Covid-19

La Lettre du Rhumatologue •

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LA MISE AU POINT D’UN VACCIN

CONTRE LA COVID-19 : UN DÉVELOPPEMENT À LA VITESSE DE L’ÉCLAIR

La mise au point d’un vaccin préventif contre la Covid-19 est un enjeu majeur de santé publique à l’échelle mondiale.

En l’absence de besoin, aucun vaccin dirigé contre un coronavirus n’était, jusqu’à l’épidémie actuelle, disponible chez l’Homme. Le développement de vaccins contre le SARS-CoV-1 en 2003 et le MERS-CoV en 2007 avait été in- terrompu pour la plupart des candidats vaccins dès le stade préclinique. Moins de 1 an après l’identification du SARS-CoV-2 et de son génome, plus de 200 candi- dats vaccins sont recensés par l’OMS, dont une quarantaine en développement clinique et 10 déjà en phase III (tableau, p. 6).

L’urgence sanitaire explique une évalua- tion accélérée inédite, et les premiers ré- sultats d’efficacité sont attendus avant la fin de l’année 2020. On peut noter que les autorités chinoises ont commencé la vac- cination de leur armée sans attendre ces données d’efficacité !

Les vaccins contre la Covid-19 doivent permettre d’assurer en premier lieu la protection des personnes à haut risque d’exposition (en particulier les profes- sionnels de la santé) et les personnes à risque de formes graves (sujets âgés, obèses, personnes ayant des pathologies cardiaques et pulmonaires, diabétiques, etc.), et des données d’efficacité et de sécurité dans ces populations sont indispensables avant de commencer les programmes de vaccination. Une production en grande quantité est indispensable pour assurer une distribution à l’échelle mondiale. Enfin, malgré un développement accéléré en réponse à l’urgence sani- taire, l’évaluation soigneuse de la sécurité de ces vaccins est prioritaire. Plus spécifiquement, le risque d’induc- tion d’anticorps facilitants doit être pris en compte.

Les principaux candidats vaccins dirigés contre le SARS-CoV-2 sont de 4 types : les vaccins viraux ( vivants atténués ou inactivés), les vaccins à acides nucléiques (ADN ou ARN), les vaccins à vecteurs viraux (réplicatifs ou non) et les vaccins protéiques (sous-unités protéiques ou pseudo particules virales).

Les technologies vaccinales, ou plateformes vaccinales

Les vaccins viraux

n Les vaccins viraux vivants atténués

Les vaccins viraux vivants atténués sont obtenus le plus souvent par la culture de l’agent infectieux dans des conditions sous-optimales ou par cultures successives afin d’atténuer leur virulence tout en conservant leur immunogénicité. Leur principal avantage est de déclencher une réponse immunitaire efficace et durable. Il persiste néanmoins un risque infectieux qui les contre-indique chez les patients immuno déprimés et les femmes enceintes. Aucun vaccin dirigé contre le SARS-CoV-2 de ce type n’est actuellement à l’essai chez l’Homme.

n Les vaccins viraux inactivés

Les vaccins viraux inactivés sont obtenus à partir de micro- organismes entiers, tués par la chaleur ou des traitements chimiques. Ils ne présentent aucun risque infectieux, mais sont souvent responsables de réac- tions locorégionales ou générales (fièvre, douleurs musculosquelettiques). Ils nécessitent l’utilisation d’un adjuvant pour augmenter leur immunogénicité.

Les vaccins à acides nucléiques

Ce type de technologie vaccinale présente l’avan- tage de la facilité de mise au point et de production.

Marie Lachâtre, Odile Launay, Centre d’investigation clinique CIC 1417, hôpital Cochin, AP-HP, Paris ; Inserm ; F-CRIN ; I-REIVAC ; COVIREIVAC ; université de Paris ; faculté de médecine Paris-Descartes, Paris.

O. Launay M. Lachâtre

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Il faut cependant préciser qu’aucun vaccin reposant sur cette technologie n’est actuellement utilisé chez l’Homme.

n Les vaccins à ADN

Les vaccins à ADN sont composés d’un plasmide purifié d’ADN contenant une séquence codant pour un antigène donné. Après administration du vaccin, l’antigène est exprimé par les cellules transfectées, induisant une réponse immunitaire spécifique et mesurable. L’efficacité et la sécurité de ces vaccins ont été démontrées sur de nombreux modèles ani- maux. Cette techno logie, développée au début des années 1990, n’a pas à ce jour permis d’obtenir des résultats probants chez l’Homme lors d’essais de phases I et II portant sur les infections virales (VIH, VHB, VHC, HSV), la tuberculose ou le paludisme.

Cette nouvelle approche de vaccination suscite cependant des espoirs importants par son faible coût de fabrication et sa stabilité à température ambiante.

n Les vaccins à ARN

Les vaccins à ARN sont composés d’ARNm codant pour un antigène donné. L’ARNm est administré le plus souvent enveloppé par une couche lipidique facilitant

son entrée dans la cellule. Ces vaccins représentent une alternative prometteuse aux approches vaccinales conventionnelles en raison de leurs cycles courts de production, de leur faible coût de fabrica- tion et de leur sécurité (aucun risque d’infection ni de survenue de muta genèse insertionnelle). Développée au début des années 1990, cette nouvelle techno- logie vaccinale a obtenu des résultats encourageants sur les modèles animaux, notamment pour les in- fections à VIH, à virus grippal et à virus Zika, et de bons résultats d’immunogénicité chez l’Homme.

Les vaccins à vecteurs viraux

Les vaccins à vecteurs viraux utilisent une souche virale non pathogène pour l’Homme et génétique- ment modifiée (souche vaccinale de la rougeole, adénovirus du chimpanzé, par exemple) afin de produire les protéines du virus cible dans l’organisme.

Ils sont globalement très immunogènes et sûrs, à l’exception du vaccin adénovirus 5 VIH qui s’est accompagné d’un risque accru de contamination des participants à l’essai ayant recu ce vaccin. L’immunité préexistante contre le vecteur peut cependant affaiblir l’efficacité du vaccin.

Tableau. Liste des 10 candidats vaccins contre la Covid-19 en cours d’essais cliniques de phase III référencés par l’Organisation mondiale de la santé (d’après WHO, Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines, 2 October 2020).

Plateforme

vaccinale Promoteurs Cible virale Stade de

développement Nombre

de doses Identifiant

ARNm Moderna Therapeutics, NIAID Protéine Spike Phase III 2 (J0, J28) NCT04470427

ARNm BioNTech, Pfizer, Fosun

Pharma Protéine Spike Phase III 2 (J0, J28) NCT04368728

VECTEUR VIRAL NON RÉPLICATIF (adénovirus ChAdOx1-S)

AstraZeneca, Oxford University, Serum Institute

of India

Protéine Spike Phase III 1 ISRCTN89951424

NCT04516746 NCT04540393 CTRI/2020/08/027170 VECTEUR VIRAL

NON RÉPLICATIF (adénovirus type 5)

CanSino Biological, Beijing

Institute of Biotechnology Protéine Spike Phase III 1 NCT04526990 NCT04540419

VECTEUR VIRAL NON RÉPLICATIF (adénovirus type 5, adénovirus type 26)

Gamaleya Research Institute Protéine Spike Phase III 2 (J0, J21) NCT04530396 NCT04564716

VECTEUR VIRAL NON RÉPLICATIF (adénovirus type 26)

Janssen Protéine Spike Phase III 2 (J0, J56) NCT04505722

VIRUS INACTIVÉ Wuhan Institute of Biological

Products, Sinopharm Virus entier Phase III 2 (J0, J21) ChiCTR2000034780 VIRUS INACTIVÉ Beijing Institute of Biological

Products, Sinopharm Virus entier Phase III 2 (J0, J21) ChiCTR2000034780 NCT04560881 VIRUS INACTIVÉ

(adjuvant aluminium) Sinovac Virus entier Phase III 2 (J0, J14) NCT04456595

669/UN6.KEP/EC/2020 SOUS-UNITÉ PROTÉIQUE

(adjuvant Matrix-M (saponines))

Novavax Protéine Spike Phase III 2 (J0, J21) 2020-004123-16

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n Les vaccins à vecteurs viraux réplicatifs

Les seuls vaccins vectorisés ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché sont dirigés contre le virus Ebola : rVSV-ZEBOV-GP, issu du virus de la stomatite vésiculaire (VSV), produit par le laboratoire pharmaceutique Merck (États-Unis), et Ad26.ZEBOV/MVA-BN, issu de l’adénovirus de type 26, produit par le laboratoire pharmaceutique Johnson & Johnson (États-Unis).

Des candidats vaccins de ce type, dirigés contre le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV, exprimant la protéine S sont en cours de développement clinique.

n Les vaccins à vecteurs viraux non réplicatifs Plusieurs candidats vaccins de ce type dirigés contre le SARS-CoV-2 utilisant soit l’adénovirus de type 5, soit un adéno virus du chimpanzé font l’objet actuel- lement d’essais de phase III pour démontrer leur efficacité.

Les vaccins basés sur des protéines

Plusieurs équipes développent ce type de vaccin à base de protéine recombinante reprodui- sant la protéine S du virus ou son domaine RBD.

Des vaccins similaires dirigés contre le virus du SARS-CoV-1 avaient donné des résultats satisfai- sants en termes d’immunogénicité chez le primate non humain. Ces vaccins nécessitent la présence d’un adjuvant et plusieurs doses pour être immunogènes.

Les challenges humains pourraient-ils permettre une évaluation plus rapide des candidats vaccins ?

La pandémie de Covid-19 nécessite le développe- ment et la validation rapide de vaccins efficaces.

Face à cette situation, la mise en place de challenges humains va se faire au Royaume-Uni. Ils consistent à infecter intentionnellement des volontaires sains dans des conditions expérimentales d’inoculation et de surveillance strictes. Ils sont moins coûteux en temps et en ressources que les essais cliniques classiques, et permettent de maîtriser au mieux les conditions

d’infection. Cependant, les challenges humains se heurtent à des problématiques importantes : - la balance bénéfice-risque pour le participant : évaluation du risque de survenue d’un événement indésirable grave, du bénéfice d’une prise en charge précoce en cas de survenue de la maladie, estimation de la hauteur de la rémunération, etc.

- la balance bénéfice-risque pour la collectivité : évaluation du risque de transmission secondaire, estimation des bénéfices attendus au regard des enjeux de santé publique, etc.

Il reste ainsi la question essentielle du caractère éthique ou non de ces challenges humains et des choix sociétaux qui en découlent.

Vaccins contre la Covid-19 et hésitation vaccinale

Alors que l’hésitation vaccinale en France est l’une des plus fortes au monde, l’étude COCONEL, une étude longitudinale en ligne conduite en avril 2020, au plus fort de la première vague de l’épidémie, sur un échantillon d’un millier de personnes représentatives de la population française, retrouve 26 % de refus de la vaccination.

Ce refus est plus important chez les 26-35 ans (39 % d’entre eux déclarent refuser un vaccin), mais le taux de refus descend à 18 % chez les 66-75 ans, et 22 % des plus de 75 ans refuseraient le vaccin, avec une différence marquée selon les opinions politiques des répondants.

En conclusion, moins de 1 an après la découverte du SARS-CoV-2, plusieurs candidats vaccins font l’objet d’essais vaccinaux de phase III, incluant des milliers de participants dans le monde.

Les premières données d’efficacité en termes de protection contre la Covid-19 et sa transmission ont commencé à arriver fin 2020. Les autorités réglementaires ont la charge d’étudier les données disponibles pour ces vaccins, afin d’autoriser, le cas échéant, leur utilisation en urgence et la mise à disposition des premières doses au cours du premier trimestre 2021.

Pour en savoir plus

• Inserm. Communiqué, salle de presse Inserm. 20 juillet 2020. L’Inserm lance une plateforme d’évaluation des candidats vaccins contre le Covid-19 pour la réalisation d’essais de qualité à grande échelle. https:// presse.inserm.fr/linserm-lance-une-plateforme-devaluation-des-candidats-vaccins-contre- le-covid-19-pour-la-realisation-dessais-de-qualite-a-grande-echelle/40314/

O. Launay et M. Lachâtre sont investigatrices d’essais vaccinaux Covid-19 conduits au CIC Cochin-Pasteur.

D'après Images en Dermatologie 2020;13(6):206-8.