de soins différentes (40). Cependant, la transmission interhumaine du MERS-CoV est limitée, comme l’a démontré une étude, menée par C. Drosten et al. en 2014, qui incluait 26 patients index prove- nant de différentes provinces d’Arabie saoudite et leurs 280 cas contacts (soit 11 cas contacts par cas index en moyenne). Seuls 12 de ces 280 cas contacts ont été considérés comme des cas probables de transmission secondaire du MERS-CoV, sur la base du diagnostic moléculaire ou sérologique. À noter que seul 1 de ces 12 cas probables a développé des signes cliniques, toutefois moins sévères que ceux observés chez le patient index (34). Ces données suggèrent que le MERS-CoV, dont le R0 est infé- rieur à 1, n’est pas totalement adapté à l’homme et que l’épidémie actuelle serait la conséquence d’une source d’infection mobile d’origine animale, identifiée comme étant le dromadaire. À ce jour, le plus important de ces clusters épidémiques s’est déclaré en mai-juin 2015, à la suite de la première introduction du MERS-CoV en Asie, notamment en Corée du Sud. Le patient index, un homme de 68 ans originaire de Corée du Sud, de retour d’un voyage en Arabie saoudite, a fréquenté 3 centres de soins différents avant que le diagnostic de MERS-CoV soit établi. Cette épidémie, dont l’ampleur est la conséquence d’un transfert important des patients
Figure 3. Répartition mondiale des cas de MERS-CoV rapportés à l’OMS au 15 juillet 2016 depuis son émergence en septembre 2012. Le nombre de cas mensuels notifiés à l’OMS est également indiqué dans le graphe en bas à gauche.
Nombre de cas
Nombre mensuel de cas de MERS-CoV rapportés à l’OMS
03 05 07 09 112012
01 0103 05 07 09 112013
03 05 07 09 112014
01 0103 05 07 09 112015 03 05 072016 01 2040
6080 100120 140160 180200 220240
0 Arabie saoudite Reste du monde
Grande-Bretagne Irlande du Nord
France Pays-Bas
Allemagne
États-Unis Italie
Autriche Turquie Grèce Tunisie Algérie Jordanie
Égypte
Liban Iran
Koweit
Émirats arabes unis Oman
Qatar
Arabie saoudite
Yémen Thaïlande
Malaisie Philippines
Corée du Sud Chine
1-5 6-20 21-150 151-500 501-1 000 + 1 000
Nombre total de cas rapportés
Zones litigieuses
dans plusieurs centres de soins, a occasionné 186 cas confirmés dans 16 hôpitaux différents. Trente-six patients sont décédés de l’infection au cours de cette épidémie. Le schéma de transmission corres- pondant à ce cluster épidémique est présenté sur la figure 4, p. 196 (41, 42).
Origine zoonotique du MERS-CoV
L’hypothèse d’une origine animale de ce corona- virus a été émise dès la publication de son génome complet, qui a permis de regrouper le MERS-CoV au sein des Betacoronavirus de clade C, préalablement défini par 2 coronavirus de chiroptères, les Ty-batCoV HKU4 et Pi-batCoV HKU5 (22). Des études sérolo- giques menées au sein de populations de droma- daires dans l’Est de l’Afrique et dans la péninsule Arabique ont mis en évidence la présence d’anticorps neutralisants dirigés contre le MERS-CoV. L’une de ces études a notamment permis de détecter ces anticorps dans des sérums collectés en 2003 chez des dromadaires vivant aux Émirats arabes unis, ce qui indique qu’un coronavirus proche du MERS-CoV
circulait chez les dromadaires longtemps avant l’ap- parition de celui-ci dans la population humaine. En Arabie saoudite, ces anticorps ont été détectés dans des prélèvements datant de 1993. Selon des études similaires menées en Afrique (Égypte, Kenya, Soudan, Somalie, etc.), des anticorps anti-MERS-CoV ont été détectés dans des populations de droma- daires, à partir de prélèvements datant de plus de 30 ans (14, 33, 43). Il est à noter que la plupart des dromadaires de la péninsule Arabique sont importés depuis la Somalie ou le Soudan, ce dernier pays étant celui dont la population de dromadaires est la plus importante. Malgré tout, il n’a pas été signalé de cas de MERS-CoV humain dans ces pays à ce jour.
Cependant, la situation géopolitique actuelle de ces derniers, notamment les guerres civiles, pourrait avoir contribué à ce que d’éventuelles infections à MERS-CoV dans la population humaine passent inaperçues. Enfin, une étude menée en 2013 en Arabie saoudite par A.S. Aburizaiza et al. n’a pas permis de mettre en évidence la présence d’anti- corps anti-MERS-CoV chez l’homme avant l’au- tomne 2012 (44). Les introductions multiples du MERS-CoV dans la population humaine semblent donc récentes. Les données recueillies depuis sa
L’infection à MERS-CoV : enjeux sanitaires, diagnostic et épidémiologie
Figure 4. Représentation schématique de la transmission du MERS-CoV en Corée du Sud impliquant 140 patients dont le cas index, entre le 11 mai et le 19 juin 2015 (41).
Premier cas N°1
N°14
N°118
N°36 N°148
N°163 N°153
N°147 N°150
N°76
N°123
N°16
27 cas 13 cas
10 cas 3 cas
80 cas
2 cas
2 cas 2 cas
Hôpital A- C Hôpital B
2e génération 3e génération 4e génération
Hôpital B
Hôpital D
Hôpital D
Hôpital J
Hôpital E
Hôpital F
Hôpital E
Hôpital K < P Hôpital N
Hôpital M Hôpital N
Hôpital L Ambulance
MISE AU POINT
première identification en avril 2012 suggèrent que ce virus n’a pas établi de circulation soutenue dans la population humaine. À noter que des études récentes ont également permis de mettre en évidence qu’au moins 2 autres coronavirus circulent parmi les dromadaires, un Beta corona virus de clade A, phylogénétiquement proche du coronavirus bovin (BCoV), et un Alphacoronavirus phylogénétiquement proche du HCoV-229E (31, 45).
Comme ce fut le cas pour le SARS-CoV, des études visant à rechercher un coronavirus proche du MERS-CoV chez les chiroptères vivant dans la même aire géographique ont été entreprises. Parmi les plus concluantes, il en est une, menée par V.M. Corman et al. en 2014, qui a permis d’identifier un corona- virus partageant plus de 85 % d’identité nucléoti- dique avec des MERS-CoV provenant d’humains et de dromadaires. Ce coronavirus, nommé NeoCoV,
a été identifié et séquencé à partir du guano d’un chiroptère de l’espèce Neoromicia carpensis vivant en Afrique du Sud. Cette même espèce de chiroptère est également retrouvée dans des pays de l’Est de l’Afrique où le MERS-CoV circule au sein des popu- lations de dromadaires. Ainsi, le NeoCoV pourrait constituer un ancêtre du MERS-CoV circulant actuel- lement chez le dromadaire et l’homme (45).
Conclusion
Depuis son émergence, en 2012, la circulation du MERS-CoV, restreinte à la péninsule Arabique, est caractérisée par l’apparition de clusters épidémiques familiaux ou nosocomiaux. Le faible taux de reproduction (R0 < 1) du MERS-CoV contribue à limiter le potentiel épidémique de ce virus. La restric-
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Pre- liminary clinical description of severe acute respiratory syndrome. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;52:255-6.
2. Zaki AM, van Boheemen S, Bestebroer TM, Osterhaus AD, Fouchier RA. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia. N Engl J Med 2012;367:1814-20.
3. Arrêté du 6 novembre 2014 modifiant l’arrêté du 30 avril 2012 fixant la liste des micro-organismes et toxines prévue à l’article L. 5139-1 du code de la santé publique.
https://www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2014/11/6/
AFSP1426309A/jo/texte
4. ICTV Virus Taxonomy 2015. http://www.ictvonline.org/
virustaxonomy.asp
5. Woo PC, Lau SKP, Lam CS et al. Discovery of seven novel mammalian and avian coronaviruses in the genus deltaco- ronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of Alphacoronavirus and Betacoronavirus and avian coro- naviruses as the gene source of Gammacoronavirus and Deltacoronavirus. J Virol 2012;86:3995-4008.
6. González JM, Gomez-Puertas P, Cavanagh D, Gorbalenya AE, Enjuanes L. A comparative sequence analysis to revise the current taxonomy of the family Coronaviridae. Arch Virol 2003;148:2207-35.
7. Woo PC, Lau SK, Li KS, Tsang AK, Yuen KY. Genetic related- ness of the novel human group C betacoronavirus to Tylony- cteris bat coronavirus HKU4 and Pipistrellus bat coronavirus HKU5. Emerg Microbes Infect 2012;1:e35.
8. McIntosh K, Dees JH, Becker WB, Kapikian AZ, Chanock RM. Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease. Proc Natl Acad Sci U S A 1967;57:933-40.
9. Van der Hoek L, Pyrc K, Jebbink MF et al. Identification of a new human coronavirus. Nat Med 2004;10:368-73.
10. Fouchier RA, Hartwig NG, Bestebroer TM et al. A previously undescribed coronavirus associated with respiratory disease in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101:6212-6.
11. Woo PC, Lau SK, Chu CM et al. Characterization and com- plete genome sequence of a novel coronavirus, coronavirus HKU1, from patients with pneumonia. J Virol 2005;79:884-95.
12. Chu DK, Oladipo JO, Perera RA et al. Middle East res- piratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) in dromedary camels in Nigeria, 2015. Euro Surveill 2015;20(49).
13. Hemida M, Perera R, Al Jassim R et al. Seroepidemiology of Middle East respiratory syndrome (MERS) coronavirus in Saudi Arabia (1993) and Australia (2014) and charac- terisation of assay specificity. Euro Surveill 2014;19(23).
14. Reusken CB, Messadi L, Feyisa A et al. Geographic dis- tribution of MERS coronavirus among dromedary camels, Africa. Emerg Infect Dis 2014;20:1370-4.
15. Al-Abdallat MM, Payne DC, Alqasrawi S et al.; Jordan MERS-CoV Investigation Team. Hospital-associated out- break of Middle East respiratory syndrome coronavirus:
a serologic, epidemiologic, and clinical description. Clin Infect Dis 2014;59:1225-33.
16. Arabi YM, Arifi AA, Balkhy HH et al. Clinical course and out- comes of critically ill patients with Middle East respiratory syn- drome coronavirus infection. Ann Intern Med 2014;160:389-97.
17. Zumla A, Hui DS, Perlman S. Middle East respiratory syndrome. Lancet 2015;386:995-1007.
18. Guery B, Poissy J, el Mansouf L et al.; MERS-CoV study group. Clinical features and viral diagnosis of two cases of infection with Middle East Respiratory Syndrome coronavirus: a report of nosocomial transmission. Lancet 2013;381:2265-72.
19. Saad M, Omrani AS, Baig K et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syn- drome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. Int J Infect Dis 2014;29:301-6.
20. Moës E, Vijgen L, Keyaerts E et al. A novel pancoronavirus RT-PCR assay: frequent detection of human coronavirus NL63 in children hospitalized with respiratory tract infec- tions in Belgium. BMC Infect Dis 2005;5:6.
21. Stephensen CB, Casebolt DB, Gangopadhyay NN.
Phylogenetic analysis of a highly conserved region of the polymerase gene from 11 coronaviruses and development of a consensus polymerase chain reaction assay. Virus Res 1999;60:181-9.
22. Van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C et al. Genomic characterization of a newly discovered coronavirus asso- ciated with acute respiratory distress syndrome in humans.
MBio 2012;3:e00473-12.
23. Corman VM, Müller MA, Costabel U et al. Assays for laboratory confirmation of novel human coronavirus (hCoV-EMC) infections. Euro Surveill 2012;17(49).
24. Corman VM, Eckerle I, Bleicker T et al. Detection of a novel human coronavirus by real-time reverse-transcription polymerase chain reaction. 2012;17(39):395-405.
25. Corman VM, Ölschläger S, Wendtner CM, Drexler JF, Hess M, Drosten C. Performance and clinical validation of the RealStar® MERS-CoV Kit for detection of Middle East respira- tory syndrome coronavirus RNA. J Clin Virol 2014;60:168-71.
26. Kim MN, Ko YJ, Seong MW, Kim JS, Shin BM, Sung H.
Analytical and clinical validation of six commercial Middle East respiratory syndrome coronavirus RNA detection kits based on real-time reverse-transcription PCR. Ann Lab Med 2016;36:450-6.
27. Memish ZA, Assiri AM, Al-Tawfiq JA. Middle East respi- ratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) viral shedding in the respiratory tract: an observational analysis with infection control implications. Int J Infect Dis 2014;29:307-8.
28. Cotten M, Watson SJ, Kellam P et al. Transmission and evolution of the Middle East respiratory syndrome corona- virus in Saudi Arabia: a descriptive genomic study. Lancet 2013;382:1993-2002.
29. Cotten M, Lam TT, Watson SJ et al. Full-genome deep sequencing and phylogenetic analysis of novel human betacoronavirus. Emerg Infect Dis 2013;19(5):736-42B.
30. Memish ZA, Cotten M, Meyer B et al. Human infection with MERS coronavirus after exposure to infected camels, Saudi Arabia, 2013. Emerg Infect Dis 2014;20(6):1012-5.
31. Sabir JS, Lam TT, Ahmed MM et al. Co-circulation of three camel coronavirus species and recombination of MERS-CoVs in Saudi Arabia. Science 2016;351:81-4.
32. Meyer B, Drosten C, Müller MA. Serological assays for emerging coronaviruses: challenges and pitfalls. Virus Res 2014;194:175-83.
33. Perera RA, Wang P, Gomaa MR et al. Seroepidemiology for MERS coronavirus using microneutralisation and pseudo- particle virus neutralisation assays reveal a high prevalence of antibody in dromedary camels in Egypt, June 2013. Euro Surveill 2013;18:20574.
34. Drosten C, Meyer B, Müller MA et al. Transmission of MERS-coronavirus in household contacts. N Engl J Med 2014;371:828-35.
35. Chan JF, Chan KH, Choi GK et al. Differential cell line susceptibility to the emerging novel human betacorona- virus 2c EMC/2012: implications for disease pathogenesis and clinical manifestation. J Infect Dis 2013;207:1743-52.
36. Chan KH, Chan JF, Tse H et al. Cross-reactive anti- bodies in convalescent SARS patients’ sera against the emerging novel human coronavirus EMC (2012) by both immunofluorescent and neutralizing antibody tests. J Infect 2013;67:130-40.
Références bibliographiques
tion du MERS-CoV à la péninsule Arabique s’explique également par l’absence de la source probable d’in- fection, identifiée comme étant le dromadaire, dans les pays exempts de cas auto chtones. Enfin, l’identi- fication rapide et efficace de l’agent pathogène et la mise en place de mesures sanitaires et de protocoles de confinement adaptés permettent de maîtriser la menace sanitaire représentée par le MERS-CoV.
Notons cependant que le tableau clinique associé à l’infection à MERS-CoV est sévère et associé à un taux de mortalité d’environ 40 %. Son fort pouvoir pathogène a d’ailleurs conduit à son inscription sur la liste des MOT, ce qui, paradoxalement, tend à rendre
son identification, sa surveillance et son étude plus difficiles. Les données génomiques, quant à elles, suggèrent que le MERS-CoV est en cours d’évolution.
Il est donc important de maintenir une surveillance efficace de cet agent pathogène qui représente bel est bien un risque sanitaire important.
Comme l’infection à SARS-CoV en 2002-2003, et à l’instar de tous les agents pathogènes zoonotiques, cette nouvelle menace met une fois de plus en avant le risque sanitaire lié aux activités humaines en rela- tion avec le monde animal, qu’elles soient de l’ordre du loisir (activités touristiques, domestication, etc.)
ou de l’alimentation (chasse, élevage, etc.). ■ N. Kim et A. Vabret déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
L’infection à MERS-CoV : enjeux sanitaires, diagnostic et épidémiologie
MISE AU POINT
37. Bermingham A, Chand MA, Brown CS et al. Severe respiratory illness caused by a novel coronavirus, in a patient transferred to the United Kingdom from the Middle East, September 2012. Euro Surveill 2012;17(40):
20290.
38. Hijawi B, Abdallat M, Sayaydeh A et al. Novel coronavirus infections in Jordan, April 2012: epidemiological findings from a retrospective investigation. East Mediterr Health 2013;19(Suppl 1):S12-8.
39. Organisation mondiale de la santé. Coronavirus du syn- drome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) – Arabie saoudite. http://www.who.int/csr/don/22-june-2016-mers- saudi-arabia/fr/
40. Assiri A, McGeer A, Perl TM et al.; KSA MERS-CoV Inves- tigation Team. Hospital outbreak of Middle East respiratory syndrome coronavirus. N Engl J Med 2013;369:407-16.
41. Park HY, Lee EJ, Ryu YW et al. Epidemiological inves- tigation of MERS-CoV spread in a single hospital in South Korea, May to June 2015. Euro Surveill 2015;20(25):1-6.
42. Cowling B, Park M, Fang V, Wu P, Leung G, Wu J.
Preliminary epidemiological assessment of MERS-CoV outbreak in South Korea, May to June 2015. Euro Surveill 2015;20(25):7-13.
43. Müller MA, Corman VM, Jores J et al. MERS coronavirus neutralizing antibodies in camels, Eastern Africa, 1983-1997.
Emerg Infect Dis 2014;20:2093-5.
44. Aburizaiza AS, Mattes FM, Azhar EI et al. Investigation of anti-middle East respiratory syndrome antibodies in blood donors and slaughterhouse workers in Jeddah and Makkah, Saudi Arabia, fall 2012. J Infect Dis 2014;209:
243-6.
45. Woo PC, Lau SK, Wernery U et al. Novel betacoronavirus in dromedaries of the Middle East, 2013. Emerg Infect Dis 2014;20:560-72.
45. Corman VM, Ithete NL, Richards LR et al. Rooting the phylogenetic tree of middle East respiratory syn- drome coronavirus by characterization of a conspe- cific virus from an African bat. J Virol 2014;88(19):
11297-303.
Références bibliographiques (suite de la p. 197)
