Autorisations de mise sur le marché conditionnées dans les CBNPC aujourd'hui et demain

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Correspondances en Onco-Théranostic - Supplément au vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 4

S U P P L É M E N T

Autorisations de mise sur le marché conditionnées dans les CBNPC

aujourd’hui et demain

D’après la communication de B. Besse (institut Gustave-Roussy, Villejuif)

Dr N. Charbonnier (Paris)

U

ne autorisation de mise sur le marché (AMM) conditionnée est une AMM qui repose sur la positivité d’un biomarqueur : 7 molécules ont déjà bénéﬁ cié de ce type d’AMM dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés ou métastatiques, et d’autres sont en cours de développement (ﬁ gure).

Quelques chiﬀ res

à propos des thérapies ciblées

Environ 10 % des patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique présentent une mutation de l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), et 4 %, un réarran- gement d’ALK (1).

D’après un rapport de l’INCa de 2015, 60 % des AMM octroyées en cancérologie entre 2012 et 2015

concernaient des thérapies ciblées et il s’agissait d’une AMM conditionnée dans environ la moitié des cas (2).

Ces AMM conditionnées reposent sur la notion d’addic- tion oncogénique, qui détermine en grande partie le développement tumoral.

Les thérapies ciblées indiquées dans le traitement des formes métastatiques de CBNPC induisent des taux de réponse objective (RO) de l’ordre de 50 % et des durées de réponse d’environ 1 an.

Compte tenu des populations concernées, qui repré- sentent souvent un petit nombre de patients, des données issues de cohortes ou d’études non randomi- sées menées en monothérapie permettent l’obtention d’AMM conditionnées, et ce, avec un service médical rendu (SMR) et une amélioration du service médical rendu (ASMR) de bon niveau.

Actualités 2016-2017

à propos des AMM conditionnées

CBNPC avancés ou métastatiques avec mutation de l’EGFR (encadré 1)

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Les CBNPC métastatiques avec mutation activatrice de l’EGFR présentent des pronostics diff érents selon qu’il s’agit d’une délétion de l’exon 19 ou d’une délétion de l’exon 21 : les médianes de survie globale (SG) sont respectivement de 27 mois et de 21 mois (3).

En présence d’une mutation activatrice classique de l’EGFR, les 2 inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR de première génération, l’erlotinib et le géﬁ tinib, et une molécule de deuxième génération, l’afatinib, ont montré une eﬃ cacité comparable en traitement de première ligne versus chimiothérapie, quel que soit le type de mutation (délétion de l’exon 19 ou 21) [4-6].

✓

En pratique, si un échantillon de tissu tumoral n’est pas analysable, la mise en évidence d’une mutation de l’EGFR sur l’ADN tumoral circulant peut permettre l’instauration d’un traitement de première ligne par géﬁ tinib.

Figure. Populations cibles des thérapies ciblées indiquées dans le traitement du cancer du poumon (2).

40 000 35 000 30 000 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000

0 _Erlotinib, patients prétraités

Bévacizumab, patients naïfs, non épidermoïde

Géfitinib, patients naïfs et prétraités, EGFR+

Erlotinib, patients naïfs,

EGFR+

Afatinib, patients naïfs et prétraités, EGFR+

Crizotinib, patients prétraités,

ALK+

Céritinib, patients prétraités,

ALK+

Patients par an

Incidence du CBNPC

(2)

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Les résultats d’une étude de phase II randomisée et de 2 études de phase II mono-bras, portant sur des patients atteints de CBNPC avec EGFR muté, ont démon- tré l’intérêt d’associer le bévacizumab et l’erlotinib en traitement de première ligne (7-9). Bien que cette association ait obtenu une AMM européenne en avril 2016, elle n’est pas remboursée en France actuellement. Un essai de phase III en cours évalue l’intérêt d’associer le ramucirumab, traitement antiangio génique, et l’erlotinib.

✓

Deux études menées par Wu et al. et Cheng et al., aux eff ectifs limités, n’ont pas clairement démontré l’intérêt, en traitement de première ligne, d’associer ces ITK de l’EGFR à une chimiothérapie (10, 11).

✓

L’osimertinib, ITK de l’EGFR de troisième généra- tion, a été évalué dans l’essai de phase II AURA3, en traitement de deuxième ligne, chez 419 patients ayant développé secondairement une mutation de résistance T790M sous traitement par un ITK de l’EGFR de première ou deuxième génération (12). Les résultats témoignent d’un bénéﬁ ce signiﬁ catif sur plusieurs critères, parmi lesquels la survie sans progression (SSP) [médianes de 10,1 mois versus 4,4 mois dans le bras chimiothérapie à base de platine] et le taux de RO (71 % versus 31 % en cas de chimiothérapie). Ces données vont conduire l’Agence européenne du médicament (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) à valider l’AMM conditionnelle déjà accordée en février 2016 à l’osimertinib dans cette indication. Cela implique de réaliser des rebiopsies ou, éventuellement, des biopsies liquides

au moment de la progression pour rechercher une mutation de résistance EGFR T790M. Des essais en cours évaluent l’intérêt d’un traitement d’emblée par osimertinib, dès la première ligne.

✓

Des ITK de l’EGFR de quatrième génération sont développés pour contourner les résistances aux ITK de l’EGFR non seulement de première et deuxième générations mais aussi de troisième génération (par exemple, la mutation C797S) [13].

Les CBNPC avancés ou métastatiques avec réarrangement d’ALK

Le crizotinib a obtenu depuis plus de 1 an son AMM en première ligne de traitement. Les proﬁ ls de résistance au crizotinib administré en traitement de première ligne sont très complexes et associés à de multiples anoma- lies génétiques. Les ITK d’ALK de nouvelle génération (alectinib, céritinib, brigatinib, lorlatinib), développés à la suite de l’échec du crizotinib, présentent, quel que soit le mécanisme de résistance, des taux de réponse de l’ordre de 50 % et une durée médiane du contrôle de la maladie d’environ 10 mois (encadré 2). En revanche, les proﬁ ls de toxicité sont très diff érents selon la molécule utilisée :

✓

avec le crizotinib, il y a une baisse de la testostéro- némie et un risque d’impuissance ;

✓

le céritinib a une toxicité digestive parfois délétère ;

✓

le profil de tolérance générale de l’alectinib est satisfaisant, certains patients rapportant cependant des myalgies invalidantes ;

✓

en début de traitement par brigatinib, des dyspnées peuvent survenir brutalement (elles sont moindres lorsque le brigatinib est introduit à mi-dose pendant 7 jours) ;

AMM et remboursement

✓Géfi tinib : AMM

•CBNPC EGFR muté

•Biopsie liquide acceptée si non biopsiable (France)

✓Erlotinib : AMM

• CBNPC EGFR muté, première ligne, maintenance ou ligne suivante

✓Afatinib : AMM

•CBNPC EGFR muté, première ligne ou ligne suivante

•CBNPC épidermoïde prétraité, non remboursé

✓Bévacizumab : AMM, non remboursé

•CBNPC EGFR muté, première ligne ou ligne suivante

•En association avec l’erlotinib

✓Osimertinib : autorisation conditionnelle, revue annuelle

•CBNPC EGFR muté avec T790M

•Prétraité ou non par autre ITK

Encadré 1. Autorisations de mise sur le marché, autorisa- tions temporaires d’utilisation, remboursement et inhibiteurs de tyrosine kinase de l’EGFR.

AMM et ATU

✓Crizotinib : AMM en première ligne

•CBNPC ALK+, première ligne ou ligne suivante

✓Céritinib : autorisation conditionnelle en deuxième ligne

•CBNPC ALK+, après traitement par crizotinib

✓Lorlatinib : ATU nominative en troisième ligne

•Après traitement par crizotinib, céritinib et chimiothérapie

• Après traitement par crizotinib en cas de mutation de forte résistance (par exemple g1202r)

✓Alectinib : ATU nominative en deuxième ligne

•après un traitement par crizotinib (CHMP) : AMM conditionnée

✓Brigatinib : ATU nominative en deuxième ligne ou plus

• Après un traitement par crizotinib et/ou céritinib et/ou alectinib

Encadré 2. Autorisations de mise sur le marché, autorisations temporaires d’utilisation et inhibiteurs de tyrosine kinase de ALK.

Autorisations de mise sur le marché conditionnées dans les CBNPC aujourd’hui et demain

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S U P P L É M E N T

✓

Le traitement par lorlatinib a une toxicité neuro- logique centrale, dose-dépendante.

À ce jour, seul le céritinib a obtenu une AMM conditionnelle après échec sous crizotinib.

CBNPC avancés ou métastatiques avec réarrangement de ROS1

Les CBNPC avancés ou métastatiques avec réarrange- ment de ROS1 représentent environ 1 % des CBNPC métastatiques. Deux suivis de cohortes parmi lesquelles la cohorte française AcSé ont démontré que le crizotinib est aussi un inhibiteur de ROS1 avec des taux de RO de l’ordre de 70 % en traitement de première ligne (14, 15). Les résultats de ces 2 essais ont permis son AMM européenne dans cette indication courant 2016 (encadré 3). Le lorlatinib, eﬃ cace après une progression sous crizotinib, est, dans cette indication, disponible en ATU. D’autres molécules, comme le cabozantinib ou l’entrectinib, sont à l’étude.

AMM conditionnées dans les CBNPC avancés ou métastatiques : perspectives

CBNPC avancés ou métastatiques avec mutation de BRAF

Parmi les mutations de BRAF, les mutations de BRAF^V600 les plus connues sont sensibles aux inhibiteurs de BRAF, notamment le vémurafénib et le dabrafénib, déjà indi- qués dans le traitement du mélanome métastatique.

Dans les cancers bronchiques avec mutation V600 de BRAF, ces molécules ont démontré leur eﬃ cacité en monothérapie, avec des taux de réponse allant de 33 à 53 % et des médianes de SSP allant de 5 à 7,3 mois.

Lorsque ces molécules sont associées au tramétinib, un inhibiteur de MEK, les taux de RO dépassent les 60 % (encadré 5).

✓Crizotinib : AMM

•CBNPC ROS1+, première ligne ou lignes suivantes

✓Lorlatinib : ATU nominative

•Après un traitement par crizotinib

Encadré 3. Autorisations de mise sur le marché, autori- sations temporaires d’utilisation et inhibiteur de tyrosine kinase de ROS1.

✓Pembrolizumab

•CBNPC PD-L1+ (> 1 % de cellules tumorales), deuxième ligne – après au moins une ligne de chimiothérapie

– remboursement attendu au cours du printemps 2017

•CBNPC PD-L1+ en première ligne (50 % de cellules tumorales) – avis positif du Committee for Medicinal Products for Human

Use le 15 décembre 2016 – AMM attendue début 2017

Encadré 4. Autorisations de mise sur le marché, rembour- sement et inhibiteurs de PD-L1/PD-1.

✓Vémurafénib anti-BRAF

•AMM dans le mélanome

•CBNPC : AcSé vému

✓Dabrafénib anti-BRAF

•AMM dans le mélanome

•Pas d’accès pour le CBNPC

• Demande relative à l’association dabrafénib + tramétinib déposée à l’EMA ; réponse de l’EMA attendue

en mai-juillet 2017

✓Tramétinib anti-MEK

• AMM dans le mélanome, seul ou en association avec le dabrafénib

• Demande relative à l’association dabrafénib + tramétinib déposée à l’EMA ; réponse de l’EMA attendue

en mai-juillet 2017

✓Cobimétinib anti-MEK

•AMM dans le mélanome, en association avec le dabrafénib

Encadré 5. Autorisations de mise sur le marché et inhi- biteurs de BRAF.

CBNPC avec surexpression de PD-L1

Les CBNPC avec surexpression de PD-L1 pourraient aujourd’hui être traités par pembrolizumab, molécule qui a obtenu une AMM conditionnée en traitement de première et deuxième lignes des CBNPC, avec au moins 50 % des cellules tumorales exprimant PD-L1 (encadré 4). Cependant, il n’y a pas d’autorisation en France à ce jour.

CBNPC avancés ou métastatiques avec réarrangement de RET

Les réarrangements de RET, rares, sont décrits dans 1 à 2 % des adénocarcinomes bronchiques. Les inhibiteurs de RET déjà utilisés, mais sans AMM spéciﬁ que dans cette indication, sont le cabozantinib, le vandétanib et le lenvatanib : les taux de RO sont inférieurs à 50 %.

Des eff ets antitumoraux ont aussi été observés avec l’alectinib et le dovitinib ainsi qu’avec le sunitinib et le sorafénib. Par ailleurs, ces tumeurs présentant une

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Correspondances en Onco-Théranostic - Supplément au vol. VI - n° 1 - janvier-février-mars 2017 7 sensibilité particulière au pémétrexed, des proto-

coles intégrant cette molécule pourraient se révéler eﬃ caces.

CBNPC avancés ou métastatiques avec réarrangement de NTRK

Les réarrangements de NTRK, dont la recherche est diﬃ cile, sont rapportés dans moins de 5 % des cancers bronchiques (adénocarcinome, tumeurs neuro- endocrines). Ces tumeurs semblent particulièrement sensibles à l’entrectinib et au larotrectinib.

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2. Les thérapies ciblées dans le traitement du cancer, état des lieux en 2015 et enjeux. Paris : INCa, octobre 2016.

3. Leduc C, Blons H, Besse B et al. Clinical and biological cha- racteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) harbouring EGFR mutation: Results of the nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Ann Oncol 2016;27(Suppl. 6):1202O.

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5. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L et al. Afatinib (A) vs gefi tinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). Ann Oncol 2016;27(Suppl. 6):LBA43.

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10. Cheng Y, Murakami H, Yang PC et al. Randomized Phase II Trial of Gefi tinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal

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R é f é r e n c e s

Cancers bronchiques à petites cellules

Le rovalpituzumab tesirine, en cours de développement dans un essai d’enregistrement en traitement de troi- sième ligne ou au-delà, pourrait bénéﬁ cier d’une AMM conditionnée. Il s’agit d’un immunoconjugué qui associe un anticorps anti-DLL3 et un agent de chimiothérapie et qui nécessite l’expression de DLL3 à la surface des cellules tumorales (rapportée dans environ 70 % des cas de CBPC). Des résultats prometteurs ont été obtenus dans un essai de phase II, après échec de 1 ou 2 lignes

de chimiothérapie (16). ■

Autorisations de mise sur le marché conditionnées dans les CBNPC aujourd’hui et demain

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