H en ALPHA de C=O
CRÉATION de LIAISONS C–C
ACIDITÉ DES H EN ALPHA : LE PRINCIPE
Un H en α d'un groupe carbonyle est mobile (labile, acide) car :
* liaison C–H polarisée car présence d'un groupe électoattracteur (effet –I et –M)
* base conjuguée stable (stabilisation par conjugaison ou délocalisation.
C δ+
H3
H O
H H
-I -M
δ+ H3C δ+ CH3
O
H H
-I -M
δ+ H3C δ+
O H H H
-I
δ+
-M
C H3
H O
H
C
H3 CH3
O
H
C H3
O
H H C
H3
H O-
H
C
H3 CH3
O-
H
C H3
O- H H
FORMATION DES IONS ÉNOLATES échelle des pKA
H2O ROH RNH2 pKA
HO– RO– RNH–
14 16-18 30
R–CH2–CO–R' / R–CH––CO–R' : pKA∈ [12-25]♥
Selon la base choisie l'équilibre sera plus ou moins déplacé en faveur de l'énolate.
Formation quantitative
LDA = diisopropylamidue de lithium = iPr2NLi = Base forte peu nucléophile♥ car encombrée.
NaH = hydrure de sodium (ou plus généralement hydrure alcalin) basique et peu nucléophile.
Formation non quantitative avec HO– RÉACTIVITÉ DES IONS ÉNOLATES
Les deux atomes de carbone sont PLANS triangulaires. Il y a conjugaison.
Meilleure formule
pour la
nucléophilie car C est plus gros.
H H
O- H
H O
H H
Meilleure formule pour la charge car O est plus électronégatif.
Forme énolate.
Donne son nom à l'espèce.
Anion ambidate Sous contrôle thermodynamique♥ :
La réactivité nucléophile du Cαααα est favorisée car elle permet de préserver la double liaison C=O, plus forte que la double liaison C=C.
Rappel 1 : sous contrôle thermodynamique, on obtient majoritairement le produit le plus stable.♥
Rappel 2 : on favorise un contrôle thermodynamique en accélérant les réactions donc en chauffant assez fortement et relativement longtemps pour laisser les états d'équilibre s'établir. ♥
Sous contrôle cinétique orbitalaire♥ :
L’énolate (nucléophile) réagit par l’intermédiaire de sa HO développée sur Cα. La réactivité nucléophile du Cαααα est favorisée.
Sous contrôle (cinétique) de charge♥ : RARE
L’atome d’oxygène est le site de réactivité nucléophile de l’ion énolate.
Rappel 3 : sous contrôle cinétique, on obtient majoritairement le produit qui se forme le plus vite.♥
Rappel 4 : on favorise un contrôle cinétique en ralentissant les réactions donc en se plaçant à basse température et en stoppant les réactions au bout d'un temps assez court pour que les états d'équilibre ne s'établissent pas. ♥
ACIDITÉ DES H EN ALPHA :GÉNÉRALISATION
Tout H en α d'un groupe électroattracteur est mobile si la base conjuguée est stable (stabilisation par effet –I et/ou –M).
La valeur du pKA est fonction du "caractère électrophile" du groupe attracteur. L'effet est cumulatif.
On utilise les mêmes bases : LDA, NaH, HO–...
Acide pKA : ordre de
grandeur Acide pKA : ordre de grandeur
–CH–CO–Cl 16 –CH–NO2 10
–CH–CO–R 20 –CH–C≡N 25
–CH–CO–OR 25
–CH–CO–NR'R" 30
électrophilie décroissante
Exemples :
Acide pKA Base
CH3–CO–CH2–CO–CH3
β-dicétone 9
H O
Me Me
O
H O
Me Me
O
H O
Me Me
O
MeO–CO–CH2–CO–CH3
β-cétoester 10,7
H O
Me MeO
O
H O
Me MeO
O
H O
Me MeO
O
CH3–NO2
nitrométhane 11
H N+ H
O- O H
N+ O O H
CH3–CHO 20
H H
O- H
H O
H H
CH3–CO–OMe 25
H H
O- OMe
H O
OMe H
CH3–C≡N
éthanenitrile 25
H
C N H
H C H
N 2
CH3–P+Ph3
méthyltriphénylphosphonium > 25 Forme ylure
H P H
Ph Ph H Ph
P+ H Ph
Ph
Ph Forme ylène
ÉQUILIBRE DE TAUTOMÉRIE
FORME ÉNOL
Equilibre céto-énolique en général peu favorable à la forme énol sauf s'il y a une raison particulière à la stabilité de ce dernier.
équilibre % d'énol Raison de la
stabilité de l'énol CH3–CO–CH3⇄ CH2=CHOH–CH3 6.10–7 aucune
CH3–CHO ⇄ CH2=CHOH 6.10–5 aucune
Ph2CH–CHO ⇄ Ph2C=CHOH 9,1 conjugaison CH3–CO–CH2–CO–CH3⇄ CH3–COH=CH–CO–CH3 80 conjugaison et LH
Ph–OH 100 aromaticité
Définition ♥ : un composé aromatique est plan, cyclique et possède 4n+2 électrons π délocalisés.
STRUCTURE DE L'ÉNOL
Les deux atomes de carbone sont PLANS triangulaires.
H H
OH H H O
H H
H l(C=C) = 0,133 nm semblable à C=C d'alcène
l(C–O) = 0,137 nm angles proches de 120°
MÉCANISME EN MILIEU BASIQUE
H H
OH H H O
H H H HO
H O
H H
H O
H H
O H
H
HO +
+ ECD
HO– est un catalyseur régénéré.
CONSÉQUENCES
Racémisation du Cα: ibuprofène
Seul l'énantiomère S est biologiquement actif mais on administre le racémique, l'énantiomère R s'isomérisant
au fur et à mesure.
Isomérisation vers un stéréoisomère plus stable :
Conjugaison facilitée :
CH3 CH3 O
CH3 CH3 O KOH
EtOH
R–CO–CH2–CH=CH2⇄ R–C(OH)=CH–CH=CH2⇄ R–CO–CH=CH–CH3
ALKYLATION
C OU O-ALKYLATION ?:CHIMIOSÉLECTIVITÉ
. .
O- R
. O
R .
R' X
. O R R'
. .
.
O R
R'
éther d'énol Formation quantitative d'énolate puis
RARE : O-alkylation sous contrôle de charge
Souvent on utilise Me3SiCl en présence de Et3N, on obtient un éther d'énol silylé.
Permet de "piéger la forme énolate".
Analogie : protection d'un alcool par un éther silylé.
Rappel : protection du groupe alcool, facilitée par la force de la liaison Si–O ; déprotection par l'ion fluorure.
CH3 C H3
CH3 OH O
CH3 C H3
CH3 OH OH
CH3 C H3
CH3 OH O
FREQUENT : C-réaction Il faut souvent X = I ou Br.
La nature du solvant intervient aussi dans cette chimiosélectivité.
MÉCANISME :SN2
L'énolate est formé de façon quantitative.
Remarque : il faut que R–X soit primaire sinon compétition avec des β-éliminations.
RÉGIOSÉLECTIVITÉ DE LA C-ALKYLATION Problèmesi cétone non symétrique
Raisonnement : la formation de l'énolate est ECD.
On distingue : l'énolate thermodynamique : correspond à l'énol le plus substitué
l'énolate cinétique : correspond au H le plus accessible donc formé le plus vite
Contrôle cinétique : à –78°C, avec une base encombrée (LDA) on favorise II.
Contrôle thermodynamique : à TA, avec une base non encombrée (NaH), on favorise I.
POLY-ALKYLATION
Excès de base : O
C H3 I
LDA O
CH3
O
CH3 C
H3
O CH3
CH3 C
H3 C H3
Défaut de base :
O
C H3 I
NaH O
CH3
O CH3 CH3 +
27% 38%
La cétone monoalkylée réagit avec l'énolate du réactif par réaction acide base.
EXEMPLES DE C-RÉACTION C-Alkylation de cétone :
donner la structure du produit formé.
O
CH3 CH3
1° NaH, benzène 2°
C
H3 Br
C H3
? 88%
C-Alkylation d'ester : justifier le choix de la base.
O OMe MeO
O 1° MeONa, MeOH 2° C3H7Br
O OMe MeO
O
C H3 O
Me
Me O
CH Me
H
O
Me CH3
base
C H3 I
C H3 I
H O
Me Me
CH3 H
O Me
Me I
II
C-Réaction d'ester : écrire le mécanise de :
O
Pr OMe1° LDA, THF 2° CH3COCl
O Pr OMe
C H3 O
.
Réaction (ou condensation) de Claisen : formation de β-céto-ester
C H3
O OEt
EtONa, EtOH H2C
O
OEt H3C O
OEt AN+E
O OEt Me
O
+ EtO-
H O
Me MeO
O
H O
Me MeO
O
H O
Me MeO
O
O OEt Me
O
EtO-H H +
Réaction de Dieckmann :
formation de β-céto-ester cyclique
interpréter : OEt
O
COOEt
O
COOEt 1) EtONa, toluène
2) H3O+
Halogénation en alpha : limite programme
R–CO–CH3 + Br2 + CO32– = R–CO–CH2–Br + HCO3– + Br–
Réaction de Michael : AN-1,4 d'un énolate sur une α-énone Formation de dicétone-1,5
Révisions : action de EtMgBr sur CH2=CH–CHO ou prop-2-énal
1. Montrer qu'il existe deux sites électrophiles dans le propénal.
2. Ecrire la formule du produit d'addition nucléophile 1,2 après hydrolyse douce à froid.
3. Proposer un mécanisme pour l'addition nucléophile 1,4. En déduire le produit obtenu après hydrolyse douce à froid.
Exemple 1 :
O O H
O
+ 1° pyridine
2° H+
H O
O O
Exemple 2 :
Ph O
+ 1° EtONa, EtOH
2° H+ Ph
O O O
Exemple 3 :
MeO OMe
O O OMe
O
+ 1° MeONa, MeOH
2° H+ OMe
O OMe
OMe O
O
ALDOLISATION-CÉTOLISATION ( ♥♥ )
CONDENSATION ALDOLIQUE : FORMATION D'UN ALDOL OU CÉTOL Aldolisation = condensation de deux aldéhydes en milieu basique
H O R1 R2
+
H O R1 R2
H O R1
R2 OH
R2 R1 HO-
Aldol Cétolisation = condensation de deux cétones en milieu basique
R O R1 R2
+
R O R1 R2
O R R1
R2 OH R2 R1 R
HO-
Cétol Intérêt : on DOUBLE le nombre de carbone !
CONDITIONS OPÉRATOIRES -MÉCANISME Milieu basique : catalyse par HO–
Chauffage plus ou moins fort
Contrôle thermodynamique donc C-réaction.
Réaction renversable Mécanisme : formation d'un énolate puis AN
Aldolisation :
réaction favorisée dans le sens 1 exothermique réaction très rapide car R–CHO très électrophile
Cétolisation :
réaction favorisée dans le sens 2 endothermique 2 Me–CO–Me = Me–CO–CH2–C(OH)Me2 rdt = 6%
Déplacement par Montage Soxlhet
La propanone volatile entre en contact avec la base contenue dans la cartouche. Le cétol se forme et retombe dans le ballon car il est moins volatil.
ALDOLISATION CROISÉE
Problème : Ecrire les 4 produits formés lorsqu'on mélange de l'éthanal et de la propanone en milieu basique. Lesquels sont majoritaires ?
La C-alkylation précédente ne PEUT PAS se produire ; on a toujours l'aldolisation lorsqu'un aldéhyde est mis en milieu basique.
Aldolisation dirigée : on forme, au préalable, l'énolate du premier composé puis on l'additionne doucement sur une solution contenant le second carbonyle.
Proposer une synthèse de :
C H3
OH
CH3 O
.
CROTONISATION ( ♥♥ )
DÉFINITION -CONDITIONS OPÉRATOIRES
Crotonisation = déshydratation en milieu acide ou basique d'un aldol ou cétol.
Milieu acide : réaction facile par léger chauffage mais nécessite de repasser en milieu acide après l'aldolisation.
Milieu basique : réaction plus difficile ; il faut chauffer fortement mais on utilise la base déjà présente dans le milieu.
MÉCANISMES -CONSÉQUENCES
Milieu acide : analogue à la déshydratation d'un alcool en milieu acide β-E1 ou β-E2
réaction régiosélective et stéréosélective (règle de Saytsev) ex : CH3–CHOH–CH2–CHO
Milieu basique : β-E1CB
réaction régiosélective à 100%
réaction stéréosélective
INTÉRÊTS : Former des α-énones : jonction des deux synthons au niveau de C=C.
ANNÉLATION DE ROBINSON (♥♥)
On veut synthétiser :
O O H3C
C H2
O +
O
CH3 O
Addition de Michael + aldolisation - crotonisation intramoléculaire Base MeONa dans MeOH par exemple
