The IFODS, International and French Oncology Days Du mercredi 13 au vendredi 18 juin 2018

530 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 D. Moro-Sibilot

100 80 60 40 20 0 0

HR = 0,52 ; IC

: 0,39-0,69 ; p < 0,0001

Placebo Durvalumab

Pr obabilit é de décès ou de métastases à distance (%)

Délai depuis la randomisation (mois)

1 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

476 237 184 407 129 336 106 288 173 63 32 91 16 46 22 5 4 4 0 1 0 0 Patients à risque (n)

23,2 mois (IC

: 23,2-NA) 14,6 mois (IC

: 10,6-18,6)

Figure 1. Étude PACIFIC : comparaison de la survie sans décès ou métastase à distance.

Oncologie thoracique

Thoracic cancers

D. Moro-Sibilot*, C. Audigier-Valette**, N. Charbonnier***, D. Planchard****

* Unité médicale oncologie thora- cique, pôle thorax et vaisseaux, CHU Grenoble Alpes.

** Service de pneumologie, centre hospitalier Sainte-Musse, Toulon.

*** Vaucresson.

**** Département d’oncologie médicale, Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris, Villejuif.

L’ ESMO nous a, cette année, accueillis à Madrid.

Avec plus de 23 000 participants et des présentations de grande qualité, ce congrès s’affirme comme l’un des événements cancéro- logiques de l’année. Les temps forts ont concerné, comme on s’y attendait, les thérapeutiques ciblées et l’immunothérapie, mais aussi les stades opérables et les stades localement avancés.

Immunothérapie adjuvante par le durvalumab dans les stades III non opérables

Les résultats intermédiaires de la première étude de phase III à avoir posé la question du bénéfice d’une immunothérapie par durvalumab (anti- PD-L1) en traitement de “consolidation”, après une radiochimiothérapie chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade III non évolutif (étude PACIFIC), ont été présentés en session présidentielle (Paz-Ares L et al., abstr. LBA1). Les patients inclus devaient

présenter un indice de performance de 0 ou 1 et avoir reçu au moins 2 cycles de chimiothérapie à base de sel de platine, associés à une irradiation thoracique ; le statut de PD-L1 n’était pas pris en compte dans les critères d’inclusion. Une rando- misation a été réalisée entre 1 et 42 jours après la radiochimio thérapie, entre un traitement par durvalumab 10 mg/ kg i.v. toutes les 2 semaines et un placebo, pour un maximum de 12 mois. Les 2 objectifs principaux étaient la survie sans progres- sion (SSP), évaluée de façon indépendante, et la survie globale (SG).

Sept cent treize patients ont été randomisés entre mai 2014 et avril 2016. Parmi ceux-ci, 709 ont reçu un traitement de consolidation (durvalumab : 473 patients ; placebo : 236 patients). La SSP médiane à partir de la randomisation est significa- tivement plus longue avec le durvalumab (16,8 mois ; IC ₉₅ : 13,0-18,1) qu’avec le placebo (5,6 mois ; IC ₉₅ : 4,6-7,8) [HR = 0,52 ; p < 0,000 1] (figure 1). Les SSP à 12 et 18 mois sont de 55,9 versus 35,3 % et de 44,2 versus 27,0 %, respectivement. La durée médiane de réponse objective (RO) est plus longue avec le durvalumab (non atteinte, contre 13,8 mois avec le placebo). Le temps médian avant décès ou appa- rition d’une métastase à distance est plus long avec le durvalumab (23,2 versus 14,6 mois) [HR = 0,52 ; p < 0,0001] (figure 1). Les données de SG étaient immatures et seront présentées ultérieurement.

Des événements indésirables de grade 3-4 ont été rapportés chez 29,9 et 26,1 % des patients traités par durvalumab ou par placebo, respectivement, le plus fréquent étant la pneumopathie (4,4 versus 3,8 %).

Un arrêt du traitement pour événement indésirable a été rapporté dans 15,4 et 9,8 % des cas.

La tolérance du durvalumab paraît donc globale-

ment bonne, sans majoration importante par rapport

au placebo ; ce qui est plutôt une bonne nouvelle,

surtout après une radiochimiothérapie dont on

pouvait craindre une toxicité pulmonaire fortement

limitante. Cette étude apporte, pour la première fois

depuis bien longtemps, un changement de stratégie

thérapeutique potentiel pour les cas de stade III non

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 531

Tableau I. Études observationnelles rétrospectives testant le nivolumab dans différents pays européens (cohorte russe : survie globale chez les patients ayant arrêté le traitement).

CLINIVO Cohorte italienne Cohorte russe

Taux de réponse (%) 19 18 7

Médiane de survie globale (mois) 9,9 11 8,4

Médiane de survie

sans progression (mois) 2 2 2,5

Points forts

opérables. Il manque cependant encore les données de survie pour que cette molécule puisse passer avec succès les étapes administratives incontournables avant sa prescription en routine.

Doit-on simplifier le suivi des patients opérés d’un CBNPC ?

Le suivi postopératoire des patients opérés d’un cancer bronchique a 3 objectifs :

➤ diagnostiquer le plus tôt possible les rechutes ;

➤ diagnostiquer les seconds primitifs bronchiques ;

➤ prendre en charge les éventuels effets indési- rables et complications du traitement opératoire ou périopératoire.

Les modalités de ce suivi sont généralement bien détaillées dans les recommandations de bonne pratique de différentes sociétés, dont l’ESMO et l’ASCO®. L’ensemble de ces recommandations repose sur l’examen clinique et la tomodensito- métrie, à réaliser tous les 3 à 6 mois les 2 premières années et tous les 6 mois à 1 an au-delà.

L’étude IFCT-0302 a comparé, chez des patients opérés d’un CBNPC, 2 modalités de suivi (Westeel V et al., abstr. 1273O). Cette étude a montré l’absence de différence de SG entre les 2 populations de patients opérés et suivis pendant 9 ans (soit 1 775 patients), dont l’une a bénéficié d’un suivi clinique et tomodensitométrique tous les 6 mois pendant 2 ans et annuel pendant les 3 années suivantes, et l’autre, d’un simple suivi radiographique dans le même intervalle de temps. Cette étude est la première évaluation scientifique randomisée du suivi postopératoire. Les résultats ne plaident pas en faveur de l’utilisation de la tomodensitométrie dans les 2 premières années, mais ils n’excluent pas la possibilité d’un bénéfice d’une stratégie incluant la tomodensitométrie au-delà de 2 ans, en particu- lier pour la détection de seconds cancers primitifs.

La discussion de cette étude en session plénière souligne les points à préciser lors de la publica- tion à venir de cette étude, en particulier les éven- tuelles différences concernant les types de rechutes précoces et tardives dans les 2 groupes et les éven- tuelles différences des traitements utilisés pour traiter ces rechutes.

Au-delà de la publication, les bilans postopératoires sont souvent sources de détresse morale pour les patients et engendrent des coûts significatifs ; l’allé- gement des modalités dans les 2 premières années semble donc logique et devrait être inscrit dans les recommandations à venir. Il faudra aussi arriver à convaincre médecins, malades et tutelles que le mieux est parfois l’ennemi du bien.

Immunothérapie

des CBNPC métastatiques : les études rétrospectives des programmes nationaux européens

L’immunothérapie avec un anti-PD1 est entrée dans nos pratiques il y a un peu plus de 2 ans, avec le programme d’autorisation temporaire d’utilisation (ATU) du nivolumab. Plusieurs études observation- nelles rétrospectives se sont intéressées à cette pres- cription en routine du nivolumab, en France, mais aussi dans d’autres pays européens (tableau I). L’ATU du nivolumab a concerné, de janvier à août 2015, les CBNPC épidermoïdes, et, de juin à août 2015, les CBNPC non épidermoïdes, dès la deuxième ligne thérapeutique.

Neuf cent deux patients atteints d’un CBNPC de stade IIIB/IV, ayant reçu au moins 1 dose de nivo- lumab 3 mg/ kg/2 sem., ont été inclus dans l’étude CLINIVO (Girard N et al., abstr. 1302PD). L’objectif principal était la SG ; les objectifs secondaires étaient la SSP sous nivolumab et sous traitement post- nivolumab, les facteurs prédictifs de survie et de réponse (RO), et la tolérance. Les caractéristiques des patients étaient homogènes pour les différentes histologies (épidermoïdes ou non épidermoïdes),

» L’osimertinib améliore la survie sans progression dans le traitement de première ligne des cancers bronchiques non à petites cellules avancés avec mutation de l’EGFR.

» Le durvalumab en traitement de consolidation améliore la survie sans progression après radiochimio- thérapie concomitante.

» Une simplification du suivi postopératoire des cancers bronchiques non à petites cellules est possible dans les 2 premières années après la chirurgie.

Mots-clés

Immunothérapie Thérapeutiques ciblées

Biomarqueurs Imagerie médicale

Highlights

» Osimertinib improves PFS in the first line treatment of advanced NSCLC with EGFR mutation.

» Durvalumab in consolidation treatment improves PFS after concomitant radiochemo­

therapy.

» A simplification of the post­operative follow­up of NSCLC is possible in the first 2 years after surgery.

Keywords

Immunotherapy

Targeted therapy

Biomarker

Medical imaging

532 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

à l’exception des non-fumeurs (6,9 versus 16,2 %) et des cas de localisation cérébrale (12,6 versus 26,8 %).

Sous nivolumab, les résultats sont les suivants : RO : 19,0 % (IC : 16,2-21,7) ; taux de contrôle : 54,5 % (IC : 50,9-58,0) ; SG : 9,9 mois (IC : 9,1-11,3) ; SSP : 2,0 mois (IC : 1,9-2,2). On note 2 facteurs pronos- tiques défavorables sous nivolumab : la présence de métastases cérébrales (HR = 1,38 ; IC ₉₅ : 1,15-1,67 ; p = 0,000 7) et un PS supérieur ou égal à 2 (HR = 2,21 ; IC ₉₅ : 1,82 - 2,69 ; p < 0,000 1). Les effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 sont de 10,9 %. Sur les 902 patients, 815 (90 %) avaient arrêté le traitement à la date du recueil des données, et 426 (47 %) ont reçu un traitement après le nivolumab. Les résultats du traitement post- nivolumab sont les suivants : OR = 16,2 % ; contrôle tumoral (TC) = 58,5 % ; SG médiane : 7,8 mois (IC ₉₅ : 7,0-8,8) ; SSP : 2,9 mois (IC ₉₅ : 2,7-3,3). Les facteurs pronostiques défavo- rables sous traitement post -nivolumab étaient les métastases cérébrales (HR = 1,36 ; IC ₉₅ : 1,02-1,80) et les antécédents de tabagisme (HR = 1,42 ; IC ₉₅ : 1,00 - - 2,03) . Une RO sous nivolumab est prédictive d’un pronostic favorable sous traitement post-nivolumab (SG : HR = 0,52 ; IC ₉₅ : 0,29-0,93). Les résultats d’effi- cacité et de tolérance sont encourageants et compa- rables à ceux des essais cliniques. Le pronostic sous traitement post-nivolumab est corrélé à la réponse sous nivolumab. Des questions restent cependant posées, notamment celle du type de traitement le plus adapté après l’immunothérapie.

Plusieurs posters ont concerné la cohorte italienne traitée par nivolumab (Crinò L et al., abstr. 1315P ; Garassino M et al., abstr. 1318P ; Migliorino M et al., abstr. 1320P). Leur programme d’accès ressemble à notre ATU et a permis de recueillir les données de 1 588 patients non inclus dans des essais cliniques, répartis sur 153 centres (Grossi F et al., abstr. 1156P).

Dans cette cohorte, 409 patients (26 %) présen- taient des métastases cérébrales asymptoma- tiques ou contrôlées. Le nombre médian de doses d’immuno thérapie est de 7 (extrêmes : 1-45), et la durée médiane de suivi, de 6,1 mois (extrêmes : 0,1-21,9). Près d’un tiers des patients (29 %) rece- vaient encore une corticothérapie à l’instauration du traitement par nivolumab et, même, pour 18 % d’entre eux, une radiothérapie cérébrale concomi- tante.

Chez les patients ayant une atteinte cérébrale (SNC+), le taux de RO est de 17 % ; le taux de contrôle tumoral, de 40 %. Chez les patients sans lésions cérébrales (SNC−), ces taux sont de 18 et 44 %, respectivement. La médiane de SG est de 8,1 mois (IC ₉₅ : 6,2-10,1) pour les SNC+ et de 11 mois

(IC ₉₅ : 10-12) pour l’ensemble de la cohorte. Au bout de 1 an, 43 % des patients SNC+ étaient encore en vie, contre 48 % pour la population totale de l’étude. La SSP est de 3 mois dans les 2 catégories.

Les données de tolérance sont rassurantes, avec seulement 7 % de toxicité de grade 3-4 pour les SNC+, contre 6 % pour l’ensemble des patients ; l’expérience italienne des patients SNC+ confirme donc la faisabilité de l’immunothérapie dans ces populations fragilisées.

Le cas des 305 patients (19 %) de cette cohorte non-fumeurs et celui des 102 patients (6 %) présentant une mutation de l’EGFR ont été étudiés (Garassino M et al., abstr. 1318P). Le nombre médian de doses de nivolumab reçues est de 7 (extrêmes : 1-38) pour les non-fumeurs et de 6 (extrêmes : 1-40) pour les patients EGFR muté, sur une durée médiane de suivi de 7 mois (extrêmes : 0,1-20,3) et de 5,5 mois (extrêmes : 0,1-20,9), respec- tivement. Chez les non-fumeurs, le taux de RO est de 9 %, et le taux de contrôle tumoral, de 42 % ; chez les sujets EGFR muté, il est de 9 et 30 %, respectivement.

La médiane de SG est de 10 mois (IC ₉₅ : 8,1-11,9) et de 8,3 mois (IC ₉₅ : 2,2-14,4), respectivement. Après 1 an, 44 % des patients non-fumeurs étaient encore en vie, contre 48 % pour la population EGFR muté.

La SSP est de 3 mois dans les 2 catégories.

Les données de tolérance sont semblables à celles de la population de l’étude. Ces données de vie réelle vont plutôt à l’encontre des résultats d’ef- ficacité présentés dans les essais cliniques dans ces formes de cancer peu liées au tabagisme et nous invitent à ne pas exclure totalement l’im- munothérapie de la stratégie thérapeutique chez ces patients.

Enfin, la cohorte italienne a aussi étudié les sujets âgés

de plus de 70 ans (Migliorino M et al., abstr. 1320P),

répartis en 2 groupes : 522 patients étaient âgés

de 70 ans ou plus (33 %), et 232 avaient 75 ans

ou plus (15 %). Le nombre médian de doses reçues

est respectivement de 9 (extrêmes : 1-46) et

de 11 (1-39), sur une durée médiane de suivi de

7,6 mois (extrêmes : 0,1-20,8) et 8,3 mois (extrêmes :

0,1-20), respectivement. Le taux de RO est de 21 et

25 % ; le taux de contrôle tumoral, de 48 et 53 %,

respectivement. La médiane de SG est de 11,5 mois

(IC ₉₅ : 10-13) et de 12 mois (IC ₉₅ : 9,2-14,8). Après

1 an, 48 % des patients de 70 ans ou plus étaient

encore en vie, contre 50 % de ceux de 75 ans ou

plus. La SSP est de 4 mois dans les 2 catégories. Les

données de tolérance étaient semblables à celles de

la population de l’étude. Les sujets âgés semblent

aussi retirer un bénéfice de l’immunothérapie.

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 533

DOSSIER

Une cohorte de taille plus modeste a été présentée par une équipe russe, qui a évalué le nivolumab dans son programme d’accès précoce et a intégré les données de 172 patients répartis sur 7 centres (Laktionov K et al., abstr. 1317P). Le taux de RO est de 7 %, et le taux de contrôle tumoral, de 52 %.

La médiane de SG est de 8,4 mois (IC ₉₅ : 6,0-10,8) pour les patients ayant arrêté le traitement ; la SG en intention de traiter n’est pas encore atteinte.

La SSP est de 2,5 mois (IC ₉₅ : 2,2-2,9). Les données de tolérance sont correctes, avec seulement 7 % de toxicité de grade 3-4. Une amélioration de la qualité de vie a été notée chez plus de 51 % des patients. Malgré le faible effectif de cette cohorte par rapport aux autres pays ayant présenté des données similaires, on ne relève pas de grande discordance avec les cohortes italienne et française concernant le profil d’efficacité et de tolérance du nivolumab.

Quelle est la durée optimale de l’immunothérapie

par nivolumab ?

La durée idéale du traitement par nivolumab chez les patients “longs répondeurs” n’est pas encore parfaitement définie. Certains essais thérapeutiques proposent de stopper à 2 ans, alors que, pour d’autres, le traitement par anti-PD-1 ou PD-L1 est continu.

L’étude de phase IIIB/IV CheckMate 153 a comparé le bénéfice clinique de 1 an de nivolumab à la dose classique de 3 mg/kg toutes les 2 semaines (n = 87) à celui de la poursuite du nivolumab (n = 76) chez des patients atteints d’un CBNPC de stade IIIB/IV dont la maladie était stable ou “répondait” au-delà de la première ligne thérapeutique (Spigel D et al., abstr. 1297O). Sur les 1 245 patients initiaux, 220 (18 %) ont atteint l’année de traitement, mais seuls 163 (13 %) étaient randomisables, car stables ou répondeurs. Cet essai, dont l’objectif principal était l’évaluation de la tolérance, a conduit à la communication de données sur l’efficacité alors qu’il n’y avait pas de revue centralisée de la réponse et que les patients étaient évalués toutes les 8 semaines.

Le résultat est en faveur du groupe poursuivant l’immuno thérapie, indépendamment du type de la réponse au traitement initiale (stable ou répon- deur). La SSP n’est pas atteinte dans ce groupe, et de 10,3 mois après la randomisation dans le groupe s’ar- rêtant à 1 an (HR = 0,42). L’effet plateau, bien connu pour toutes les courbes de survie dans l’immuno-

thérapie, est plus marqué chez les patients ayant poursuivi le traitement. Aucun sous-groupe ne se dégage par rapport aux autres. Bien qu’immatures, les données de SG sont également en faveur de la poursuite au-delà de 1 an : médiane non atteinte versus 23,2 mois (HR = 0,63).

Dans le groupe s’arrêtant à 1 an, 43 patients (49 %) ont à nouveau progressé, et 34 d’entre eux (79 %) ont été de nouveau traités par nivolumab. La durée médiane de ce second traitement est de 3,8 mois, ce qui est plutôt décevant. De façon assez logique, les effets indésirables sont plus nombreux dans le groupe poursuivant le nivolumab (39 versus 25 %).

Cette étude donne un “signal” en faveur de la poursuite du traitement sans toutefois donner d’argument définitif sur sa durée idéale. Des essais randomisés devront répondre à cette question cruciale. La problématique de la durée de traitement chez les patients répondeurs concerne le coût, mais aussi l’activité ambulatoire saturant les structures d’hôpital de jour, et, enfin et surtout, elle fait écho au souhait des patients qui, ayant retrouvé une qualité de vie optimale, ont le désir d’espacer ou d’arrêter les traitements. Il nous faut contrôler ces paramètres afin de proposer la meilleure stratégie tout en tenant compte du risque de récidive chez ces patients.

Optimiser le traitement par immunothérapie, effets indésirables, interactions médicamenteuses

L’utilisation du cannabis à visée antalgique est commune à certains pays, et certains patients atteints d’un cancer et consommateurs réguliers poursuivent leur intoxication durant les traitements antinéoplasiques. Plusieurs études ont déjà évalué l’effet synergique en association avec le traite- ment standard en oncologie (1). Avec l’arrivée de l’immuno thérapie dans notre arsenal thérapeutique, la question des interactions mérite d’être posée. Une étude rétrospective observationnelle (Taha T et al., abstr. 1545PD) a évalué, chez 140 patients, l’effet du cannabis sur le taux de RO, de SSP et de SG pendant le traitement par immunothérapie. Le nivolumab était administré en monothérapie pour 89 cas et en association avec le cannabis pour les 51 autres, dans une population présentant un mélanome, un cancer bronchique ou un carcinome rénal à cellules claires.

En analyse multivariée, le cannabis est le seul

facteur associé à la baisse du taux de réponses

534 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

tumorales : 57 % pour la monothérapie contre 41 % pour l’association (p = 0,031) dans le groupe cancer bronchique (n = 98), et 32 contre 10 % dans les autres types tumoraux (n = 42). Il n’y avait pas d’influence sur la SSP ni sur la SG. Sans grande surprise, les facteurs délétères pour la SG étaient le tabagisme, la présence de métastases cérébrales, l’hypertension, la progression tumorale et un indice de performance faible. Bien que rétrospective et de faible effectif, cette étude met en exergue le potentiel non négligeable des interactions médi- camenteuses qui alourdissent notre quotidien.

L’effet immunomodulateur du cannabis invite à la plus grande prudence dans l’utilisation de toutes les thérapeutiques alternatives qui fleurissent sur Internet via les blogs de patients.

Au-delà du cannabis, on connaît mal l’effet des copres- criptions sur l’efficacité du traitement. Les corticoïdes représentent une classe thérapeutique potentielle- ment à risque de par leur fréquence de prescription chez le patient atteint d’un cancer et de par leur action potentielle sur l’immunité. Une étude a été réalisée au Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris (Villejuif) chez 244 patients atteints d’un CBNPC, traités par anti-PD-1 ou PD-L1, pour évaluer l’effet de la corticothérapie (Martinez G et al., abstr. 1323P).

Parmi les patients de cette cohorte, 66 (27 %) ont reçu des corticoïdes avant la prescription de l’immuno- thérapie, pour des raisons telles que la dyspnée (48 %) et les métastases cérébrales. La dose moyenne de prednisone était de 16,25 mg, mais 19 patients avaient reçu plus de 20 mg de prednisone immédiatement avant la prescription de l’immunothérapie. La prise de corticoïdes, quelle que soit la dose, n’a pas eu d’influence sur la SG ; en revanche, une dose de plus de 20 mg avait une influence certaine sur la SG en analyse univariée et multivariée. Un effet de la cortico- thérapie sur la SSP a aussi été noté, au-delà de 20 mg.

Ces données plaident en faveur d’une utilisation aussi limitée que possible des corticoïdes au moment de l’instauration de l’immunothérapie.

L’étude de phase II OAK, comparant l’atézolizumab au docétaxel, dont les résultats ont initialement été présentés à l’ESMO de 2016 (2), se décline désormais avec des études exploratoires annexes.

L’atézolizumab a montré sa supériorité sur le docé- taxel pour les CBNPC au-delà de la première ligne et sans lien avec l’expression de PD-L1. Les données concernant l’influence des effets indésirables sur l’efficacité ont été communiquées pour l’ensemble de la population évaluable de l’essai (n = 850) [Von Pawel J et al., abstr. 1314P]. Le taux d’effets indé- sirables immuno-induits de tout grade était simi-

laire dans les 2 groupes (31 % avec l’atézolizumab et 30 % avec le docétaxel). Parmi les patients sous atézolizumab, on retrouve 6 % de cas de grade 1-2, seulement 6 % de cas de grade 3-4, et aucun cas de grade 5. La médiane de SG est significativement augmentée en cas d’effets indésirables immuno- induits : 20,7 mois, contre 10,6 mois pour le groupe sans effet indésirable immuno-induit (HR = 0,56 ; IC ₉₅ : 0,42-0,73), de même que pour le docétaxel.

Des analyses supplémentaires ont été réalisées en enlevant les effets indésirables facteurs de confu- sion susceptibles d’être dus à une autre cause que l’immunothérapie (diarrhée, hyperglycémie et gastroentérite) ; là aussi, la SG est meilleure en cas d’effets indésirables immuno-induits (20,9 versus 12,3 mois ; HR = 0,56 ; IC ₉₅ : 0,39-0,82) pour les patients traités par atézolizumab. Le taux de contrôle tumoral est plus élevé chez les patients présentant des effets indésirables immuno-induits que chez ceux n’en présentant pas (taux de RO : 22,3 versus 9,9 % ; taux de maladie stable : 43,1 versus 32,2 %, respectivement). La présence d’une complication immuno-induite n’avait pas d’influence négative sur la SG. Quant à l’utilisation des corticostéroïdes et leur effet sur l’efficacité de l’atézolizumab, les faibles effectifs de la population étudiée ne permettaient pas de conclure dans cette étude.

L’hyperprogression : nouveau paradigme dans l’évaluation de l’immunothérapie

À l’aide du taux de croissance des tumeurs (TGR),

la notion de maladie hyperprogressive (HPD) a

déjà été décrite (3). Une équipe du Gustave-Roussy

Cancer Campus a présenté une étude rétrospective

menée dans une cohorte multicentrique de cas

de CBNPC avancés traités par immunothérapie

dans 6 établissements différents (Gustave-Roussy,

Toulouse, Besançon, Toulon, Bordeaux, Paris Bichat)

[Ferrara R et al., abstr. 1306PD]. Les critères d’éligibilité

requis pour chaque patient comportaient 3 tomoden-

sitométries (TDM) effectuées, respectivement, avant

l’immunothérapie, au début de celle-ci et pendant

celle-ci, avec relecture par un radiologue senior et

évaluation selon les critères RECIST 1.1. Le TGR était

calculé à partir du début de l’immunothérapie (TDM

de base [n] comparé à [n − 1] TDM), TGR pendant

immunothérapie ([n + 1] TDM par rapport au début

de l’immunothérapie) et la variation par mois de TGR

entre les 2 (∆TGR). Les patients étaient classés en

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 535

DOSSIER

hyperprogression si le ∆TGR était augmenté d’au moins 50 %. Deux cent quarante-deux patients étaient éligibles (64 % étaient des hommes ; 50 % avaient au moins 65 ans ; 51 % étaient fumeurs ; 10 % avaient un PS supérieur ou égal à 2 ; 63 % avaient un adénocarcinome, 19 % des CBNPC avaient une muta- tion de KRAS ; 2 %, une mutation de l’EGFR ; 2 %, un réarrangement d’ALK ; 35 % avaient un statut molé- culaire inconnu). L’expression de PD-L1 était positive chez 12 % des patients, négative chez 11 % et inconnue chez 77 %. Plus de 90 % des patients ont reçu un inhi- biteur de PD-1 en monothérapie ou au-delà de la première ligne. Le taux de réponse (RR) à l’immuno- thérapie est de 15 % ; la SSP et la SG sont respecti- vement de 3,9 mois (IC ₉₅ : 3-5) et 13,4 mois (IC ₉₅ : 9-42), et le suivi médian est de 10 mois (extrêmes : 8-12). Par rapport à la date de début de l’immuno- thérapie, le TGR a diminué (∆TGR ≤ 0) chez 64 % des patients ; il a augmenté (∆TGR > 0) dans 36 % des cas (pas de régression des tumeurs). Au total, 40 patients (16 %) avaient une HPD. Seuls 3 patients (1,2 %) ont présenté une pseudo-progression, dont 2 ont été initialement qualifiées de HPD. Aucun facteur prédictif de l’hyper-progression n’a été identifié. Par rapport à la population non HPD, les HPD avaient, de manière significative, une SSP inférieure (1,4 versus 4,9 mois ; p < 0,001) ; de même pour la SG (3,4 versus 17 mois ; p < 0,001). Dans cette importante cohorte de patients, le phénomène d’hyper- progression se produit dans 16 % des cas, et entraîne une diminu- tion de la survie. Des études supplémentaires seront nécessaires pour mieux caractériser cette population et comprendre les mécanismes qui sous-tendent cette évolution inattendue, sans exclure ces patients sous immuno thérapie.

Immunothérapie : la recherche du biomarqueur idéal

Le choix du marqueur utilisé, l’anticorps SP142, a été critiqué par les auteurs de l’étude OAK (2) : il semble en effet que, de toutes les immunohistochimies disponibles, il soit la moins sensible. Différentes méthodes d’analyse, différents anticorps et diffé- rents seuils de positivité sont effectivement utilisés pour l’évaluation du PD-L1. Aucun n’est totalement satisfaisant, et, si l’importance de la positivité est associée à l’efficacité de l’immunothérapie, la néga- tivité n’exclut pas un bénéfice de celle-ci.

Deux études ont évalué d’autres biomarqueurs (Gandara D et al., abstr. 1295O ; Gadgeel S et al., abstr.1296O) et les ont comparés au marquage

par le SP142 : l’une, avec un autre anticorps anti- PD-L1, et l’autre, avec la charge mutationnelle de l’ADN tumoral circulant. Quatre cents prélèvements histologiques de l’étude OAK ont été réexaminés avec l’anticorps 22C3 et comparés avec les immuno- marquages par le SP142. Soixante-dix-sept pour cent des prélèvements négatifs avec le SP142 l’étaient aussi avec le 22C3. La supériorité de l’atézolizumab sur le docétaxel concernant la SG augmente avec la positivité du marquage de l’un et de l’autre anti- corps, mais est néanmoins présente aussi pour les cas négatifs ou d’expression très faible, et ce, quelle que soit la technique d’immunohistochimie utilisée.

En pratique quotidienne, environ 30 % des patients ne peuvent avoir d’évaluation du PD-L1 sur les prélèvements : d’autres biomarqueurs sont donc évalués. Lors de la WCLC de 2017, l’utilisation de la charge mutationnelle tumorale comme bio - marqueur potentiel de l’efficacité de l’atézolizumab a été proposée dans l’étude OAK. D. Gandara a présenté une étude similaire sur la charge muta- tionnelle présente dans l’ADN tumoral circulant.

Une étude préliminaire réalisée dans le cadre de l’étude de phase II POPLAR a évalué les seuils de positivité de cette charge mutationnelle, et c’est l’étude OAK qui a servi de cohorte de validation (étude sur 583 échantillons des 797 patients de l’étude OAK). Une charge mutationnelle importante était observée chez les patients gros fumeurs et chez ceux dont le volume tumoral était élevé. En revanche, il y avait un très faible recoupement entre la charge mutationnelle et l’immuno marquage pour le PD-L1. Cette charge mutationnelle importante était prédictive de l’efficacité de l’atézolizumab, mais, malheureusement, une charge faible ne permettait pas d’exclure une réponse à l’atézoli- zumab. Il n’y a donc, à ce jour, pas de biomarqueur idéal permettant de prédire l’efficacité de l’até- zolizumab, qui reste supérieur au docétaxel dans toutes les situations.

Pour l’instant, le statut PD-L1 obtenu en immuno-

histochimie reste donc l’unique biomarqueur

prédictif de la réponse à notre disposition en routine

dans les CBNPC. La corrélation entre l’expression

de PD-L1, MET, ALK et PTEN, évaluée par immuno-

histochimie (MET+ : ≥ 2+ et pourcentage de fixa-

tion ≥ 50 % ; ALK+ : ≥ 1+ ; PTEN+ : H-score > 0), et le

statut mutationnel de KRAS, d’EGFR, de PIK3CA et

de MET a été étudiée dans une large cohorte inter-

nationale de l’ETOP (European Thoracic Oncology

Platform) pour des patients opérés d’un CBNPC de

stade I-III (Kerr K et al., abstr. 1630PD). L’anticorps

utilisé pour le PD-L1 était le Dako 28-8.

536 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

100

80

60

40

20

0 0

HR = 0,46 ; IC

: 0,37-0,57 ; p < 0,0001

ITK de l’EGFR de 1

génération

18,9 mois (IC

: 15,2-21,4) 10,2 mois (IC

: 9,6-11,1)

Osimertinib

Pr obabilit é de suriv e sans pr ogr ession (%)

Délai depuis la randomisation (mois)

3 6 9 12 15 18 21 24 27

279

277 239 262 197 233 152 210 107 178 139 78 37 71 10 26 2 4 0 0 Patients à risque (n)

Figure 2. Comparaison de la survie sans progression de l’osimertinib par rapport à un inhibiteur de tyrosine kinase de première génération (géfi tinib ou erlotinib).

Sur les 2 182 patients inclus, 2 008 étaient évaluables pour le PD-L1, issus de 15 centres. Les histologies étaient réparties de la façon suivante : 51 % d’adéno- carcinomes , 42 % d’épidermoïdes et 7 % d’autres formes. Dans la population étudiée, il y avait 32 % de fumeurs actifs, 54 % d’anciens fumeurs et 11 % de non-fumeurs (le statut tabagique était inconnu dans 4 % des cas).

Avec un seuil de détection de 1 %, le statut PD-L1+

est corrélé à la présence d’une expression de MET, quelle que soit l’histologie (adénocarcinomes : 61 % pour MET+, contre 33 % pour MET− ; p < 0,001 ; épidermoïdes : 57 versus 42 % ; p = 0,005). De même, la positivité du PD-L1 est plus fréquemment associée à l’expression de PTEN dans les adéno- carcinomes (48 %, contre 37 % en cas de perte de PTEN ; p = 0,001 7), mais cette association n’est pas retrouvée pour les épidermoïdes (p = 0,62). Une association est également retrouvée entre adéno- carcinomes pour PD-L1, EGFR et KRAS. L’expression de PD-L1 est plus importante chez les patients KRAS muté (adénocarcinomes : 46 contre 38 % ; p = 0,022 ; épidermoïdes : p = 0,88) et moins fréquente en cas d’EGFR muté (adénocarcinomes : 27 contre 42 % ; p = 0,012). En revanche, aucune corrélation signi- fi cative n’a été retrouvée avec ALK, PIK3CA ou les mutations de MET. Les résultats étaient similaires pour des seuils de détection de PD-L1 supérieurs (5 et 50 %). Cette étude confi rme que la présence

d’une hyperexpression de MET ou de PTEN (adéno- carcinomes) ou d’une mutation de KRAS est associée à la positivité du statut PD-L1, et ce, probablement en lien avec le statut tabagique.

Doit-on changer le standard de traitement en première ligne des patients à EGFR muté ?

L’étude FLAURA (Ramalingam S et al., abstr. LBA2_PR) a été présentée. Elle a comparé l’osimertinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) de troisième génération (3G) de l’EGFR, à un ITK de première génération (1G) [géfitinib ou erlotinib]. Cette étude pivotale démontre la supériorité de l’osimertinib sur les ITK 1G. Le critère de jugement principal, la SSP, surpasse ce qui a été observé auparavant avec les ITK 1G et 2G (figure 2) . Passé l’enthou- siasme suscité par cet essai randomisé lors de sa présentation, la question de l’application pratique de ces données se pose. Les résultats montrés lors de l’ESMO sont-ils suffisants pour convaincre la communauté médicale et, surtout, les organismes régulateurs de la nécessité de changer de traite- ment de première ligne ? Les arguments en faveur de ce changement sont nombreux : meilleure SSP, meilleure SG – mais les données ne sont pas tota- lement matures –, meilleure SSP en cas de méta- stases cérébrales, meilleure tolérance indiscutable.

Certains contre-arguments sont recevables ; ainsi, nous n’avons pas de données définitives pour la survie, et il est nécessaire de pouvoir comparer la séquence ITK 1G ou 2G suivi de l’osimertinib et celle débutant par l’osimertinib et inéluctablement suivie par une chimiothérapie. L’effet des ITK 2G dans la séquence n’est pas à ignorer : le dacomitinib donnait jusqu’à présent les meilleurs chiffres de SSP en première ligne, et l’afatinib suivait avec une SSP assez proche dans les mutations communes de l’EGFR. La place définitive des associations ITK 1G et antiangiogènes et de l’association ITK 2G + afatinib reste à préciser.

Si on s’intéresse au contrôle cérébral, l’amélioration

de la SSP chez les patients porteurs de métastases

cérébrales est un point capital, qui a déjà été observé

dans les études de seconde ligne (4) . On attendra

de connaître la réponse cérébrale, sa durée et la SSP

au niveau cérébral pour être défi nitivement certains

de la supériorité de l’osimertinib, mais cela est déjà

acquis en seconde ligne, et il serait étonnant qu’il en

soit autrement en première ligne. Cette supériorité est

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 537

DOSSIER

un atout indispensable dans une maladie où les méta- stases cérébrales sont un véritable tournant évolutif.

Le parallèle avec le choix des ITK de première ligne en cas de réarrangement d’ALK est évident, quoique non identique. On notera que les conclusions de L. Paz Ares, qui commentait les études sur ALK, s’appliquent aussi à l’EGFR :

➤ dans un contexte non curatif, plus nous avons de traitements disponibles, plus la survie est longue ;

➤ utiliser le meilleur médicament en premier, puis le deuxième meilleur, et continuer par la suite jusqu’au moment où nous aurons les moyens d’individualiser le traitement.

Ciblage d’ALK

S. Novello a présenté les résultats de l’étude de phase III ALUR, qui a comparé l’alectinib à la chimio- thérapie dans le CBNPC avec réarrangement d’ALK ayant déjà reçu au moins 1 doublet de chimiothérapie à base d’un sel de platine ainsi qu’un traitement par crizotinib (Novello S et al., abstr. 12990_PR). Les patients ont été randomisés (2:1) entre alectinib (600 mg × 2/j) et chimiothérapie (pémétrexed 500 mg/m ² ou docétaxel 75 mg/m ² tous les 21 jours) jusqu’à progression ou décès. Le remplacement de la chimiothérapie par l’alectinib était autorisé en cas de progression. L’objectif principal était la SSP, évaluée par l’investigateur. Les objectifs secon- daires comprenaient la SSP évaluée par le comité de revue indépendant, le taux de réponses global, le taux de réponses cérébrales, le taux de contrôle de la maladie, la durée de la réponse et la tolérance.

L’étude a inclus 107 patients : 72 traités par alectinib et 35 par chimiothérapie. À la date de la collecte des données (26 janvier 2017), le suivi médian était respectivement de 6,5 et 5,8 mois ; la durée médiane du traitement, de 20,1 et 6 semaines. La SSP médiane était de 9,6 mois (IC ₉₅ : 6,9-12,2) dans le groupe alec- tinib et de seulement 1,4 mois (IC ₉₅ : 1,3-1,6) dans le groupe chimiothérapie (HR = 0,15 ; IC ₉₅ : 0,08-0,29 ; p < 0,001), témoignant de la nette supériorité de la thérapie ciblée sur la chimiothérapie. Le taux de réponses globales évalué par un comité de relecture indépendant était de 36,1 % pour l’alectinib et de 11,4 % pour la chimiothérapie (IC ₉₅ : 0,05-0,43).

Le taux de réponses cérébrales avec une maladie mesurable au diagnostic était respectivement de 54,2 et 0 % (IC ₉₅ : 0,23-0,78) ; le taux de contrôle de la maladie, de 80,6 et 28,6 % ; la durée médiane de réponse, de 9,3 et 2,7 mois ; le taux d’effets indé- sirables de grade 3-5, de 27,1 et 41,2 %. L’alectinib

apparaît donc comme une option importante pour les patients ayant progressé sous chimiothérapie et crizotinib. Paradoxalement, cette molécule ne sera sans doute pas utilisée longtemps en deuxième ligne après échec du crizotinib, puisqu’elle pourrait poten- tiellement devenir une option en première ligne.

Lors de l’ASCO® 2017, l’étude ALEX a été présentée.

Il a comparé l’alectinib 600 mg matin et soir au crizotinib 250 mg matin et soir. L’alectinib améliore de façon importante la SSP (HR = 0,47), retarde le temps jusqu’à progression cérébrale et améliore la réponse et la durée de réponse au niveau cérébral, cela avec un profil de tolérance plus favorable que celui du crizotinib.

Lors de l’ESMO, des résultats plus complets concer- nant l’efficacité au niveau cérébral ont été présentés (Gadgeel S et al., abstr. 12980_PR). L’alectinib retarde la progression cérébrale de façon plus importante que le crizotinib, que les patients présentent ou non des métastases cérébrales au diagnostic (figure 3, p. 538). Lorsque les métastases cérébrales ont été préalablement irradiées, l’activité déjà incontestable de l’alectinib s’en trouve majorée. Cette étude posi- tionne l’alectinib comme molécule de référence en première ligne, avec un profil plus intéressant que celui du crizotinib, plus ancien, et du céritinib, qui a été enregistré par la Food and Drug Administration (FDA) ce printemps.

Ciblage d’anomalies plus rares : ROS1, BRAF, etc.

Environ 2 % des tumeurs bronchiques présentent un réarrangement de ROS1. Les tumeurs portant un réarrangement de ROS1 sont sensibles au crizotinib.

Cinq études de phase I ou II ont montré des taux de réponses très encourageants avec ce médicament.

Dans l’étude de A.T. Shaw (5), la durée moyenne de réponse est de 17,6 mois, ce qui est un progrès majeur dans les CBNPC. La SSP est de 19 mois, ce qui est du jamais-vu pour une population de patients ayant antérieurement été traités pour leur cancer.

L’importance du réarrangement de ROS1 a aussi

été évaluée dans le cadre du programme AcSé, où

39 patients porteurs de ce réarrangement ont été

traités par crizotinib. Le taux de réponses, de 70 %,

concorde avec ce qui est observé dans la littéra-

ture ; en revanche, la SSP est moins bonne (médiane :

9,1 mois), probablement du fait de l’inclusion de

patients plus lourdement traités antérieurement

que dans l’étude pivotale de A.T. Shaw. Parmi les

molécules en cours d’investigation, une présentation

538 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

100 80 60 40 20 0 0

HR = 0,40 ; IC

: 0,25-0,64 ; p < 0,0001 Alectinib

(IC

: 9,2-NA) NA 7,4 mois

(IC

: 6,6-9,6)

Crizotinib

Sur vie sans pr ogr ession (%)

Mois

Patients avec des métastases du SNC à l’inclusion

3 6 9 12 15 18 21 24 27

58 64 54 41 39

SNC : système nerveux central.

36 31 24 10 4 1

48 36 22 17 9 8 3 1

Patients à risque (n)

100 80 60 40 20 0 0

HR = 0,51 ; IC

: 0,33-0,80 ; p = 0,0024 Alectinib

NA 14,8 mois (IC

: 10,8-20,3)

Crizotinib

Sur vie sans pr ogr ession (%)

Mois

Patients avec des métastases du SNC à l’inclusion

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

93 88 81 84 72 70 71 62 61 48 50 37 43 29 25 13 11 4 2

Figure 3. L’alectinib retarde la progression cérébrale de façon plus importante que le crizotinib, que les patients présentent ou non des métastases cérébrales au diagnostic.

a concerné le lorlatinib, qui cible à la fois ALK et ROS1 (Besse B et al., abstr. 1308PD). Quarante-sept patients ont été traités par lorlatinib ; 72 % avaient déjà reçu du crizotinib, qui avait échoué, et 25 (53 %) présentaient des métastases cérébrales. Le taux de réponses est de 36,2 %, et le taux de réponses céré- brales, de 56 %. Les réponses confi rmées étaient durables, de plus de 6 mois, et la probabilité de l’ab- sence de progression à 1 an, de 47,7 %. Le lorlatinib, actuellement disponible dans le cadre d’une ATU nominative, est une option effi cace chez les patients en échec après le crizotinib.

Chez les patients atteints d’un CBNPC métastatique et porteurs de la mutation oncogénique V600E de BRAF, une présentation orale a rapporté les résultats de la troisième cohorte (cohorte C) de l’étude de phase II multicentrique non randomisée étudiant le bénéfi ce de l’association dabrafénib + tramétinib (Planchard D et al., abstr. LBA51). Dans cette cohorte, 36 patients ont reçu, en première ligne thérapeutique, l’association dabrafénib (150 mg × 2/j) et tramétinib (2 mg × 1/j). Les résultats, dont le taux de réponses, qui était l’objectif principal, confi rment l’effi cacité de cette association qui avait déjà été observée chez des patients déjà traités (cohorte B), avec un taux de réponses de 67 % et une SSP médiane de 10,2 mois.

Sur un suivi médian de 15,9 mois, le taux de réponses selon les investigateurs est de 64 % (IC ₉₅ : 46-79), et la durée médiane de réponse, de 10,4 mois (IC ₉₅ :

8,3-17,9). La SSP médiane est de 10,9 mois, et la SG médiane, de 24,6 mois (sachant qu’il s’agit encore d’une donnée préliminaire et immature). Le profi l de tolérance est bon, et classique pour cette asso- ciation (fi èvre, fatigue, baisse de l’appétit, sécheresse cutanée, rash, nausées, vomissements principalement de grade 1 ou 2 et facilement gérables) bien connue dans le mélanome.

L’association dabrafénib + tramétinib représente ainsi un nouveau standard thérapeutique chez les patients porteurs de la mutation V600E de BRAF.

Sur la base de ces résultats, l’Agence européenne des médicaments et la FDA ont récemment approuvé cette nouvelle indication pour cette association, et cela quelle que soit la ligne thérapeutique. Il apparaît donc important de rechercher la présence d’une mutation de BRAF dès le début de la prise en charge d’un CBNPC à un stade avancé, comme cela est fait pour EGFR, ALK, ROS1 et le statut PD-L1.

Des nouvelles options dans les mésothéliomes

Les options thérapeutiques contre les méso-

théliomes au-delà de la première ligne thérapeutique

sont extrêmement réduites. Le nintédanib est un

inhibiteur de tyrosine kinase multicible inhibant

VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3, PDGFRα et β, FGFR1,

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017 | 539

DOSSIER

KN028 Chicago NivoMes Javelin CONFIRM Determine MAPS2 INITIATE CM743

Médicament Pem. /2 sem. Pem. /2 sem. Nivo. /2 sem. Avé. /3 sem. Nivo. /2 sem. Trémé. /3 sem versus placebo

Nivo. versus

Ipi./Nivo. Ipi. /Nivo. Ipi. /Nivo.

Phase IIb II II II III III II II III

Patients (n) 27 35 33 - 336 571 125 35 600

Remarques PD-L1+ 2

ligne > 1

ligne > 1

ligne > 2

ligne > 1

ligne > 1

ligne > 1

ligne 1

ligne

Taux de RO (%) 20 21 26 9,4 Second 2 versus 1 17,5 versus 25,8 WCLC Second

Taux de contrôle à 12 sem. (%)

77 80 50 57 Second 27 versus 22 44,4 versus 50 WCLC Second

Survie globale

(mois)

18 11,9 - - Principal 7,7 13,6 versus NA - Principal

Pem. : pembrolizumab ; Nivo. : nivolumab ; Avé. : avélumab ; Trémé. : trémélimumab ; Ipi. : ipilimumab ; RO : réponse objective.

Tableau II. Différentes immunothérapies proposées dans les mésothéliomes.

FGFR2 et à FGFR3, ainsi que les kinases Src et Abl.

LUME-Meso (Novello S et al., abstr. 1618PD) est une étude randomisée de phase II/III en double aveugle qui a comparé le nintédanib à un placebo en asso- ciation avec une chimiothérapie par cisplatine et pémétrexed. Les résultats de l’étude de phase II, déjà présentés, ont montré un bénéfice sur la SSP en faveur du bras nintédanib (HR = 0,56) [6]. Lors de l’ESMO 2017, les données concernant l’évo- lution de la fonction respiratoire, et notamment de la capacité vitale forcée, ont été rapportées.

Au total, 87 patients ont été randomisés (ninté- danib : 44 ; placebo : 43). Les résultats confirment un bénéfice sur la SSP (HR = 0,54 ; IC ₉₅ : 0,33-0,87 ; p = 0,010) et une tendance à un bénéfice sur la SG dans le groupe des patients traités par nintédanib (HR = 0,77 ; IC ₉₅ : 0,46-1,29 ; p = 0,319). Le bénéfice du nintédanib a été plus important, dans le groupe des tumeurs épithélioïdes, sur la SSP (HR = 0,49 ; IC ₉₅ : 0,30-0,82 ; p = 0,006). L’étude de la fonction respiratoire a également montré un bénéfice dans le groupe nintédanib, et cela à partir du deuxième cycle de traitement, notamment concernant les tumeurs épithélioïdes. La neutropénie est l’événement indé- sirable de catégorie supérieure ou égale à 3 le plus fréquent avec le nintédanib (43 versus 12 %) ; le taux de neutropénies fébriles est faible (4,5 versus 0 %).

Le nintédanib, en plus d’avoir un bénéfice sur la survie, améliore la fonction respiratoire (capacité vitale forcée), avec un effet plus marqué dans les tumeurs épithélioïdes. Une étude de phase III est en cours pour les méso théliomes pleuraux d’histologie épithélioïde uniquement. La stratégie de ciblage de l’angiogenèse semble donc une voie qui reste d’actualité dans les mésothéliomes.

L’immunothérapie représente aussi une option d’avenir relativement intéressante. Globalement, les inhibi- teurs de PD-1, le nivolumab et le pembrolizumab, ont une activité certaine dans les mésothéliomes, avec un profil de tolérance acceptable. L’association ipilimumab + nivolumab apporte un bénéfice supplé- mentaire en SG. La positivité de l’immuno marquage de PD-L1 est associée avec le taux de réponses au traitement. Il est bien entendu trop tôt pour faire de ces traitements un standard thérapeutique, mais des études de phase III sont en cours.

Les résultats de l’étude IFCT MAPS2, déjà

présentée cette année à Chicago, ont été actualisés

(Scherpereel A et al., abstr. LBA8507). Cette étude de

phase II a testé le nivolumab et l’association nivo-

lumab + ipilimumab chez des patients déjà traités par

1 ou 2 lignes de chimiothérapie. Elle montre des taux

importants de réponses et des chiffres importants

de SSP et SG. Il y a dans cette étude une association

entre une expression du PD-L1 supérieure ou égale

à 1 % et un bon taux de réponses et de contrôle de

la maladie par l’immuno thérapie à la fois dans les

groupes monothérapie et bithérapie. Le profil de

tolérance est acceptable. Des événements indési-

rables, pendant les 12 premières semaines de traite-

ment (6 premières injections), ont été rapportés dans

88,9 % des cas lorsque les patients étaient traités

par nivolumab et 93,4 % des cas lorsqu’ils recevaient

l’association. Le taux d’effets de grade 3-4, était de

12,7 % avec le nivolumab et de 26,2 % avec l’associa-

tion. Une toxicité de grade 5 n’a été notée qu’avec

l’association (4,9 %). Les événements indésirables les

plus fréquents étaient la fatigue, la diarrhée et des

perturbations thyroïdiennes biologiques. Cette étude

académique française montre, pour la première

540 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXVI - n° 11 - décembre 2017

fois en deuxième et troisième lignes, des taux de contrôle de la maladie à 12 semaines supérieurs à 40 %, confirmant l’efficacité de cette nouvelle approche de traitement par immunothérapie. Ces données, qui donnent un vrai signe d’efficacité de l’immuno thérapie dans le traitement du méso- théliome pleural, justifient la poursuite du déve- loppement de ces molécules. L’immuno-oncologie confirme ainsi son intérêt dans ce type de tumeurs (tableau II, p. 539).

Conclusion

Le congrès de l’ESMO a donc été cette année très riche en innovations qui vont s’imposer dans les pratiques dans les semestres à venir. Il est enthou- siasmant de constater à la fois les progrès apportés par les thérapeutiques ciblées et l’immunothérapie dans les stades IV, et l’impact de l’immunothérapie qui commence à apparaître dans les stades plus

précoces. ■

D. Moro-Sibilot déclare avoir des liens d’intérêts avec Eli Lilly, Roche, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Amgen, Ariad, BMS, MSD.

C. Audigier-Valette déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, AstraZeneca, AbbVie, Lilly, Boerhringer Ingelheim, MSD, Pfizer, Novartis.

N. Charbonnier déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

D. Planchard déclare avoir des liens d’intérêts avec AstraZeneca, Boehringer, BMS, MSD, Pfizer, Roche, Novartis.

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Références bibliographiques

Agenda

The IFODS,

International and French Oncology Days

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Président : Jean-Philippe Spano (Paris)

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