R. Cohen (CHI – Créteil)
Les Vaccins contre le VRS en 2018
Remerciements :
Louis Bont
Université d’UTRECHDéfinir les objectifs de la vaccination
2
Le poids de la Maladie
3
Le poids de la Maladie
4
Epidémiologie du RSV
5
100% RSV-infection
10% RSV LRTI
1% RSV hospitalization
<0,1% ICU
Louis Bont
Epidémiologie du RSV
6
100% RSV-infection
10% RSV LRTI
1% RSV hospitalization
<0,1% ICU 88%Term1
Preterm 12%1
1. Haerskjold 2016 Pediatr Infect Dis J 2. Hall 2013 Pediatrics
Comorbidity 21%2
Healthy 79%2 73%
Healthy term2
Louis Bont
Otites
7
0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0
<1y (n=11 )
1y (n=48 )
2y (n=90 )
3- 6y (n=12 4)
7- 13 y (n=25 )
clinical syndrome (% all RSV infections)
wheeze / pneumonia otitis
0 10 0 20 0 30 0 40 0
<1y… 1y…
2y…
3-…
7-… RSV infection (/1000 person
years)
Louis Bont
Pneumonies
8
9
URTI
consumptionMedical AdmissionDeath
Louis Bont
Bont PIDJ 2011
Term, n=447
Preterm, 33-35wGa, n=111
Hospitalisations
GOLD: A Case Series
Scheltema, Lancet Glob Health
GOLD: A Case Series
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
Proportionof patients
Age at RSV-related death, months
Comorbidity (n = 18 3)
Comorbidity complete (n = 162 ) Healthy term (n = 144 )
Healthy term complete (n = 60) Healthy preterm (n = 3 1)
Healthy preterm c omplete (n = 21 )
Scheltema, Lancet Glob Health
Le premier vaccin Anti-VRS a été un échec retentissant
13
¤ Formalin inactivated (FI)
¤ Children 2 months – 7 year
¤ FI-RSV (n=23) and controls (n=39)
Kim et al. Am J Epidemiol 1969
Le succès des Ac. Monoclonaux
14
¨ Contre la protéine F
Impact RSV study group, Pediatrics 1998
Encore des buches...
15
¨ MEDI-7510 vaccin recombinant contre la protéine F chez le sujet âgés (1800 patients)
¤ Pourtant Immunogène
¤ Non efficace dans la prévention des infections respitatoires basses (sévère ou non)
¤
¨ Nouveau Ac Monoconal suptavumab contre la protéine de fusion (REGN2222)…n’a pas donné de résultats
satisfaisants chez le prématuré
Falloon Infect Dis https://doi.org/10.1093/infdis/jix503.
Les cibles et les obstacles de la Vaccination
16
• Immunité de groupe
• Innocence immunitaire ?
• Immaturité immunitaire ?
• Maladies graves
• Immunité préalable
• Immunosénescence
• Protection contre des maladies les plus graves
• Innocence immunitaire
• Immaturité immunitaire
• Ac. transmis
• Immunité préalable
• Effets indésirables
Mère < 6 mois
>6 mois Sujet
âgéss
Louis Bont
Réponses immunitaires au VRS
18
¨ Exacerbation de
l’inflammation des voies aériennes
¨ Altération de la production de IFN3
¨ Réponses typeTH2
¨ Pas d’immunité prolongée…
19
Les Vaccins
20
21
Les vaccins anti-VRS
¨
Pour les nouveau-nés petits nourrissons
¤ Vaccins vivants atténués
¤ Vaccins vectoriels viraux
¤ Vaccins vectoriels BCG
¨
Pour les femmes
enceintes = vaccins inactivés contre la protéine F (G?)
22
Live-attenuated RSV vaccines
23
¨ General challenges LAV-RSV
¨ RSV-DM2-2: Phase 1 RCT: adults
¨ seropositive children seronegative children 6-24m
¨ Compared to previous LAV-RSV: replication¯, immunogenecity
¨
Karron, Sci Transl Med 2015
02 46 108 12
ad ul t
(n=15 ) Se ro+
va ccine (n=10 )
Se ro+
pl ac ebo (n=5)
Se ro- va ccine
(n=20 )
Se ro- pl ac ebo
(n=9) log2 serum neutralizing Ab
pre po st Louis Bont
Difficile de penser qu’ils donneront une Immunité > maladie naturelle
Vector-based RSV vaccines
24
¨ Chimpansee adenovirus, replication deficient.
Safety profile (HCV, malaria).
¨ NCT02927873: ChAd155-RSV (2 doses), Phase 1 seropositive children
¨ Heterologous boost modified vaccinia Ankara (MVA)
Taylor, Sci Transl Med 2015
Louis Bont
rBCG-N-hRSV vaccine
25
Purified RSV Fusion Protein
26
¨ Future use: maternal vaccination
¨ Chinese Hamster Ovary (CHO) cells
¨ NCT01905215): Phase 1 in healthy adult men 18-44y
¨ +- ovalbumin
Langley J, J Infect Dis 2017
Purified RSV Fusion Protein
27
Langley, J Infect Dis 2017
PREPARE trial: Phase 3 RSV F nanoparticle vaccine in pregnant women
¨ RSV F nanoparticle vaccine versus placebo
¨ Adjuvans: aluminum
¨ Target for inclusion: 8618 worldwide (USA, Chile, Argentina, Australia, South-Africa)
¨ Study started dec 2015, expected 2020
www.novavax.com
Duration of Protection – Lessons from Influenza
29
0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 0 1 0 0
<=8 w GA 8 -1 6 wGA 1 6 -2 4 w GA
Vaccine Efficacy (%)
Madhi NEJM 2014 & Nunes, JAMA Pediatrics 2016
P=0.01
La concurrence des Ac. Monoclonaux et des nouvelles molécules anti-VRS 30
Les vaccins en développement sont à intégrer dans l’ensemble des autres produits anti-VRS
31 Tripp Journal of Virology February 2018 Volume 92 Issue 3 e01302-17J
Next generation mAb:
9-fold more potent
Zhu Q, et al. Sci Transl Med. 2017
Next generation mAb half-life 85–117 days
Zhu Q, et al. Sci Transl Med. 2017
Obstacles
¨ Vaccin offrant une meilleure protection que la maladie naturelle +++
¨ Corrélats de protection
¨ Quelles stratégies vaccinales
(saison, maternel/nouveau né/enfants)
¨ Quels “Endpoints” (Décès, Réanimations, Hospitalisations, Passages aux urgences et Consultations, Asthme, cost-effectiveness)
Conclusions
35
¨
Challenges multiples
¨
Passionnant
¨
On y est pas encore…
¨
