Michaud , K.A. Touijer L. Focus on molecular imaging in prostate cancer le cancer de la prostate Mise au point sur l’imagerie moléculairedans

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REVUE DE LA LITTÉRATURE

Mise au point sur l’imagerie moléculaire dans le cancer de la prostate

Focus on molecular imaging in prostate cancer L. Michaud

, K.A. Touijer

aDepartmentofSurgeryandMolecularImagingandTherapyService,MemorialSloan KetteringCancerCenter,NewYork,NY,États-Unis

bUrologyService,DepartmentofSurgery,MemorialSloanKetteringCancerCenter,NewYork, NY,États-Unis

cDepartmentofUrology,WeillCornellMedicalCollege,NewYork,NY,États-Unis

Rec¸ule6avril2016 ;acceptéle22aoˆut2016 DisponiblesurInternetle20septembre2016

MOTSCLÉS TEP/TDM;

Cancerprostatique; Choline;

PSMA

Résumé

Introduction.—Lecancerprostatiqueestunproblèmedesantépublique,ils’agitducancer leplusfréquentchezl’hommeenFrance.Cecanceresttrèshétérogène.Uneimagerieplus précisenoninvasiveprenantencomptelescaractéristiquesbiologiquestumoralespermettrait demieuxledépister,demieux choisirsathérapeutiqueetd’enévaluersonefficacité.Nous avonsvouluprésenterlesperformancesdesdifférentstraceursTEPayantl’AMMouencours d’étudecliniquedanslecancerprostatique.

Méthode.—Unerevuedelalittératurerécenteaétéréalisée,enutilisantlabasededonnées PubMed/Medline,pourrechercherlespublicationsentexteintégralrelativesàl’imagerieTEP ducancerdelaprostateenclinique.

Résultats.—DepuisplusieursannéessedéveloppentdenouveauxtraceursTEPencancérologie prostatiquedufaitdesfaiblesperformancesduFDGdanscetteindication.Pourlemoment, enFrance seulement, 2autrestraceursont l’AMM:le FNa etla choline maisces traceurs ontplusieurs limites.LeFNa n’explorequel’atteinteosseuse.Lacholine amodifié laprise enchargedesrécidivesbiologiquesoccultes maisestmoinsperformanteencasderécidive avecfaiblevaleurduPSA,deplussasensibilitéestfaiblepourladétectioninitialed’atteinte ganglionnairesecondaire depetitetaille.Parmilestraceursencoursd’étude,le⁶⁸Ga-PSMA sembleprometteur.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:touijerk@mskcc.org(K.A.Touijer).

http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2016.08.017

1166-7087/©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

misuneouverturesurl’imageriemétabolique.Plusieursmoléculessontencoursd’étudedans lecancerprostatique.Laplacedechacuneresteàdéterminer.

©2016ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS PET/CT;

Prostatecancer;

Choline;

PSMA

Summary

Introduction.—ProstatecanceristhemostfrequentcancerinmeninFranceanditisapublic healthissue.Thiscancerisheterogenous.Thereisaclinicalneedofanaccuratenon-invasive imagingmethodtoimprovediagnosis,guidethechoiceoftherapyandevaluateitsefficacy.

Weundertooktocriticallyreviewthedifferentmolecularimagingprobes,currentlyusedorin clinicaltrial.

Method.—AsystematicreviewoftheliteraturewasperformedinPubmed/Medlinedatabase bysearching forarticles inFrenchorEnglishpublishedonPET tracerinprostatecancerin clinicalapplication.

Results.—SeveralPETtracersareunderinvestigationbecauseofthelowperformanceofthe FDGinprostatecancer.In France,onlytwonew PETtracershavethemarketingauthoriza- tion:theNaF andcholine,butthesetracershaveseverallimitations.TheNaF analysesonly bonemetastasis.Thecholinehaschangedtherecurrenceofprostatecancerbutisnoteffec- tiveforrecurrencewithlowPSA,furthermoreitssensitivityislowforthedetectionoflymph nodesmetastasisininitialdisease.SeveraltracersintrialincludingthePSMAofferencouraging prospectsininitialstagingandforrecurrences.

Conclusion.—An accurateknowledgeinmolecularbiologyallowedtodevelopthemetabolic imagery.Manynewtracersareunderevaluationinprostatecancer.Theindicationofeachof themneedstobeestablished.

©2016ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Introduction

Selonlesdonnéesdel’institutnationalducancer,lecancer prostatiquesesitueau1^er rangdescancerschezl’homme.

Ils’agit d’un cancer très hétérogènesur le planhisto- logiqueetdoncsursaprésentation clinique:ilpeut être localiséetlentementévolutifou,a contrario,rapidement progressifoud’embléemétastatique.

Engénéral,sondépistageestbasésurledosagesérique du PSA etle toucher rectal. Le diagnostic est établi his- tologiquement sur des biopsies transrectales échoguidées ou parfois même IRM guidées. L’IRM multiparamétrique estle meilleur examend’imagerie morphologiquepour le biland’extensionlocaledelatumeuretpourlarecherche de récidive locale. Elle permet de détecter avec préci- sionlestumeursagressivesmaispeut nepasdétecterdes tumeurs de bas grade [1]. Ces performances sont toute- foissous-optimalespourlarecherched’atteintesecondaire ganglionnaire [2]. Le scanner a peu de place dans le biland’extension localeouganglionnaire[2].Lascintigra- phieosseuse(pouvantcomporteruneacquisitionSPECT-CT complémentaire) est l’examen le plus prescrit pour la recherchedelocalisationosseusesecondaire,maiscesper- formancessontlimitéesparsonmanquedespécificité[3].

Lechoixdutraitementsefaitenfonctiondelasévérité del’atteintetumoraleévaluéeàpartirdelavaleurduPSA, duscoredeGleasonetdubiland’extension.Lechallengeest dedéterminerprécisément,aumomentdudiagnosticoude

larécidive,l’extensiontumorale.L’efficacitéthérapeutique estbaséesurledosageduPSAparfoisaidéeparl’imagerie.

L’imageriemétaboliquepartomographieparémissionde positons(TEP)utilisantdifférentstraceursaémergédepuis plusieursannéesdansle biland’extension ducancerpros- tatique, elle semble très prometteuse car elle prend en compte les caractéristiques biologiques des cellules can- céreuses et doncl’hétérogénéité de ce cancer [4—6]. Un stagingplusprécisdelamaladiepermettraitainsiuntrai- tementoptimal,voiremêmepersonnalisédevantl’essordes thérapiesciblées.

Méthode

Une revue de la littérature a été réalisée, en utilisant la base de donnéesPubMed/Medline,pour rechercherles publications en texte intégral relatives à l’imagerie TEP du cancer de la prostate en clinique en utilisant les termes:«PETprostatecancer,PETcholineprostatecancer (choline,¹¹C-choline,¹⁸F-Choline),PETFDGprostatecancer, PET fluoride prostate cancer, PET acetate prostate can- cer, PET methionine prostate cancer, PETFACBC prostate cancer,PETdihydrotestosteroneprostatecancer,PETPSMA prostate cancer, PETGRPr prostate cancer ». Lesarticles ontétésélectionnéssurleurméthodologie(méta-analyses, revuedelalittérature,largesséries),lalangueanglaiseou franc¸aiseetlapertinenceparrapportausujettraité(Fig.1).

Recherche dans la littérature PubMed/Medline

( n = 1491 avec choline n = 525, FDG n = 370, fluoride n= 91, acetate n = 103, methionine n = 24, FACBC n = 34, dihydrotestrosterone n = 23 , PSMA n = 158,

GRPr n= 58, autre n= 105)

Articles exclus d’après les titres et résumés cas cliniques, faible nombre de patients, études

pré cliniques, articles non en rapport avec le thème de la revue, articles exclus si méta- analyse ou revue de la littérature publiées sur le

même sujet ( n = 1391 )

Articles visionnés en entier ( n = 100 )

Articles exclus après lecture ( n = 50 )

Articles inclus dans la revue ( n = 50 )

Figure1. Diagrammedesélectiondesarticlespourlarevued’aprèslescritèresPrisma.

Résultats

18

F-fluorodéoxyglucose (

F-FDG)

Le FDG est un analogue duglucose etreflète le métabo- lisme glucidique des cellules. Il s’agit du traceur TEP le plusutilisé.Sonefficacitéaétéprouvéepourl’imageriede nombreuxcancers.

LesétudesréaliséesavecleFDGdanslecancerprosta- tiquemontrentdesrésultatsdécevantsdufaitdelafaible activité glycolytiquede l’adénocarcinomeprostatique, en particulier encasde tumeurbiendifférenciée.La décou- vertefortuite d’unhypermétabolisme prostatique enFDG n’est d’origine maligne que dans moins de 20 % des cas [5].

LeFDGprésentetoutefoisunintérêtpronostique,diag- nostique et pour le suivi thérapeutique dans les cancers prostatiques métastatiques peu différenciés ou à fort contingent neuroendocrine. Deplus,il aété montréutile pour la différenciation demétastases osseuses actives ou cicatriciellesencasdecancerhormonorésistant[7].

LeFDG neprésentepasd’intérêtpour larecherchede récidiveaprèstraitementradical[7].

18

F-fluorure de sodium (

F-FNa)

Le FNaest un traceur du métabolisme osseux qui reflète lavascularisationetleremodelageosseuxcommelascin- tigraphieosseuse.LesperformancesdelaTEP-TDM¹⁸F-FNa comparativementàlascintigraphieosseusesontmeilleures dufaitd’unemeilleurerésolutionspatialeetd’unmeilleur rapportsignalsurbruit desimages.Even-Sapir etal.dans leurétudeprospective de44 patients atteintsdecancers prostatiques à haut risque retrouvent des sensibilité et spécificitépour la détectiondes métastases osseusesres- pectivement de 70 et 57 % pour la scintigraphie osseuse planaire,de92et82%pourlascintigraphieosseuseplanaire avecimageSPECTcomplémentaire,de100et62%pourla TEP¹⁸F-FNaetde100 et100% pourla TEP-TDM¹⁸F-FNa.

CettevaleurajoutéedelaTEP¹⁸F-FNaaunréelimpactsur lapriseenchargedespatientsàhautrisque[3].

vénients que la scintigraphie osseuse à savoir une faible spécificité,un manquede performance pour la détection de lésions osseuses lytiques ou intramédullaires pures et uneabsenced’utilitédansl’évaluationdel’efficacitéthé- rapeutiquecarunelésionayantréponduepeutcontinuerà capterleFNa,parfoismêmedavantage,dufaitdelaréac- tionostéoblastique des lésionsosseuses cicatricielles [8].

De plus, la TEP-TDM ¹⁸F-FNa ne permet pas de détecter l’atteintetumoraleextra-osseuse.

Dansunerevuerécentedelalittérature,iln’existepas dedifférencesignificativepourladétectiondemétastases osseusesentrelaTEP-TDM¹⁸F-FNaetla TEP-TDM¹¹C/¹⁸F- Choline. Dans cette revue par patient, les sensibilité et spécificitéétaientrespectivementde85,2et96,5%pourla

11C/¹⁸F-Cholineetde86,9etde79,9%pourle¹⁸F-FNa[9].Si lesdeuxtraceurssontdisponibles,ilsembledoncpréférable deprivilégierlacholinedevantsesperformancessimilaires etlapossibilité defaire lebiland’extension extra-osseux danslemêmetempsd’examen.

11

C-acétate

Le¹¹C-acétate est la premièregénérationde traceur TEP reflétant le métabolisme des lipides membranaires. Son marquageau¹¹C,dontlademi-vieestde20minutes,néces- sitelaréalisationdelaTEPàproximitéd’uncyclotron.

Recherche de lésion primitive prostatique

LaTEP-TDM¹¹C-acétatenesemblepasperformantepourla recherchedelésionprimitiveprostatique.Menaetal.ont montréquel’intensitédefixationdesatteintescancéreuses était supérieure à celle du tissu prostatique normal mais identiqueauxhyperplasiesbénignes[10].

Bilan d’extension initial

Pour l’évaluation de la lésion primitive, Mohsen et al.

dans leur méta-analyse ont retrouvé des sensibilité poo- léede75,1%(69,8—79,8%)etspécificitépooléede75,8% (72,4—78,9%)[11].

Pourladétectiondemétastasesganglionnaires,lesper- formances de la TEP-TDM ¹¹C-acétate sont suboptimales.

Dans leur méta-analyse, Mohsen et al. ont retrouvé des sensibilité et spécificité poolées respectivement de 73 % (54—88%)etde79%(72—86%)[11].

Les performances de la TEP-TDM ¹¹C-acétate pour la recherche de métastasesosseuses sont similaires à celles dela¹¹C-choline[12].

Récidive biologique

LaTEP-TDM¹¹C-acétateestutilepourlarecherchederéci- dive.SontauxdedétectiondépenddelavaleurduPSAetde savélocité.Mohsenetal.dansleurméta-analyseontmon- trépourladétectionderécidivedessensibilitéetspécificité respectivementde64%(59—69%)etde93%(83—98%).La sensibilitédelaTEP-TDM¹¹C-acétateétaitplusélevéeaprès chirurgieinitialequ’aprèsradiothérapieetchezlespatients ayantunPSA>1ng/mL[11].

Lacholineestunprécurseurdelasynthèsedes phospholi- pidesmembranaires.LasupérioritédelaTEP-TDMcholine par rapport à la TEP-TDM ¹⁸F-FDG en pathologie prosta- tiqueaétéprouvée.Elleal’AMMenFrancedepuis2010en cancérologieprostatique pourla recherche demétastases osseuses.Lacholinen’esttoutefoispasspécifiquedescan- cers prostatiques, en effet d’autres cancers ou lésions bénignespeuventcapterlacholine[13].

Ellepeut êtremarquéeavecle ¹⁸Fdontlademi-viede 110minutesrendsonutilisationpeucontraignanteouavec le¹¹Cdontlademi-viede20minutesnécessitelaproximité d’uncyclotronmaisdont l’avantageestsamoindreexcré- tionurinaire[6].Ilexistedeuxtraceursfluorésdecholine: la¹⁸F-fluorométhylcholineetla¹⁸F-fluoroéthylcholine.Une revuedelalittératurearécemmentcomparécesdeuxtra- ceurs:mêmes’ilssonttouslesdeuxvalidésenpathologie prostatique,la¹⁸F-fluorométhylcholinesembleletraceurle plusapproprié[14].

Recherche de lésion primitive prostatique

La TEP choline est peu performante pour la recherche de lésions primitives prostatiques car l’intensité de fixa- tion peut être la même en cas de lésion inflammatoire, d’hyperplasiebénigneoud’adénocarcinome[4].Danscette indication la TEP-TDMcholine est moinsperformante que l’IRM [15]. Cet examen peut néanmoins être réalisé dans quelquescastrèsparticuliers.

Bilan d’extension initial

L’apport de la TEP-TDM cholinedans le biland’extension du cancer prostatique est un sujet controversé, avec des résultats très variables publiés. Beheshtiet al. dans leur étudede130 patientsatteintsdecancersprostatiquesde risqueintermédiaireetélevé,montreunepriseencharge thérapeutiquemodifiéeparlaTEP-TDMcholinepour15%des patientsetpour20%despatientsàhautrisque[16].Umbehr etal.dansleurméta-analyseétudiantlesperformancesde lacholinedans lebiland’extensioninitial, retrouventpar patientdessensibilitéetspécificitépooléesrespectivement de84%(95%IC,68—93%)etde79%(95%IC,53—93%),etpar lésion(5117lésions),dessensibilitéetspécificitépoolées, respectivementde66%(95%IC,56—75%)etde92%(95% ICI,78—97%)[17].

Pourl’extensionlocale, ilexisteunebonnecorrélation entre l’intensité de fixation tumorale locale en TEP-TDM choline et le volume tumoral [18]. Toutefois, les perfor- mancesdelaTEP-TDMcholinesontinférieuresàcellesde l’IRM,enparticulierpourl’évaluationdel’infiltrationcap- sulaireoudel’atteintedesvésiculesséminales.

Pourlarecherchedemétastasesganglionnaires,laTEP- TDMcholineesttrèsspécifiquemaisdesensibilitévariable, celaestexpliquéparlefaitquelespetitsganglions(<5mm) sontpeudétectés.Evangelistaetal.ontmontrédansleur méta-analyseétudiantlesperformancesdelacholinedans larecherchedemétastasesganglionnairesinitialesdessen- sibilité et spécificité poolées respectivement de 49,2 % (95%IC,39,9—58,4%)etde95%(95%IC,92—97,1%)[19].

Pourlarecherchedemétastasesextra-ganglionnairesla cholineprésenteunintérêt,enparticulierdanslarecherche

métastasesosseuses.Commenousl’avonsdéjàmentionné, cetexamenadesperformancessimilairesàlaTEP-TDM¹⁸F- FNa;elleprésente mêmel’avantage depouvoir détecter précocement les lésions osseuses lytiques ou intramédul- laires[18].

Récidive biologique

LaTEP-TDMcholineprésenteunintérêtmajeurencas de récidivebiologiqueaprèsprostatectomieradicale,radiothé- rapieoumêmeaprèstraitementfocal.Umbehretal.dans leurméta-analyseontétudiésesperformancesdanslesréci- divesbiologiques,ilsmontrentqueparpatientlessensibilité etspécificitépooléessontrespectivementde85%(95%IC, 79—89 %) et de 88 % (95 %IC, 73—95 %) [17]. Ces résul- tats sont concordants avec la méta-analyse d’Evangelista etal.regroupant 17articleset1555patientsquiretrouve pour tous les sites de récidive une sensibilité poolée de 85,6 % (95 %IC : 82,9—88,1 %) et une spécificité poolée de 92,6 % (95 %IC : 90,1—94,6 %), pour la récidive de la logeprostatiqueunesensibilitépooléede75,4%(95%IC: 66,9—82,6 %) et une spécificitépoolée de 82 % (95 %IC : 68,6—91,4%)etpourlarécidiveganglionnaireunesensibi- lité pooléede100% (95%IC: 90,5—100%) surestiméedu faitdufaiblenombredepublicationsetunespécificitépoo- léede81,8%(95%IC:48,2—97,7%)[20].Uneméta-analyse récente étudiant uniquement la ¹¹C-Choline, retrouve les mêmessensibilitéetspécificitépooléesrespectivementde 89%(95%IC:83—93%)etde89%(95%IC73—96%)etun tauxdedétectionpooléde62%(95%IC:53—71%)[21].

Pour la recherche de récidive locale, les résultats de la TEP choline semblent plus positifs après radiothérapie qu’aprèsprostatectomie[22].Néanmoins,laTEP-TDMcho- lineestmoinsperformantequel’IRM,enparticulierlorsque lePSAestfaible.LaTEP-IRMpourraitdoncavoirunintérêt dansl’avenirdanscetteindication.

Suardi et al. dans leur étude de 59 patients étudiant laTEP-TDM¹¹C-Cholinedanslesrécidivesaprèsprostatec- tomie radicale, ontmontré 20 % de résultats faussement positifsdelacholineauniveauganglionnaire.Toutefois,cet examensembleutile afinde réaliseruncurage derattra- page,notammentencasderécidiveganglionnairepelvienne depetitvolume[23].

LaTEP-TDMcholineaunintérêtpronostique.Giovacchini etal.ontétudiérétrospectivement195patientsayant une récidivebiologiqueaprèsprostatectomie.Lespatientsayant uneTEP-TDM¹¹C-Cholinepositive avaientunemédianede survie de 4,1 années et ceux avec une TEP négative de 7,9années[24].

LapositivitédelaTEP-TDM¹¹C/¹⁸F-Cholinedépenddela valeurduPSA,desacinétique, delarapiditédelarécur- rence après traitement initial etdes facteurs initiaux de mauvaispronostic.Iln’existepasderecommandationstan- dardisée pour savoir quand pratiquer laTEP-TDM ¹¹C/¹⁸F- Choline en cas de récidive. Tregliaet al. ont récemment publié une méta-analyse regroupant 14 articles étudiant lapositivité delaTEP-TDM¹¹C/¹⁸F-cholineenfonctiondu PSA.Ilsontmontréquele tauxdedétectionpooléedela TEP/TDM ¹¹C/¹⁸F-cholineencas derécidive était de58 % (95%IC:55—60%).Cetauxétaitplusélevéencasdevaleur dePSAélevéeoudetempsdedoublementrapide(≤6mois) [25].Castelluccietal.ontmontréqu’ilétaitplusapproprié

deréalisercetexamenencasdetempsdedoublementdu PSA<6 mois et/ou de PSA>1ng/mL/an[26]. Le choix de pratiqueruneTEPcholinepourdesplusfaiblesvaleursde PSAest à évaluer enfonction du contexte (clinique, fac- teursinitiauxdemauvaispronostic)etdelathérapeutique envisagée.

LerésultatdelaTEPcholineaunimpactsurlechoixdu traitement.RécemmentColombieetal.ontmontréquele résultatde laTEPcholine avaitchangé le plan detraite- mentpour 43,6%deleurs172patientsayantunerécidive biologique[27].

Évaluation de l’efficacité thérapeutique

La TEP-TDM ¹¹C/¹⁸F-choline semble avoir un intérêt éga- lement pour l’évaluation de l’efficacité thérapeutiqueen particulierpourl’atteintesecondaireosseuse[18].Ellepeut permettreuneévaluationprécoce,chezdespatientsméta- statiqueshormonorésistants, de la réponse thérapeutique àl’abiratérone, à l’enzalutamideouà la chimiothérapie, toutefoisdesétudescomplémentairessontnécessaires.

11

C-méthionine

Laméthionineestunacideaminéessentiel.LaTEP-TDM¹¹C- méthioninepeutdétecterleslésionstumoralesprostatiques dehautetdebasgrades[28].

Toth et al. ont étudié l’apport de la TEP-TDM ¹¹C- méthionine dans la détection de lésions tumorales chez 20patients ayant uneascensiondu PSAavecdes biopsies négatives.LaTEP-TDM¹¹C-méthionine aétépositive pour 15patientsdont7ontensuiteeudesbiopsiesprostatiques positives. Les5 patients négatifs en TEPn’ont pas eude biopsiespositivesaprèsl’examen[29].

Ce traceur a toutefois été peu étudié du fait de la contraintedu¹¹Cetdel’émergenced’autrestraceursTEP.

Anti-3-

F-FACBC ou

F-fluciclovine (

F-FACBC) ou Axumin

La fixation du ¹⁸F-FACBC est corrélée avec le niveau d’expressiondesacidesaminés(alanine,sérineetcystéine) danslescellulescancéreusesprostatiques[30].

Les résultats de la TEP-TDM ¹⁸F-FACBC dans les can- cersprostatiquessemblentprometteursetcetraceurvient justed’êtreapprouvéparlaFDAauxÉtats-Unis,néanmoins d’autresétudessontnécessaires.

Recherche de lésion primitive prostatique

La TEP-TDM ¹⁸F-FACBC ne permet pas de différencierles lésionstumoralesdes hypertrophiesbénignes prostatiques [31].

Bilan d’extension initial

La TEP-TDM ¹⁸F-FACBC peut détecter l’atteinte tumorale locale.Schuster et al.ont montréque chez 9patients la TEP-TDM¹⁸F-FACBC avaient correctement visualisé40 des 48 sextants tumoraux. De plus, pour 7 des 9 patients la TEP-TDM¹⁸F-FACBCavaientcorrectementanalysélestatut ganglionnairepelvien[30].

Dansuneméta-analyserécente,Renetal.ontretrouvépour performances dela TEP-TDM ¹⁸F-FACBC dans les récidives biologiquesdes sensibilité etspécificité poolées respecti- vement de 87 et 66 % [32]. Cette faible spécificité est expliquéeparlaprésencedelésionsfaussementpositives.

Nannietal.ontcomparélaTEP-TDM¹⁸F-FACBCetlaTEP- TDM¹¹C-Cholinechez50patientsayantunerécidiveaprès traitementinitialradical.Le tauxdedétectiondelaTEP- TDM¹⁸F-FACBC étaitsupérieurà celui dela TEP-TDM¹¹C- cholineparpatientetparlésion,ycomprispourdesfaibles valeurduPSA[33].

18

F-dihydrotestosterone analogue (

F-DHT)

Lecancerprostatiqueestenpartieguidéparlesrécepteurs auxandrogènes, ce quien faitune cible pour l’imagerie, enparticulierpour lescancershormonorésistants.LaDHT estundérivédelatestostéronedoncunligandnatureldes récepteursauxandrogènes[6].Beattieetal.ontdémontré lepotentieldu¹⁸F-DHTdansl’estimationdesmodifications desrécepteursauxandrogènesdurantletraitementpardes secondesgénérationsd’anti-androgène[6,34].Larsonetal.

ontmontrédansleurétudede7patientsmétastatiquesque la TEP-TDM ¹⁸F-DHT a retrouvé 46 des 59 lésions (versus 57/59pourlaTEP-TDM¹⁸F-FDG)etquel’intensitédefixation du¹⁸F-DHTparlessitestumorauxétaitdiminuéeencasde traitementavecdelatestostérone[35].Enfin,Vargasetal.

ontmontrédans leurétude de38 patients métastatiques osseuxqueplusl’intensitédefixationdeslésionsosseuses étaitélevéeen¹⁸F-DHT,pluslasurvieglobaleétaitfaible, cequinétaitpaslecasen¹⁸F-FDG[36].

La place de ce traceur afin de prédire la réponse à l’hormonothérapiedanslecancerprostatiqueresteàdéter- miner.

68

Ga-prostate spécifique membrane antigène ligand (

Ga-PSMA)

LePSMAestunantigènetransmembranairesurexprimédans laplupart des cancersprostatiques[37]. Ilest également exprimédansd’autrescancers.

LePSMAestétudiéencancérologieprostatiquecomme cible pour l’imagerie TEP et pour la thérapeutique. La première génération commercialisée pour cibler le PSMA en imagerie métabolique était des anticorps marqués à l’¹¹¹Indium ciblant la portionintracellulaire duPSMA (par exemple:ProstaScint),leursensibilitéétaittoutefoislimi- téedufait des limitationsde ces anticorpsetdeslimites del’imagerieTEMP.Lesétudesquiontsuiviontmontréque laportionextracellulaire duPSMA pouvaitêtre cibléepar des anticorps (par exemple : J591) ou des petites molé- culesantagonistesmarquéssoitàunémetteurgammapour l’imagerie TEMP soit à un émetteur ␤+ pour l’imagerie TEP[4].Depuislesannées2000sesontdoncdéveloppées des petitesmolécules PSMA antagonistes parmi lesquelles le⁶⁸Ga-PSMA-HBED-CCPSMA ligand(⁶⁸Ga-PSMA) largement étudiéenEurope[6].

LespremièressériescliniquesétudiantlaTEP⁶⁸Ga-PSMA donnent des résultats très prometteurs. Afshar-Oromieh et al. ont étudié rétrospectivement 319 patients ayant

cersprostatiques(lésionsprimitives,récidivebiologiqueou cancers métastatiques). Le taux de détectionpar patient était82,9%.Parlésion,lasensibilitéétaitde76,6%etla spécificité de100 %. Lorsquele PSA était ≤ 0,5ng/mL la TEP-TDM ⁶⁸Ga-PSMAa détecté50 %des lésions.Parmi les 446 lésionsprouvéeshistologiquement,30 ontétéfausse- mentnégatives(1localeet29ganglions)avecle⁶⁸Ga-PSMA [38].

Ce traceur est encours d’étude en France etn’a pas encoreobtenul’AMM.

Bilan d’extension initial

Eiber et al. ont analysé l’atteinte tumorale locale chez 53 patients en comparant les résultats de l’IRM multipa- ramétrique pelvienne, de la TEP ⁶⁸Ga-PSMA seule et la TEP-IRM⁶⁸Ga-PSMAavecl’analysehistologiqueparsextant.

Par patient, le taux de détection de l’IRM seule était de 66%,celuidelaTEPseulede92%etceluidelaTEP-IRMde 98%.L’analyseparsextantamontréquelaTEP-IRM⁶⁸Ga- PSMAétaitplusperformantequel’IRMetlaTEP⁶⁸Ga-PSMA seules.LesimagesTEP⁶⁸Ga-PSMAavaitunratiodefixation élevéentreleslésionstumoralesetletissusain[39].

Pourlarecherchedemétastasesganglionnaires,laTEP- TDM⁶⁸Ga-PSMAesttrèsspécifiquemaissembledesensibilité variable du fait de la possibilité de non-visualisation de petits ganglions métastatiques. Budaus et al. ont com- paré lesrésultats delaTEP-TDM⁶⁸Ga-PSMApréopératoire etlesrésultatsanatomopathologiquesducurage ganglion- naires chez des patients ayant un cancer prostatique à haut risque. Sur les 30 patients étudiés (608ganglions analysés),12patientsprésentaientdesmétastasesganglion- naires (53 ganglions secondaires). La TEP-TDM ⁶⁸Ga-PSMA acorrectementdiagnostiqué 4patients,lataillemoyenne des ganglions métastatiques détectés était de 13,6mm (4—20mm) ; elle n’a pas détectél’atteinte ganglionnaire secondairechez8patients,lataillemoyennedesganglions métastatiques non détectés était de4,3mm (1—10,8mm) [40]. Maurer et al. ont étudié les performances de la TEP-TDM⁶⁸Ga-PSMApour larecherche demétastasesgan- glionnaires en préopératoire chez 130 patients ayant des cancers prostatiques de risque intermédiaire et haut. Au total41patientsétaientmétastatiquesganglionnaires.Par patientlessensibilitéetspécificitéétaientrespectivement de 65,9 et de 98,9 %. Par lésion (117 métastases sur 734ganglionsanalysés)lessensibilitéetspécificitéétaient respectivementde68,3etde99,1%[41].

Parailleursau niveauganglionnaire,lePSMA marquéà l’¹¹¹Indiumpourraitpermettreunedétectionparsondeper- opératoiredesganglions[42].

LaTEP-TDM⁶⁸Ga-PSMApermetégalementdemettreen évidencedes métastasesextra-ganglionnaires, enparticu- lierosseusesavecdesperformancessupérieuresàcellesde lascintigraphieosseuse[43].

Récidive biologique

La TEP-TDM ⁶⁸Ga-PSMA permet de détecter les récidives aprèstraitement initial,mêmeencas defaiblevaleurdu PSA.Eiberetal.ontétudiérétrospectivement248patients ayantbénéficiéd’uneTEP-TDM⁶⁸Ga-PSMAdanslecadrede récidivebiologiqueaprèsprostatectomieradicale.LaTEPa

étépositivepour 222patients. Letaux dedétectionétait de96,8%lorsquelePSA≥2ng/mLetde57,9%pourunPSA entre0,2et<0,5ng/mL.Letauxdedétectionétaitvariable égalementenfonctiondelavélocitéduPSA.Ladétection étaitsignificativementplusélevéeencasdeGleason haut (≤7vs≥8).Iln’apasétéretrouvéd’associationsignifica- tiveentreletauxdedétectionetletempsdedoublement ouenfonctiondutraitementantihormonal[44].

Deux équipes ont comparé la TEP-TDM ⁶⁸Ga-PSMA et la TEP-TDM ¹⁸F-choline dans le cadre des récidives biolo- giques.Afshar-Oromiehetal.ontétudiérétrospectivement 37patients.LaTEP-TDM⁶⁸Ga-PSMAadétectéunerécidive chez32patients(78lésions)etlaTEP-TDM¹⁸F-cholinechez 26patients(56lésions),cettedifférenceétaitsignificative.

Cinqpatientsétaientnégatifsaveclesdeuxtechniques.La TEP-TDM⁶⁸Ga-PSMAétaitpositivepour desvaleursduPSA plusfaibles.Toutesleslésionspositivesavecla¹⁸F-choline étaientpositivesavecle⁶⁸Ga-PSMA.L’intensitédecaptation (SUVmax)deslésionsen⁶⁸Ga-PSMAétaitsupérieureàcelle dela¹⁸F-choline,avecunmeilleurrapportsignal surbruit [45].Morigietal.ontétudiéprospectivement38patients: commedansl’étudeprécédente,laTEP-TDMau⁶⁸Ga-PSMA s’est avéréeplus performanteparticulièrementlorsque la valeurduPSAétaitfaible(<0,5ng/mL).Deplus,danscette étude, pour 63 % des patients l’imagerie a euun impact majeuroumodérésurlapriseenchargedont54%étaient attribués auxrésultats dela TEP-TDMau ⁶⁸Ga-PSMAseule [46].

Pour la recherche de récidive de la loge prostatique Afshar-Oromiehetal.ontcomparéchez20patientslaTEP- TDMetlaTEP-IRMau⁶⁸Ga-PSMA. LaTEP-IRMs’est avérée êtrel’examenleplusinformatifavecunmeilleurcontraste etunemeilleurerésolutiondesimages.Deplus,lesimages douteusesenTEP-TDMétaientfranchesenTEP-IRM[47].

Thérapeutique

Les mêmes anticorps ou petites molécules antagonistes ciblantlePSMAsontégalementenvoiededéveloppement à visée thérapeutique (radioimmunothérapie). Pour cela, ces molécules sont marquées soit à une particule ␣ (par exemple:²²⁵Actinium-PSMA-617)soitàuneparticule␤-(par exemple:⁹⁰Yttrium-J591ou¹⁷⁷Lutetium-J591)[4].

Gastrin-releasing peptide receptor (GRPr)

Le GRPr est un des 4 récepteurs de la bombésine surex- primé dans plusieurs tumeurs malignes [4]. Le GPRr est surexprimé dans la plupart des cancers prostatiquesmais égalementdanslesnéoplasiesintraépithéliales;sonexpres- sionestplusfaibledansletissuprostatiquenormalouencas d’hyperplasiebénigne. Dans lesétudes précliniques réali- sées,leGRPrsembleêtreunecibleélectivedanslecancer prostatique[48].

Lespremièresétudesenimageriemétaboliqueontutilisé commepeptidemarquéunGRPragoniste,leproblème de cetagonisteétaitces effetsindésirablesdigestifs.Cesont doncdéveloppésparlasuitelesGRPrantagonistesmarqués.

Wieser etal. ontétudiélafaisabilitédelaTEP-TDM GRPr antagonistechez 4patients etontmontrédes caractéris- tiquestrèsfavorablespourl’imagerieducancerprostatique [49].

Lapremièreétudecliniqueétudiantunantagonistedes récepteurs de la bombésine a été réalisée par Kahko- nen et al. L’antagoniste utilisé dans cette étude est le

«labeledDOTA-4-amino-1-carboxymethyl-piperidine-D-Phe- Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Sta-Leu-NH2 peptide » marqué au

68Ga(BAY86-7548). Onzepatients ayant uncancerprosta- tiqueprouvéavecprostatectomieradicaleprogramméeet 3patients présentantune récidivebiochimiqueaprèschi- rurgie ou hormonothérapie ont bénéficié d’une TEP-TDM BAY86-7548.Pourles11patientsayantbénéficiédelachi- rurgie, comparativement aux résultats histologiques, les sensibilitéetspécificitédelaTEPpour ladétectiondela tumeurprimitiveétaientde88et81%etlasensibilitéde 70 % pour la détection d’adénopathies secondaires. Pour 2despatientsayantunerécidivebiologique,laTEP-TDMa correctementdétectéunerécidivelocale etganglionnaire enaccordavecla TEP-TDM¹¹C-acétate. Pourletroisième patientquiétaithormonorésistant,laTEP-TDMn’apasper- misdemettreenévidencelesmultiplesmétastasesosseuses visualiséesenTEP-TDM¹⁸F-choline[50].

L’imagerieTEPauxantagonistesduGRPrsemblepromet- teuseégalementmaisilestnécessairederéaliserdesétudes complémentairesafindedéterminersaplaceexacte.

Conclusion

LestraceursTEPayantactuellementl’AMMenFrancedans lecancerprostatiqueontplusieurslimites.LeFDGestpeu performantetleFNan’exploreque l’atteinteosseuse.La choline a permis de modifier la prise en charge du can- cer prostatique particulièrement lesrécidives biologiques occultesmaiselleesttoutefoispeuperformanteencasde récidiveavecunefaiblevaleurduPSAoupourl’évaluation initialelocaleouganglionnaire.Plusieursautresmolécules sonten coursd’étudesgrâce aux nouvellesconnaissances dansle domainede labiologiemoléculaire.Le⁶⁸Ga-PSMA sembletrèsprometteur,toutefoiscommepourchaquebio- marqueur,ilest important d’étudiersaperformance dans uncontextetrèsprécis.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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