Étude médicale du glycérophosphate de quinine · BabordNum

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FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE DE BORDEAUX

ANNEE 1899-1900 N° 92

ÉTUDE MÉDICALE

THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE

présentée et soutenue publiquement

le 1H Juillet 1900

Jean-Louis-Marie-Auguste-Albert DARRIGAN

Né à Habas(Landes),le 7 Janvier 1859

EX-PHARMACIEN AIDE-MAJOR DE L'ARMÉE

Examinateurs de laThèse.:•

MM. PICOT FERRÉ

^

CARLES CASSAET

professeur.... Président professeur—\ agrégé > Juges.

agrégé )

Le Candidat répondra aux questions qui

lui

seront

ï'aites

sur

les

diverses parties de l'Enseignement

médical.

BORDEAUX

IMPRIMERIE DU MIDI, P. GASSIGNOL

91 — RUE PORTE-DIJEAUX -

1900

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Bordeaux

M. DE NABIAS,doyen — M. PITRES, doyen honoraire.

PROFESSEURS MM. M1CE

DUPUY...

MOUSSOUS.

Professeurs honoraires.

Clinique interne...

Clinique externe...

Pathologie et théra¬

peutique générales.

Thérapeutique Médecine opératoire.

Clinique d'accouche¬

ments

Anatomie pathologi¬

que Anatomie

Anatomie générale et histologie

Physiologie Hygiène

MM.

PICOT.

PITRES.

DEMONS.

LANELONGUE.

VERGELY.

ARNOZAN.

MASSE.

LEFOUR.

COYNE.

CANNIEU VIAULT.

JOLYET.

LAYET.

QRÉ&ÉS E.l

Médecine légale^...

Physique

Chimie

Histoire naturelle ...

Pharmacie

Matière médicale....

Médecine expérimen¬

tale

Clinique ophtalmolo¬

gique

Clinique des maladies chirurgicales des en¬

fants

Clinique gynécologique Clinique médicale des maladiesdesenfants Chimiebiologique...

EXERCICE :

MM.

MORACHE.

BERGONIÉ.

BLAREZ.

GUILLAUI).

FIGUIER.

de NABIAS FERRÉ.

BADAL.

PIECHAUD.

BOURSIER.

A. MOUSSOUS DENIGÈS.

sectionde médecine (Pathologie interneetMédecine légale.)

MM. CASSA ET. | MM. LE DANTEC.

AUCHÉ. | HOBBS.

SABRAZÈS.

section de chirurgie et accouchements

/MM. DENUCÉ. | Pathologieexternei

VILLAR BRAQUEHAYE CHAVANNAZ.

Accouchements.^XMM. CHAMBRERENT FIEUX.

Anatomie.

section dessciences anatom1ques et physiologiques

jMM.

_N.

PRINCETE^U |

_I

Physiologie

_{Histoire naturelle}

MM. PACHON.

_BEILLE.

Physique.

section des sciencesphysiques

MM. SIGALAS. I Pharmacie... M. BARTHE COURS C O M PIiFIIF PliTA I K FS

Clinique desmaladies cutanées et

syphilitiques

Clinique desmaladies des voies urinaires

Maladies du larynx, des oreilles etdu nez Maladies mentales

Pathologie interne

Pathologieexterne .'

Accouchements Chimie

Physiologie Embryologie Ophtalmologie

Hydrologie etMinéralogie Pathologie exotique

Le Secrétaire dela Faculté:

MM. DUBREUILH.

POUSSON.

MOURE.

RÉGIS.

RONDOT.

DENUCÉ?

CHAMBRELENT.

DUPOUY.

PACHON.

N.

LAGRANGE.

CARLES.

LE DANTEC.

LEMA1RE.

Pardélibération du 5 août1879, la Faculté aarrêté que les opinions émisesdansles

Thèsesquiluisontprésentéesdoivent êtreconsidérées comme propresà leurs auteurs,

et

qu'elle n'entend leurdonner niapprobation niimprobation.

A mon Président de Thèse MONSIEUR LE DOCTEUR

PICOT

professeur de clinique médicale a la

faculté

de

médecine

médecin des hopitaux chevalier de la légion d'honneur 'officier de l'instruction publique

membre correspondant de l'académie de

médecine

INTRODUCTION

La

quinine, découverte

par

Caventou et Pelletier,

en

1900,

constitue un desagents les

plus précieux de la matière médi¬

cale; cet alcaloïde^est peu

usité à l'état de quinine seulement;

on ne fait usage que de ses

combinaisons

avec

les acides et

en particulier.avec

les acides sulfurique, chlorhydrique,

bromhydrique,

valérianique, etc.

Lessulfate et chlorhydrate

de quinine sont les sels de qui¬

nine que l'on emploie

dans la pratique médicale, les bromhy-

drate et valérianate ont des indications qui

limitent leur

emploi à descas spéciaux.

Nous n'avons certes pas

la prétention de

nous

élever

con¬

tre les services rendus par

le sulfate de quinine depuis'

son introduction dans la thérapeutique;

mais l'examen de

sa composition d'une part,et

l'importance attachée à l'action de

laquinine d'autre part, nous ont

conduit à chercher

une meilleureutilisation des

propriétés

de cet

alcaloïdépar l'em¬

ploi d'une autre combinaison de laquinine; enun

mot,

nous pensons que le sulfate de

quinine

ne

répond

pas

à tous les

desiderata del'administration de la quinine.

Depuis quelques

années, l'acide glycéro-phosphorique

com¬

biné avecles bases alcalineset alcalino-terreuses a.pris une placeprépondérante dans la

thérapeutique. La nomencla¬

ture des communications et mémoires auxquels

les glycéro- phosphates

ont donné lieu tant en

France qu'à l'étranger,

démontre clairement

l'importancé

des

combinaisons glycéro- phosphatées

au point de vue

de leur meilleure assimilation,

et de la

propriété

que

l'acide glycéro-phosphorique possède

en propre d'aider à la régénération de la cellule _nerveuse; il

nous a donc paru intéressant : 1° d'étudier les combinaisons de l'acide

glycéro-phosphorique

avec la quinine,et enparticu¬

lier le

glycérophosphate basique

de quinine ^; 2° de compa¬

rerce dernier avecles

chlorhydrate

et sulfate de quinine qui sont les sels de quinine les plus

employés jusqu'à

cejour.

Nous diviserons notre travail en trois

chapitres

:

Le premiercomprendra l'étudechimique du•

glycérophos¬

phate de quinine.

Dans ledeuxième, nous résumerons les expériences faites

sur nous-même au point ^de vuede l'absorption, de l'assimi¬

lation et de l'élimination du

glycérophosphate

de quinine comparativement avec les sulfate et

chlorhydrate

de qui¬

nine.

Le troisième chapitre comprendra les observations qu'il

nous a étépossible de réunirsur l'emploi médical duglycéro¬

phosphatede quinine,de date encore trop récente pour figu¬

rersur lès traités de

thérapeutique.

Desconclusions tirées des faits exposés dans les chapitres précédents terminerontce travail.

CHAPITRE PREMIER

Etude

chimique du glycérophosphate de quinine.

Lestravaux de M. Ad. Wurtz

ayant démontré

que

la qui¬

nineétaitdiacide, la théorie

prévoit deux glycérophosphates

dé quinine,

le glycérophosphate basique et le glycérophos¬

phate neutre,

le premier correspond au sulfate basique

officinal; c'est lui

qui fait l'objet de notre travail.

E. Merck (de

Darmstadt)

a

le premier indiqué les caractères

physiques et

chimiques du glycérophosphate de quinine

basique, qui

correspond à la formule suivante

0 C2uH24Az202

C3H703P0 CLT_——

4-7 H20

0 C20H24Az2O2

« Petits cristaux incolores, en forme

d'aiguilles facilement et

» complètement

solubles dans l'eau chaude et l'esprit de vin.

» Lacontenanceen

quinine de cette préparation est de 68 0/0.

» Le

glycérophosphate de quinine réunit les propriétés de la

» quinine à celles de

l'acide glycéro-phosphorique dont les

» sels nous sont connuscomme toniques nerveux par

excel¬

lence. » (Merck,

Annales de 1896, publiées en 1897.)

Depuis, l'étude du

glycérophosphate de quinine a été

repriseparE. Falières

(de Libourne), qui, le 13 janvier 1898,

a

communiqué

à

la Société de Pharmacie de Bordeaux un

mode de préparation que nous

reproduisons in extenso, car

c'est_{celui que} nous avons

suivi

pour

la préparation du gly¬

cérophosphate

de

quinine nécessaire à nos expériences.

- 10 ^-

« Dans 400ou 500 grammes d'éther à 65° on fait dissoudre

» 75 gr. 6 (2 10 de molécule ^en

grammes) de

quinine cristal-

» lisée. On ajouteà cette solution _{17 gr.} 2 (1/10 de molécule

» en

grammes)

d'acide

glycéro-phosphorique,

bien privé de

» glycérineet dissousdans 50 ou 60 grammes d'alcool à 96°.

» Il se produit un abondantprécipité blanc, qui se rassemble

» très rapidement au fond du flacon. L'examen au micros-

» cope le montrecomme constitué _par de longues et fines

»

aiguilles;

le

liquide

surnageant, le

précipité

necontientque

» des traces d'acide

glycéro-phosphorique

et de quinine.

» On agite fréquemment le

mélange

pendant quelques

» heures. Le précipité est recueilli sur un filtreet lavéà deux

» ou trois reprises avec 40 ou 50 _grammes d'éther à 65°.

» Quand la masse peutse détacher convenablement du filtre,

» on l'étalé sans pression sur des

plaques

de porcelaine dé-

» gourdie, où elle achèvedesedessécherspontanément à l'air

» libre. La dessiccation est complète quand on ne

perçoitplhs

« l'odeur de l'éther. »

Quelques

jours après la publicationde M.Falières, M. Mon-

cour faisait paraître un travail (Journal de Pharmacie etde Chimie, 1898, t. VII, p. 384) sur le

glycérophosphate

de qui¬

nine, qu'il obtient de deux façons.

« 1° En neutralisant une solution titrée d'acide glycéro-

»

phosphorique

par une quantité

équivalente

de

quinine;

» 2° en pratiquant la double

décomposition

entre deux solu-

» tions, l'une de sel de quinine, l'autre de

glycérophosphate

» dechaux, solutions

employées

toutes deux en proportions

» équivalentes. »

Nous avons préparé du

glycérophosphate

de quinine _par

ces deux méthodeset nousn'avons à aucun moment obtenu

un aussi beau produit que celui donné _par le procédé Faliè¬

res. Déplus, les lavages doivent être multipliés si on veut avoir un produit _puret ils exposent à des pertes; enfin le

glycérophosphate

de quinine fourni _par la seconde méthode est le plussouvent souillé

d'impuretés

provenant du glycé¬

rophosphate

de chaux-.

— 11 —

Le sel basique

iso-lé

par

Moncourcristalliserait, d'après cet

auteur, avecquatre

molécules d'eau

:

A la fin de son travail, M. Moncour fait bien remarquer que

le glycérophosphate de quinine

a une

amertume beau¬

coup moins prononcéeque

celle

du

sulfate de quinine,

ce

qu'il

estfacile de constater en

soumettant

ces

deux sels à

l'appréciation du goût de plusieurs personnes non

prévenues;

toutes constatent sans hésitation _que le

glycérophosphate

estmoins amer que le

sulfate.

Essai du

glycérophosphate basique de quinine.

—

Ce sel,

quand il est pur.et après dissolution dans

l'eau acidulée

par l'acide nitrique, ne doit pas précipiterpar :

iu Le chlorure debaryum

(absence de sulfates)

; 2° L'azotate acide d'argent (absence de

chlorures)

^;

3° Le nitromolybdate d'ammoniaque

à froid (absence

d'acide phosphorique etde

phosphates)

;

4° Une portion de la solution nitrique

traitée

par un

excès d'ammoniaque

et filtrée ne doit pas précipiter par

l'oxalate d'ammoniaque

(absence de

chaux).

5° Quelques centigrammes

de glycérophosphate de quinine

calciné^au _{rouge avec} quelques centigrammes

d'azotate de

potasse pur fournissent un précipité

jaune très abondant

avecle

nitromolybdate d'ammoniaque.

Dosage.

^—On dissout àune

douce chaleur Ogr. 50 de glycéro¬

phosphate

dequinine dans25ou30gra m m es

d'alcool bien

neu- treà50°; on ajoute 25 à 30 grammes d'eau

distillée

et

quelques

gouttes de phtaléine

(1/30). On

verse

dans la solution de la

potasse jusqu'à production

de la teinte

rose

de la phta¬

léine. Le produit ^pur consomme

11 centimètres cubes de

KOH—et comme chaque

centimètre cube de solution -j—

correspond à 0,0086 d'acide glycéro-phosphorique et à 0,0324

O C3H702

OH, C20H24Az2O2 + 4

H20

OH, C20H24Az2O2

— 12 ^-

de quinine, 1 gramme de glycérophosphate de quinine pur renfermedonc :

0,0086 X 11 X 2 = Ogr.

1892d'acideglycéro-phosphorique.

0,0324X 11 X 2 =0 gr. 7128 de quinine.

M. Moncour dose le glycérophosphate de quinine de la

façon

suivante : on porte à l'étuve à 100° un poids connu de sel ; la perte représente l'eau de cristallisation. Le sel est dis¬

sous dans l'eau aiguisée d'acide

chlorhydrique,

puis la solu¬

tion obtenue estadditionnée d'alcali qui précipite la quinine

que l'on pèse après lavage. La liqueur filtrée sert au dosage de l'acide glycéro-phosphorique; elle est concentrée, puisle

résidu est incinéré en présence de nitrataet de carbonate de potasse.

On reprend par l'eau, et dans la solution on dose l'acide phosphorique soit par Lucane, soit à

l'état

de pyrophosphate

de magnésie. Le poids de l'acide

phosphorique

étant, connu, il est facile de calculer celui de l'acide

glycéro-phospho¬

rique.

Propriétés physiques

et

chimiques.

^— Le

glycérophosphate

de quinine basique cristallise en aiguilles fines, très blan¬

ches, soyeuses, légères, inaltérables à l'air. Il est soluble dans l'eau chaude et les acides faibles sans subiraucune

décomposition, contrairement à ce qui a lieu pour d'autres

glycérophosphates,

et en particulier pour le glycérophos¬

phate de chaux ; c'est donc un composé très stable.

L'acide

glycéro-phosphorique

facilite égalementsa solution dans l'eau ^en le transformant en

glycérophosphate

neutre analogue au sulfate neutre de quinine. Insoluble dans l'éther

et le chloroforme, sa teneur en quinine est de 72,64 0/0 et de 19,28 d'acide

glycéro-phosphorique (Moncour).

Une partie ^de

glycérophosphate

basique de quinine

est

soluble dans 350 parties d'eau distillée à 15° et 26

parties

d'alcool absolu.

Nous auronsoccasion de comparer sa solubilité avec celle du sulfateet du

chlorhydrate

de quinine.

CHAPITRE II

Expériences comparatives sur l'absorption et

l'élimination du

glycérophosphate basique de quinine.

Lesulfate dequinine,

disons-nous

au

début de cette étude,

présente

des inconvénients.

Nous avons pu

observer,

en

effet,

que

dans bien des cas, particulièrement après

un

usage prolongé, l'ingestion du

sulfatede quinine provoque une

irritation de l'intestin, sou¬

vent très tenace.

« Lesdoses supérieures

à 25 centigrammes doivent presque

» toujours être

fractionnées afin d'éviter d'abord l'irritation

» gastrique,

ensuite le quinisme exagéré pouvant acquérir

» les proportions

d'un véritable empoisonnement.

»

(Gubler

et Labbé, Comm.

thérap. du Codex Medicam,

p.

965.)

Les troubles gastriques se

manifestent de différentes façons,

suivant

les

cas

et les sujets

: par

la diarrhée ou la

constipation.

« Le sulfate de quinine peut

produire la diarrhée, mais il

» constipe d'autres

fois, et même d'une manière si remar-

» quable, que l'on a vu

des malades n'avoir

pas

de selles

» pendant huit à dix

jours

sous

l'influence de 2 grammes de

» sulfate dequinine par

jour.

»

(Rabuteau, Thérapeutique et

»

Pharmacologie,

p.

655.)

Cependant, dans

les

pays

où la lutte contre la fièvre est de chaque

jour,

combien sont fréquents les

cas

où les doses

habituelles sont de 1 à 2 grammes par jour

pendant des

périodes parfois

fort longues.

- 14 —

En outre, 011 sait que

l'usage

du sulfate dequinine s'ac¬

compagne généralement de phénomènes

d'étourdissement,

de

céphalalgie,

de prostration, que certains tempéraments supportent difficilement. Lorsqu'on

dépasse

la dosede _{2 gram¬}

mes parjour, même à titre exceptionnel, ces troubles _pren¬

nent une intensité qui leur donne, comme le dit

Gùbler,

les allures d'un empoisonnement.

C'est ce qu'a décrit Favier, rapportantson observation_per¬

sonnelle à Bogliar

(Algérie).

_(Rabuteau,

Thérapeutique

et Pharmaco

logie.)

« Du 16 au 19janvier, les doses étant de 1 gr. 60 par jour,

» j'éprouvais de la somnolence, du trouble ^ou plutôt du vide

» dans les idées, le bourdonnementd'oreilles devint tellement

» intense quej'arrivais presque à la surdité ;

l'appétit

avait

» disparu, et

j'éprouvais

non pas de la faim, mais ce senti-

» ment qui

indique

que nous avons des forces à réparer,

» sentiment qui se manifeste _par des tiraillement d'es-

» tomac.

» Puis dans les troisjours qui suivirent, les doses étant de

» 3 gr. 2 :

» Le sommeil, la solitude dans un lieu peu éclairé était

» tout ceque je cherchais, toutce queje demandais.

» J'étais sourd ; il me semblait _que toutes les forces de

» l'économie m'avaient abandonné; j'avais des vertiges, il

» m'était impossible de marcher.

J'éprouvais

en un mot tous

» les symptômes que détermine chez un individu bien por-

» tant un jeune trop prolongé. Le pouls était tellement petit

» que c'était à peine si je pouvais le sentir; il était tombé à

» 45 pulsations, quelquefois même il ne donnait _pas40.

» Lorsque jecessai

l'emploi

du sulfate de

quinine,

cessè-

» rent aussi la plupart des phénomènes queje viens de _rap-

» porter. L'appétit revint, la surdité, lé bourdonnement

» d'oreilles, le vide des idées

disparurent

au bout de trois

» jours, le pouls reprit avec un peu plus de force ^son rythme

» ordinaire. Il n'y eut qu'une chose qui fut longue à revenir

» à son état naturel, les forces rpusculaires. »

— 15 —

Faut-il en conclure que le sulfate de quinine ne peut être administré qu'avec beaucoup de précautions et qu'il est des

tempéraments chez lesquels il

doive être proscrit ? Nous ne nous permettronspas d'aller aussi loin danscette voie; mais

nous restons persuadéque l'emploi de doses élevées, sou¬

vent indiquées contre les manifestations de la fièvre, n'est pas sans danger.

Enfin les cas d'insuccès ne sont pas rares. La littérature de la médecine militaireou navale encite bien des exemples.

Notamment, au cours de

l'expédition

encore récente de Madagascar, on a pu constater que l'emploi du sulfate de quinine n'a pas toujours donné les résultats qu'on en attendait.

D'ailleurs, la composition même du sulfate indique qu'il est à certain point de vue un médicament incomplet, ou, pour mieux dire, un médicament qui pourrait être plus complet,

sousun même poids ou volume.

Il contient, en effet, outre la quinine alcaloïde qui possède lespropriétés

spécifiques

connues, l'acide sulfurique qui le

constitue à l'étal de sel. Une fois introduit dans l'organisme il perd son caractèred'espèce saline, et l'acide sulfurique

disparaît

pourlaisser la place à l'action pure et simple de la quinine.

Ce fait constaté nous ramène à la composition du

glycéro- phosphate

de quinine.

Ce sel est une combinaison de l'alcaloïde avec l'acide

glycéro-phosphorique,

dont il renferme, avons-nous vu, 19 gr. 28 0/0.

11 a donc surle sulfate*et le chlorhydrate toute la supé¬

riorité _que lui donne son caractère de

glycérophosphate,

supériorité _que rendent incontestable les travaux remar¬

quables parus sur la matière et appuyés par les résultats d'uneexpérimentation de dix années.

Nous _{ne nous} permettrons pas d'insister sur ce point, lé rôle de l'acide

glycéro-phosphorique

en

thérapeutique

n'étantplus à démontrer; il nous aura suffi de signalercette

- 16 -

particularité pour

qu'on soit aisément persuadé des

avan¬

tages résultant de l'association de

l'antithermique

et du toniqueneuro-musculaire.

Avant d'exposer les

expériences comparatives

que nous avons faites sur nous-même ^au sujet de

l'absorption

et de l'élimination des

glycérophosphate, sulfate

et

chlorhydrate

de quinine, nous indiquerons

brièvement les propriétés

physiqueset chimiques des

deux derniers

sans

revenir

sur celles du glycérophosphate

déjà traitées dans le chapitre précédent.

Le sulfate

basique de quinine cristallise

en

aiguilles bril¬

lantes ressemblant à celles des sulfates de sodium et de

magnésium. Il

se

dissout dans 755 parties d'eau à 15°,

^ou

mieux,

d'après

M.

Barthe [Bulletin de la Soc. de Pharm. de

Bordeaux, 1893, p. 37), un litre

d'eau à 20° distillée dissout

1 gr. 744 de

sulfate

pur;

il est également soluble dans

30 parties d'eau

bouillante, dans 60 parties d'alcool absolu et

dans 36 deglycérine.

Il

est

insoluble dans Téther et le chlo¬

roforme; quand on

l'évaporé à l'air il s'efiieurit et perd cinq

molécules d'eau de cristallisation, aussi faut-il le sécher

à

basse températurepour ne pas

l'altérer. Il contient 74.35 0/0

de quinine, il g. 24

d'acide sulfurique.

Le

chlorhydrate basique de quinine, beaucoup plus stable

que le sulfate,

cristallise

en

longs prismes brillants solubles

dans 23,73 parties d'eau

à 12° (J. Regnauld et Villejean)

dans 2 fois leur poids

d'eau bouillante, dans 2 fois leur poids

d'alcool et dans 2 fois leur poids de

chloroforme. Il cristal¬

lise avec 4 molécules d'eau etrenferme 81,71 0/0 de

quinine

et 9,21 d'acide

chlorhydrique.

Résumant les propriétés

respectives de chacun des trois

sels de quinine au

point de.vue de leur solubilité dans l'eau

et de leur constitution chimique, nous voyons que

le glycéro¬

phosphate est

moins soluble

que

le chlorhydrate et deux

fois plus

soluble

que

le sulfate;

sa

composition est plus

rationnelle, il renferme 72,64 de

quinine et 19,28 d'acide

glycéro-phosphorique, qui,

au

lieu de disparaître comme les

— 17 ^-

acides sulfurique et

chlorhydrique, apporte

son

action spéciale régénératrice de la cellule

nerveuse.

Cet acide glyeéro-phospliorique n'est

pas

caustique, il

ne

possède à

aucun degré les

propriétés corrosives des acides minéraux, il

nedoit doncpas

influencer

la muqueuse

stomacale.

Lessels de

quinine

sont

solubilisés dans l'estomac qui les

absorbe presque en

entier, les matières fécales

en

contien¬

nentà peine.

«Kerner avait admis quela quinine se

transformait dans

»le sang en

dihydroxylquinine, mais Guyochin (Thèse de

»Paris 1872. — Guyochin.

Action 'physiologique de la quinine

»dans

l'économie,)

a reconnu que

la quinine réactionnée

par

»ce sang ne produit pas ce corps, qui est

d'ailleurs inerte,

»mais se change seulement en quinidine. »

(Fonssagrives.)

Personne admet que la quinine

s'élimine

en nature sans subir de transformation.

Quoi qu'il en soit, la quinine

absorbée

accuse sa présence

dans l'urine une heure environ

après

avoir été ingérée, eton constate par l'action de Piodure double de potassium et

de

mercure(réactif de

Mayer)

que

l'élimination

est au summum six heures après l'ingestion de cette substance et peut

durer

encore pendant trois jours.

Pour déterminer la quantité de quinine

éliminée

nous

avons procédé à des dosages rigoureux de cetalcaloïde dans l'urine après l'ingestion de glycérophosphate, sulfate et

chlorhydrate

basique de quinine. Pour

cela

nous avons em¬

ployé la méthode de M. Byas'son, qui consiste

à

précipiter

la

quinine par Piodure double de potassium et de mercure; le

précipité

mixte est additionné de soude caustique; on agite alorslemélange avecdu

chloroforme

qui

dissout l'alcaloïde;

lasolution chloroformique est évaporée

à

basse tempéra¬

ture; le résidu est dissous dans l'acide chlorhydrique dilué,

et cette dernière liqueur est

à

son tour traitée par

de l'am¬

moniaque

jusqu'à

réaction

alcaline.

La

quinine ainsi préci¬

pitée, jetée sur filtreetlavéeavecde Peau distilléeest ensuite desséchée à l'étuve: 100 ^— 105°, et enfinon

pèse.

D.

'

g

Première Expérience

Absorption du glycérophosphate de quinine.

Nous avons pris 2 grammes de

glycérophosphate

de qui¬

nine en deuxjours, soit deux cachets par jour, de 50 centi¬

grammeschacun.

Environ une heure après

l'ingestion

de la première dose,- l'urine recueillie accusait nettement laprésence de la quinine

au réactif de Mayer. Toutes les urines ont été recueillies

avec soin et placées dans des

flacons

séparés. A la fin de chaque journée nous réduisions leur volume par évapora- tion au bain-marie_; nous précipitions la quinine par un excès de réactif de Mayer et ajoutions quelques gouttes de solution de thymol au ——_lUuU pour prévenir toute altération.

Dans la soirée du cinquième jour, l'absence de quinine

dans les urines était constatée.

Les précipités quiniques fournis par l'urine de chaque jour, traitéspar la soude caustique en présence du chloro¬

forme, nous ont donné les résultats suivants, résumés dans le tableau ci-joint :

Volume

DES URINES

des 24 heures

en c.cubes.

GLYCÉROPHOSPHATE dequinine

ingéré journellement.

QUININE éliminée journellement.

QUININE éliminée dans les5jours.

1erjour.. ^1.350 1 gramme. 0.092 2e jour.. ^{1,150 1} gramme. 0.153

3e jour.. 1,220 0 0,146 ⁰gr. 580

4e jour.. 1,430 ⁰ 0,115

5e jour.. 1.380 0 0.08

Reprenant notre expérience quelques jours plus

tard

en procédant suivant la même méthode, nous avons

constaté

— 19 ^—

l'apparition de la quinine dans

nos

urines après moins de

uneheure et sa

disparition à la fin du cinquième jour.

Opérant cette fois

sur

le précipité total formé

par

l'urine

des cinq

jours,

nous avons

recueilli après évaporation du

chloroforme 0,598 de quinine pure. La

concordance des deux

chiffres totaux 0,586 et 0,598 trouvés

dans deux opérations

différentes nous a

permis de

supposer que nous

avions

observé toutes les précautions

susceptibles de

nous

fournir

des indications rigoureuses. En prenant

0,59 centigrammes

dequinine pure

extraite de l'urine des cinq jours et

conver¬

tissant cette proportion en

glycérophosphate de quinine, il vient1110 X

^— o,8L centigrammes.

72,bb ^.

Nous posons en

principe

que sur

les S

grammes

de glycé¬

rophosphate de quinine

ingérés

par nous,

il

en

est passé dans

le sang 0,81 centigrammes,

soit très approximativement

400/0de glycérophosphate

de quinine absorbé.

Remarque.

—Pendant

la durée de l'expérience,

nous avons observé _que le

glycérophosphate de quinine était très bien

toléré par notre estomac;

à

aucun moment nous

n'avons

remarqué ni nausées, ni

trouble de l'ouïe; l'appétit est resté

bon, toutou plus avons-nous

constaté

une

légère amertume

dans la bouche pendant

les premiers jours.

Deuxième Expérience

Absorption

du sulfate de quinine.

Nous avons pris 2grammes

de sulfate de quinine

^en

deux

jours,soit deuxcachets par

jour de 50 centigrammes.

A la fin du cinquième

jour, les urines éliminées

ne

préci¬

pitaient plus par le

réactif de Mayer.

Pendant la durée de

l'expérimentation, qui

a

duré cinq

jours, nousavons recueilli dans un

bocal de

verre

les urines

enayant soin d'y ajouter

quelques gouttes de solution de

thymol à

1(|||() ^pour prévenir leur décomposition.

Ces urines

évaporées

ont

été traitées

par

l'iodure double

de potassium et de mercure,

le précipité formé

a

été repris

— 20 -

par la soude caustique etle chloroforme pour dissoudre la quinine pure, que nous avons trouvpe

égale

à 38 centi¬

grammes.

Si nous convertissons cette quinine en sulfate basique:

-1Q°74 3i'38 ^ sulfate de quinine basique, nous voyons que

surles 2 grammes de sulfate de quinine ingéré le quartseu¬

lement, soit 25

0/0,

a été

absorbé.

Remarque.

—- Pendant la durée

de

cette

dernière

expé¬

rience, nous avons éprouvé de légers bourdonnements d'oreilles, l'appétit n'a pas été modifié, pas d'amertume de la bouchecomme nous en avons remarqué après l'absorp¬

tion duglycérophosphate de quinine.

»

*

Troisième Expérience

Absorption du chlorhydrate de quinine.

. Nous avons absorbé 2 grammes de chlorhydrate de qui¬

nine en deux jours et par cachets de 50 centigrammes,

comme nousl'avons fait la semaine précédente pourle sul¬

fate de quinine.

Une heure après la première prisede chlorhydrate de

qui¬

nine les urines précipitaient abondamment par le

réactif de

Maver, mais le matin du

quatrième

jour elles ^ne

précipi¬

taientplus du tout; donc toute la quinine avait été éliminée, malgré cela nous avons conservé les urines des cinqjours

enprenant les précautions habituelles pour en prévenir

la décomposition.

Le dosage de la quinine effectuépar le procédé déjà

décrit

nous donne le résultat suivant :

Quinine pure — 64 centigrammes,

qui, transformée en chlorhydrate = 71 centigrammes, pro¬

portion sensiblementégale à celle que nous avons trouvée

pour le glycérophosphate de quinine.

Remarque.

^—Nous avons éprouvé une fatigue extrême

de

l'estomac pendant les deux premiers jours de cette

expé-

BHHi

siipàs

3:'■:■

- ■ '

I

- 21 -

rience,

avec-bourdonnements d'oreilles, saliva tiorï abondante

etamère,

constipation qui

a

persisté pendant quatre jours.

Résumé

comparatif des expériences précédentes.

Le

glycérophosphate de quinine a été mieux toléré par

notre estomac que le

sulfate de quinine, et surtout que le

chlorhydrate

de quinine.

Lesulfate de

quinine, moins soluble que le glycérophos¬

phate

de quinine, s'absorbe aussi plus difficilement, bien que

la teneur en quinine

de

ces

deux sels soit à peu près identi¬

que.

Absorption

du sulfate de quinine 25 0/0

Absorption

du glycérophosphate 40 0/0

Quant au

chlorydrate de quinine, il est de beaucoup le plus

soluble des trois; sa teneuren

quinine est également plus

forte; malgré

cela,

nous

n'en trouvons pas dans l'urine une

proportion

beaucoup plus élevée qu'après l'ingestion de gly¬

cérophosphate de quinine (64 centigrammes dans le premier

cas,59 centigrammes

dans le second cas). Nous* avons toute

raison de croire

qu'il s'en élimine autant par la salive que

par l'urine, vu

la salivation abondante et l'amertume cons¬

tatée pendant

les premiers jours de l'ingestion de ce sel.

L'élimination du

chlorhydrate de quinine est également

beaucoup plus

rapide

que

celle du glycérophosphate de qui¬

nine, cequi estun

avantage dans certains cas quand on veut

agir

promptement; mais si l'on désire donner la quinine à

dose préventive ou

tonique, il y a intérêt à ce que le sang

reste imprégné

le plus longtemps possible de quinine qui,

outre ses

propriétés antithermiques connues, possède celle

de fixer plus

intimement l'oxygène à l'hémoglobine des glo¬

bules _rouges

(Hayemj.

Absorption

par voie rectale du

glycérophosphate

de quinine.

Ce mode

d'absorption

si

fréquemment employé

dans la médecine infantile quand il s'agit de faire pénétrer dans l'économie les alcaloïdesde l'opium (lavement de laudanum, suppositoires de

chlorhydrate

de

morphine)

l'est fort peu quand il s'agitdes alcaloïdes duquinquina. La sécrétion rec¬

tale est alcaline et les sels de quinine ne sont solubles _que dans les milieux acides, ce qui fait qu'on hésite avant de prescrire un lavement, ou un suppositoire de sulfate de qui¬

nine additionné d'acide

sulfurique

ou d'acide

chlorhydrique

qui ont des propriétés corrosives manifestes.

Cette objection n'est _pas applicable au

glycérophosphate.

de quinine solubilisé _par quelquesgouttes d'acide glycéro-

phosphorique;

celui-ci, en effet, acide _par sa fonction chimi¬

que, n'est nullement caustique pour les muqueuses en

général, ce qui nous a conduit à préparer des suppositoires

répondant

à la formule suivante:

Glycérophosphate

de quinine *0 _gr. 50 centigr.

Acide

glycéro-phosphorique

II gouttes.

Beurre de cacao 4 grammes.

Nous avonsexpérimentéces suppositoires sur nous-même de la

façon

suivante : En pleine santé, les urines parfaite¬

mentnormales,'nous avons introduit dans le rectum, matin et soir, pendant deuxjours, un suppositoire de

glycérophos¬

phate de quinine de 50 centigrammes, ^l'intestin avait été au

préalableévacué _{par un} lavement d'eau bouillie tiède.

L'urine a été recueillie avec soin pendant cinq jours avec les précautions

indiquées

dans les expériences précédentes.

Une heure après l'introduction du premier suppositoire

nous avons remarqué quela salive était devenue légèrement

amère, l'urine

précipitait

franchement par le réactif de Mayer.

Lematin du

quatrième jour, l'urine n'accusait plus la pré¬

sencede la

quinine, dont tout l'alcaloïde était éliminé.

Laméthode de

dosage déjà décrite nous a permis de retirer

de l'urine

totale des cinq jours 82 centigrammes de quinine

pure

correspondant à 1 gr. 15 de glycérophosphate basique.

Dans ces

conditions, l'absorption rectale est une fois et

demi plus

grande

que

l'absorption par voie stomacale.

Nous voyons

donc

que

le glycérophosphate de quinine,

administré sous forme

de suppositoire, est appelé à rendre

de

grands services quand l'administration de la quinine par

lavoie stomacale est

rendue difficile chez les enfants par

exemple, ou

dans des

cas

de vomissements incoercibles.

CHAPITRE III

Observations médicales.

Le

glycérophosphate de quinine est

encore

peu connu

comme agent

thérapeutique, aussi

avons-nous eu

quelque

difficulté à nous procurer des

observations médicales à

l'appui denos

expériences personnelles.

MM. les Drs Durand et Mongour,

médecins des Hôpitaux,

emploient le

glycérophosphate de quinine d'une façon suivie

dans leurservice de l'hôpital

Saint-André; ils ont

eu

l'ex¬

trêmeobligeance de nous

fournir quatre observations prises

avecle plus

grand soin et quotidiennement

au

lit du malade,

nous les prions de

vouloir bien agréer

nos

sincères ^remer¬

ciements, car ils ont

singulièrement facilité notre travail

en lecomplétant.

Nous ne saurions oublier M. Rentes, interne du

service,

qui s'est mis

à

notre

entière disposition

avec

une bienveil¬

lance dont nous lui sommes reconnaissant.

M. le Dr Lowitz, médecin des

colonies, rentré

en

France

malade de retour du Soudan, a bien voulu, sur nos

conseils,

user du

glycérophosphate de quinine

aux

lieu et place du

sulfate qu'il

prenait journellement;

nous

avons relaté fidè¬

lement l'observation

qu'il

a

bien voulu

nous

donner.

M. le Dr Lauga, chirurgien

de l'hôpital Saint-Jean, a employé

avec

succès le glycérophosphate de quinine en

suppositoires; nous sommes

heureux de reproduire ses

observations et le

prions d'agréer

nos

sincères remercie¬

ments.

26 ^-

Observation I

(Dueà l'obligeance de MM les Dfs Durandet Mongour.)

Louis R..., âgé dequarante-six ans, exerce la profession de tailleur d'habits, entré à l'hôpitalSaint-Andréle 13 avril 1899, salle 12, lit 25.

Antécédents héréditaires. — Père mort alcoolique dans un asile d'aliénés à l'âge de soixante-quatorze ans, mère morte diabétique à soixante-six _ans, frères etsœurs se portent bien.

Antécédentspersonnels. —- Maladifjusqu'à l'âge de septans, nirou¬

geole. ni scarlatine, a eu lasyphilis il y adeux ans, à Buenos-Ayres. et antérieurement quatre ou cinq blennorragies.

Histoire de lamaladie. — Appelé par le service militaire dans l'in¬

fanteriede marine, il acontracté desfièvres intermittentes à Rochefort avant tout voyage auxcolonies. Après un traitementde cinq mois par lesulfate de quinine, il va en Nouvelle-Calédonieoù ilreste deuxans et demi sans avoird'accès de fièvre. Rentré du servicemilitaire, ilséjourne

tantôt àBordeaux, tantôt à Toulouse; en 1889, il va dans l'Améri¬

que du Sud,il restequatre ans au Chili, dix-huit mois dans la Répu¬

bliqueArgentine; en 1895. il part pour Madagascar. Après un séjour d'un mois à Tamatave sans avoird'accès bien quele climaty soit mal¬

sain. il se rend, à Tananarive à pied dans la brousse. Pendant ce voyage, le malade prenait journellement de petites doses de sulfate ^de quinine; néanmoins, deux^ou trois heures avantson arrivée à Tanana¬

rive, vers cinq heures du soir, ila eu unpremier accès de fièvre qui a duré trois heures, présentant les stades classiques, frissons, chaleurs,

sueurs. Pendant huitjours les accès se sontrépétés journellement vers le soir, précédés de diarrhée, vomissements sansictère, ni hématémèse ; le malade neprenait pas de quinine. Rentré àl'hôpital, ilen sort dix jours aprèsincomplètement guéri. Pendantenviron un mois et demi il

a continué à avoir des accèsirréguliers tous les trois, quatre ou cinq jours, la diarrhée persistait, puis les accès ont complètement disparu.

Rentréen France en avril 1898. le maladea eu quelques accès qui ont disparu ^sous l'influence du sulfate de quinine, mais depuis le

mois

d octobre ils sont revenus irrégulièrement d'abord tous les deux,

— 27 —

trois etcinqjours pour

prendre le type quotidien depuis environ quinze

jours,

et cela malgré le traitement au sulfate de quinine.

Etatactuel. —Le malade

amaigri, anémié,

a un

teint terreux, il n'a

plusde

force, ni de volonté, il n'est plus que l'ombre de lui-même, son

ventre estun peu

ballonné, il

accuse une

légère douleur à la pression

dansla fosse iliaque

droite

;son

foie, considérablement augmenté de

volume, n'estpas

douloureux,

sa

rate est hypertrophiée.

L'épreuve

de la glycosurie alimentaire a donné un résultat négatif.

Lelendemain dujour deson

entrée dans le service de M. le Dr Durand,

le 14 avril 1899,"lemaladeaun

premier accès le soir

vers

cinq heures,

lethermomètre monteà 38°6; le

lendemain, 15.avril, à 38°8.

Le 16avril ilprend 50

centigrammes de glycérophosphate de qui¬

nine; satempérature est

restée normale.

Apartir dece

jour, le malade

a

pris journellement 50 centigram¬

mesde

glycérophosphate de quinine, la température est restée normale,

sauf lejour où on luia

fait

une

injection de Sirot, le 22 avril. Il est

sortiguéri le4

mai (voir courbe 1).

Observation II

(Due àl'obligeancede

MM. les D1S Durand et Mongour.)

A. L..., ajusteur,

âgé de quarante-trois ans, entré le 13 janvier 1899,

salle 12, lit38.

Antécédents héréditaires. — Père mort à

quarante-deux

ans,

de

maladie inconnue. Mèrevivante etbien portante.

Un frère mort à qua¬

rante-deux ans ettroissœursbien portantes.

Antécédents personnels. —

N'a jamais été malade, sauf quelques

maladiessans importance;

reconnaît avoir fait des excès d'alcool.

Histoire de la maladie. — Depuis

di*x

ans

le malade faisait les

voyagesde Bordeaux au

Sénégal; il lui est arrivé souvent de remonter

lefleuve. Enseptembre

dernier il est allé jusqu'à Kayes. A son retour

à Saint-Louis il a eu deux légers accès

de fièvre auxquels il

ne

fit pas

attention; pendant la

traversée de

ce

dernier port à Bordeaux il n'a pas

étémalade. Arrivé à Pauillac, le l01' octobre

1888, le malade

a eu un

accès extrêmement violentdansl'après-midi;

pendant quinze jours les

— 28 -

accès serenouvellent tous les jours après-midi, à une heure variable,

mais plus particulièrementvers cinq ou six heures; le malade prenait journellement50 centigrammes de sulfate de quinine. Lesjours suivants

les accèssesuccèdentirrégulièrement tousles deux, quatreetcinq jours,

avec une intensité variable au point que certains jours le malade n'éprouvequ'un léger malaise représentant l'ébauche d'accès.

Etal actuel. — Lemalade paraît considérablement amaigri, il était

trèsvigoureux, actuellement on sent àpeine la pression de sa main. Il présente une teintesubictérique, sa langue estrosée et humide,l'appétit

est conservé en dehors des accès, il n'a ni diarrhée ni constipation, les selles sont normales. Le foie, hypertrophié,estdouloureuxà lapression

au niveau de la portion qui déborde les faussescôtes. La rate,également hypertrophiée,est sensible quand le malade fait un effort _pour tousser

ou pour se remuer dansson lit.

Lesurines,fortementcoloréesen rougebrun,laissent déposerun abon¬

dantprécipité d'urates, la réaction de (tmelin est caractéristique avec

ses urines; pas d'albumine. L'épreuve de la glycosurie alimentaire a donné les résultats suivants :

Le malade absorbe 200 _grammes de sirop de sucre à cinq heures du

matin ; les urinesrecueillies à six heures etdemie ne réduisent _pasla liqueur de Fehling; cellesde huit heures la réduisent; celles de dix heu¬

res. dosées, accusent moins de _{1 gramme} de sucre par litre.

Le 1? janvier, le malade a eu un accès bien

caractérisé, le stade de

frisson aduré une heure et demie, l'ensemble de l'accès a duré cinqou six heures, température 30°0.

Le 18, il n'a_pas

d'accès.

Le 10. le maladeest misaurégime lacté; il prend 50 centigrammes de glycérophosphate dequinine en un cachet. Depuis cejour il n'a plus eu d accès de fièvre {voie les courbes 2 et3). à peine tin frisson ébauché

au momentoù devait venir l'accès dans certains cas.

Le 22février, le glycérophosphatede quinine aété supprimé etrem¬

placé par de la poudre de quinquina.

Le 15 mars, le malade sort de l'hôpital, son état s'était considérable¬

ment amélioré, il n'avaitplus d'accès de fièvre, il pesait 58 lui. 500,ses forces étaientrevenues.