A Bousquet-Mélou
Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse
CEAV de Médecine Interne des Animaux de Compagnie - Alfort- Dec 2014
Médicaments génériques :
bases scientifiques et problématiques Médicaments génériques :
bases scientifiques et problématiques
Médicaments génériques
Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996)
Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en
principes actifs, la même forme pharmaceutique, et
dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de
biodisponibilité
Deux produits sont bioéquivalents si leur
biodisponibilité après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant
essentiellement similaires
Médicaments génériques
Historique en médecine humaine :
Médicaments génériques
Historique en médecine humaine :
Accès aux soins dans les pays émergents
Réguler les coûts des
médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3
milliards d’euros économisés
par la Sécurité Sociale)
Médicaments génériques
Générique : dossier d’AMM allégé
Partie administrative
Partie qualité
Partie bioéquivalence
In vitro
In vivo
RCP : identique au produit de référence SAUF délai d’attente
Pas d’étude de toxicité ni d’efficacité
Origine : USA « Hatch-Waxman Act »
Soumission à la FDA d’un dossier allégé sans essais cliniques
Réglementation similaire pour l’UE puis pour les médicaments vétérinaires
Médicaments génériques
2008 : médicament humain
AMM France : Génériques = 90% des dossiers
AMM EMA : Génériques = 65% des dossiers
ANMV / EMA (CVMP) : >70% dossiers d’AMM
sont des médicaments génériques
Le marché vétérinaire
Estimé à 50% des ventes mondiales
Les génériques sont prépondérants dans les pays
émergeants (Amérique latine, Afrique, Asie) :60-70%.
Amérique du nord (USA, Canada) & UE :30-40%
Médicaments génériques
Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation
Bioéquivalence : des problèmes ?
“… similar to such degree that their systemic effects, with respect to both efficacy and
safety, will be essentially the same. “
Le concept de bioéquivalence
Exposition
Profils de concentration similaires Effets similaires
Concentrations Effets
Time pionnier
générique
Le concept de bioéquivalence
Profils de concentration similaires Effets similaires
Concentrations
Time
pionnier générique
Time Cmax
(Tmax)
AUC
Paramètres PK
similaires : AUC, Cmax
“… if the rate and extent of absorption
… only differ within acceptable limits. “
± 20 %
Quelles sont les limites acceptables ?
Exposition
∆ = 20%
E ff et
Marge de sécurité élevée
Thérapeutique Indésirable
Exposition
∆ = 20%
E ff et
Quelles sont les limites acceptables ?
Marge de sécurité étroite
Thérapeutique Indésirable
Quelles sont les limites acceptables ?
Exposition
∆ = 20%
E ff et
Thérapeutique Indésirable
E ff et
Marge de sécurité étroite
Average
Average Test
Time
Concentration
Reference
La bioéquivalence est « en moyenne »
Les 3 types de bioéquivalence
Bioéquivalence moyenne
Bioéquivalence de population
Bioéquivalence individuelle
Bioéquivalence moyenne
AUC pour le le princeps
AUC pour
la copie ligne d’identité
Population mean
Intervalle
d’équivalence
Population mean
Les deux formulations
sont bioéquivalentes “en moyenne”
Bioéquivalence moyenne
AUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Population mean
Intervalle d’équivalence
Population mean
Les deux formulations
NE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne”
2.5%
2.5%
2.5% 2.5% AUC pour le
le princeps
AUC pour la copie
Intervalles d’équivalence
Bioéquivalence de population
Un enjeux pour nos traitements collectifs
2.5%
2.5%
2.5% 2.5%
Bioéquivalence individuelle
AUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Intervalles d’équivalence
Il y a bioéquivalence “individuelle"
2.5%
2.5%
2.5% 2.5%
Bioéquivalence individuelle
AUC pour le le princeps
AUC pour la copie
Intervalles d’équivalence
Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"
Les 3 types de bioéquivalence
Bioéquivalence moyenne
La seule exigée pour les génériques de médicaments humains ou vétérinaires
Bioéquivalence de population
Un enjeu pour les traitements collectifs chez les animaux
Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ?
Bioéquivalence individuelle
Enjeu des substitutions en médecine humaine
Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons
Bioéquivalence : les hypothèses Plan de la présentation
Bioéquivalence : des problèmes ?
Bioéquivalence et problématique des génériques
1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine
Le cas des anti-épileptiques
Le cas des anti-épileptiques
Le cas des anti-épileptiques:
remise en cause de la substitution
(pas du générique)
Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé
européennes.
Au terme de cette enquête, il semble que la substitution
princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine.
Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.
Le cas des anti-épileptiques
Le cas des anti-épileptiques
Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance.
Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques.
La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence.
Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques.
Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces
différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.
Le cas des anti-épileptiques
Une revue récente faisant le point sur les
génériques d’antiépileptiques
Reiffel JA. Formulation substitution and other
pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2000
In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved
were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to…
Le cas des génériques en cardiologie
Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C.
Ziccarelli, N. Danchin.
Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de
Cardiologie (Paris, 14-17 janvier 2009).
"Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?
Le cas des génériques en cardiologie
Neurologie – psychiatrie
Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical
Therapeutics, 2003, 25 (6) pas d’équivalence d’efficacité
Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7 23% des patients présentent des crises lors de la substitution
Autres exemples
Bioéquivalence et problématique des génériques
1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine
Le cas des anti-épileptiques
Remise en cause de la substitution par les prescripteurs Réponses réglementaires
Interdictions ou restrictions de la substitution Réduction de l’intervalle d’équivalence
Bioéquivalence et problématique des génériques
2. Bioéquivalence « en moyenne » et
particularités de la médecine vétérinaire
AAVPT/ECVCP Workshop on Bioequivalence Issues in Veterinary Medicine
Potomac, June 2010
Bioéquivalence et problématique des génériques
3. Génériques d’antibiotiques et antibiorésistance,
en médecines humaine et vétérinaire
Prix des médicaments génériques en médecine humaine
Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter
Génériques et consommation d’antibiotiques
Pays à consommation élevée Pays à consommation faible
Nb de spécialités Nb de spécialités In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117
Antibiotiques génériques : facteurs
d’émergence d’antibiorésistance
Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Nombre de spécialités
Generics
Prix
Génériques
Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Generics Generics
Consommation Prix
Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance
Generics Generics
Résistances Consommation
Antibiotiques génériques vétérinaires :
facteurs d’accroissement de la consommation
G. Moulin
