2018—2020 : cancer de la prostate

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Recommandations franc ¸aises du Comité de Cancérologie de l’AFU — Actualisation

2018—2020 : cancer de la prostate

French ccAFU guidelines — Update 2018—2020: Prostate cancer

F. Rozet

, C. Hennequin

, J.-B. Beauval

,

P. Beuzeboc

, L. Cormier

, G. Fromont-Hankard

, P. Mongiat-Artus

, G. Ploussard

, R. Mathieu

, L. Brureau

, A. Ouzzane

, D. Azria

,

I. Brenot-Rossi

, G. Cancel-Tassin

, O. Cussenot

, X. Rebillard

, T. Lebret

, M. Soulié

,

R. Renard Penna

, A. Méjean

aComitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologie,groupeprostate,maisonde l’urologie,11,rueViète,75017Paris,France

bServiced’urologie,institutmutualisteMontsouris,universitéRené-Descartes,42,boulevard Jourdan,75674Paris,France

cServicederadiothérapie,Saint-LouisHospital,AP—HP,75010Paris,France

dServiced’urologie,oncologiemédicale,institutuniversitaireducancerToulouse-Oncopole, CHURangueil,31100Toulouse,France

eServiced’oncologie,hôpitalFoch,92150Suresnes,France

fServiced’urologie,CHUFranc¸ois-Mitterrand,21000Dijon,France

gCHUdeTours,2,boulevardTonnellé,37000Tours,France

hServiced’urologie,hôpitalSaint-Louis,1,avenueClaude-Vellefaux,Pariscedex10,France

iServiced’urologie,cliniqueLaCroixduSud—Saint-JeanLanguedoc,institutuniversitairedu cancer,31100Toulouse,France

jServiced’urologie,hôpitaldeRennes,2,rueHenri-le-Guilloux,35033Rennescedex9, France

kInserm,U1085,IRSET,97145Pointe-à-Pitre,Guadeloupe

lServiced’urologie,CHUdelaGuadeloupe,97159Pointe-à-Pitrecedex,Guadeloupe

mServiced’urologie,hôpitalClaude-Huriez,CHRUdeLille,rueMichel-Polonovski,59000 Lille,France

nInsermU1194,ICM,universitédeMontpellier,34298Montpellier,France

oInstitutPaoli-Calmettes,232,boulevarddeSainte-Marguerite,13009Marseille,France

pGRCn^o5ONCOTYPE-URO,institutuniversitairedecancérologie,Sorbonneuniversité,75020 Paris,France

DOIsdesarticlesoriginaux:

https://doi.org/10.1016/j.purol.2018.08.011,https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.02.011.

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:[email protected](F.Rozet).

https://doi.org/10.1016/j.purol.2019.01.007

1166-7087/©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

qServiced’urologie,hôpitalTenon,AP—HP,Sorbonneuniversité,75020Paris,France

rServiced’urologie,cliniquemutualisteBeau-Soleil,119,avenuedeLodève,34070 Montpellier,France

sServiced’urologie,hôpitalFoch,92150Suresnes,France

tServiced’urologie,CentrehospitalieruniversitaireRangueil,31059Toulouse,France

uServicederadiologie,hôpitalTenon,AP—HP,75020Paris,France

vServicederadiologie,hôpitalPitié-Salpêtrière,47-83,boulevarddel’Hôpital,75013Paris, France

wServiced’urologie,hôpitaleuropéenGeorges-Pompidou,universitéParisDescartes, AssistancepubliquedeshôpitauxdeParis(AP—HP),75015Paris,France

Rec¸ule10aoˆut2018 ;acceptéle14aoˆut2018 DisponiblesurInternetle23août2019

MOTSCLÉS Cancerdela prostate; Diagnostic; Traitement; Recommandations

Résumé

Objectif.—LebutduComitédecancérologiedel’Associationfranc¸aised’urologieestdeproposer unemiseàjourdesrecommandationsdanslapriseenchargeducancerdelaprostate.

Méthodes.—Unerevuesystématique(Medline)delalittératurede2016à2018aétéconduite parleCCAFUconcernantlesélémentsdudiagnostic,lesoptionsdetraitementetlasurveillance ducancerdelaprostate,enévaluantlesréférencesavecleurniveaudepreuve.

Résultats.—Lesrecommandationsprécisentlagénétique,l’épidémiologieetlesmoyensdiagnos- tiquesducancerdelaprostate.L’IRM,examend’imageriederéférenceducancerlocalisé,est recommandéeavantlaréalisationdebiopsiesprostatiques.LescoredeGleasonestredéfinipar l’ISUPen5groupespronostiques.Lesmoyensthérapeutiquessontdétaillés,puisrecommandés enfonctiondessituationscliniques.Lasurveillanceactiveestuneoptionthérapeutiquederéfé- rencepourlestumeursdefaiblerisqueévolutif.Lachirurgieresteunesolutionthérapeutique majeureducancerdelaprostatelocalisé.Elledoitêtreenvisagéedans uncadremultimodal pourles formesàhautrisque. Laradiothérapiedoitutiliser unetechnique conformationnelle tridimensionnellesipossibleenmodulationd’intensitéàunedose≥76Gy.L’hypofractionnement modéréapporteuncontrôlebiochimiqueéquivalentsansaugmentationmajeuredelatoxicité.

L’hormonothérapiecourtepeutêtreassociéeàl’irradiationpourlestumeursderisqueintermé- diaire«fort».Pourlesformesàhautrisque,l’associationàunehormonothérapielonguereste laréférence.L’hormonothérapieestletraitementdefondaustademétastatique.Laprévention deseffetssecondaires del’hormonothérapie estfondamentale. L’hormono-chimiothérapiede premièrelignepourletraitementdescancersdelaprostatemétastatiqueshormono-etchimio- naïfsestuntraitementstandardencasdecancerd’embléemétastatiquechezlespatientsdont l’état desanté estcompatible avec l’usagede docétaxel. Danscette situation, l’association del’hormonothérapieàl’abiratéronedevient égalementunnouveaustandard thérapeutique.

Chezlespatientsprésentantuncancerdeprostaterésistantàlacastration(CPRC),l’apportdes nouvellesthérapiesquiontémergécesdernièresannées,aideàmieuxcontrôlerlaprogression tumoraleetàaméliorerlasurvie.

Conclusion.—Cetteactualisationdesrecommandationsfranc¸aisesdoitcontribueràaméliorerla priseenchargedespatientsporteursd’uncancerdelaprostate.

©2018ElsevierMassonSAS.Tousdroitsr´eserv´es.

KEYWORDS Prostatecancer;

Diagnosis;

Treatment;

Guidelines

Summary

Objective.—ThepurposeoftheguidelinesnationalcommitteeccAFUwastoproposeupdated Frenchguidelinesforprostatecancer.

Methods.—AMedlinesearchwasachievedbetween2016and2018,asregardsdiagnosis,options oftreatmentandfollow-upofprostatecancer,andtoevaluatethedifferentreferencesspecifying theirlevelsofevidence.

Results.—Epidemiology,classification,staging systems,diagnosticevaluation ofprostatecan- cerare reported. Disease management options are detailed. Recommandations are reported accordingtothe differentclinicalsituations.Activesurveillance isamajoroption inlowrisk PCa.RadicalprostatectomyremainsastandardofcareoflocalizedPCa.Thethree-dimensional conformalradiotherapyisthetechnicalstandard.Adoseof≥76Gyisrecommended.Moderate hypofractionation provides short-term biochemical control comparable to conventional frac- tionation. In case of intermediate risk PCa, radiotherapy can be combined with short-term androgen deprivation therapy(ADT).In case of high-risk disease, long-termADT remainsthe standardofcare.ADTisthe backbonetherapyofmetastaticdisease.Inmenwithmetastases

atfirstpresentation,upfrontchemotherapycombinedwithADTshouldbeconsideredasastan- dard.In this situation,the combinationof ADT andabiraterone acetatealsobecomesanew standard.Incaseofmetastaticcastration-resistantPCa(mCRPC),newhormonaltreatmentsand chemotherapyprovideabettercontroloftumorprogressionandincreasesurvival.

Conclusion.—TheseupdatedFrenchguidelineswillcontributetoincreasethelevelofurological careforthediagnosisandtreatmentforprostatecancer.

©2018ElsevierMassonSAS.Allrightsreserved.

Préambule

Les grades des niveaux de preuve des recommandations sont désormais symbolisés par un code couleur comme expliquéci-dessous:

Génétique

Ilexistedeuxtypes deprédispositiongénétiqueaucancer de la prostate (CaP) : l’hérédité monogénique, rare(5 % descas),etl’héréditépolygénique,prédominante(95%des cas).

L’héréditémonogéniquerépondàdescritèresétablisde longue date, devant être recherchés systématiquement à l’interrogatoire:nombredecasdecancersdelaprostate ouduseindanslafamille,leurrépartitiondansunebranche familiale et leur âge de survenue (Tableau 1). Les gènes encausesontleplussouventBRCA2(etBRCA1)etHOXB13 (variantG84E),bienqued’autresgènesaientpuêtreincri- minés de fac¸on isolée (ATM, BRIP1, MUTYH, PALB2, FLII, MSH2,MSH6etPMS2)[1,2].Lacaractéristiquedescancers héréditairesmonogéniquesestunâgedesurvenueprécoce, lescancersBRCA2mutésetHOXB13mutésétantaussimar- quésparunegrandeagressivité.

L’hérédité polygéniqueest délicate à analyser. Si 20 % des cas de cancers de prostate sont associés à un anté- cédentfamilial,plusd’unecentainedevariantsgénétiques ont étéassociés à une augmentation durisque decancer de la prostate dans des populations d’origines ethniques diverses[3].

Devant une histoire familiale de cancer du sein héré- ditaire (±de l’ovaire héréditaire), il est recommandé d’adresserlepatientenconsultationd’oncogénétiquepour rechercher une mutation des gènes BRCA1 et BRCA2.

Devant un cancer de la prostate agressif (score de Glea- son élevé ou stade localement avancé ou métastatique) chez un patient de moins de 50 ans, il est recommandé d’adresserlepatientenconsultationd’oncogénétiquepour

rechercher une mutation des gènes BRCA2 et HOXB13 (niveaudepreuve2a).

Ilseraitsouhaitablededisposerd’unestratégiedesuivi adapté au risque de chaque patient. Il est recommandé de proposer aux patients à risque élevé une surveillance étroiteetdelesadresserdansuncentreréférent (niveau depreuve4).

Épidémiologie Épidémiologie

Lecancerdelaprostateestleplusfréquentdescancersen France:16%descas incidentsdel’ensembledescancers et 28 % des cas chez l’homme. Le nombre de nouveaux cas observés en 2011 s’élevait à 53 917 (http://www.

lesdonnees.ecancer.fr/les-fiches-de-synthese/1-types- cancer/10-cancer-prostate/19-epidemiologie-cancer- prostate-france-metropolitaineessentielles.html#ind4).

Après une forte augmentation de l’incidence entre 1980 (20 000 cas —– 24,8/100 000 hommes-années) et 2005 (64 457 cas —– 124,5/100 000) du fait de l’usage large du PSA et de l’amélioration des moyens diagnostiques, on a observé une baisse très nette de celle-ci en 2011 (53917cas—–97,7/100000).Cettediminutiond’incidence s’est faite sentir initialement sur les classes d’âges les plusélevées. L’âgemoyen au diagnosticest actuellement de 70 ans. Toute projection d’incidence est hasardeuse étant donné les fluctuations à court terme. Elles sont essentiellementliéesauxévolutionsrécentesetrapidesdes pratiquesmédicales(diminutiondunombrededosagesde PSAetdunombre debiopsies).L’estimation pour l’année 2012(56841 nouveauxcas) estfondéesurune hypothèse destabilitédel’incidence[4—6].

Lecancerdelaprostatesesitueaucinquièmerangdes décèsparcancertoussexesconfondus.Ilreprésente7,5% del’ensembledesdécèsparcanceretsesitueautroisième rang de décès par cancer chez l’homme [5]. En France,

Tableau1 Critèresdesformeshéréditairesdecancerdelaprostate.

Troiscasdecancerdelaprostatechezdesapparentésdupremierdegré(père,filsoufrères) oududeuxièmedegré(neveux,onclesducôtématerneloupaternel)

Deuxcasdecancerdelaprostate,diagnostiquésavantl’âgede55ans,chezdesapparentésdupremierdegré(père, filsoufrères)oududeuxième(neveux,onclesducôtématerneloupaternel)

8893 décès par cancer dela prostate sont ainsisurvenus en2011. Le taux de mortalité augmente avecl’âge. Plus de trois quarts des décès surviennent après 75 ans, avec unâge médian de 83ans [4—6]. L’évolutionde lamorta- lité est très différente de celle de l’incidence puisqu’on observesabaisserégulièredepuislafindesannées1990(de 18/100000en1990à10,5/100000en2011).Cettebaisse s’estparticulièrementetinitialementfaitesentirchezles sujets jeunes. Elle est attribuée à deux facteurs princi- paux.Premièrement,la pratiqued’une détectionprécoce permettantdediagnostiquerlescancersdans leurfenêtre decurabilité etdans des présentationsde bon pronostic, àmoindrerisquelétal[4].Deuxièmement,àl’amélioration delapriseenchargethérapeutique,notammentdesformes métastatiquesrésistantàlacastration[7].

Aux Antilles franc¸aises, l’incidence du cancer de la prostate et sa mortalité sont plus élevées qu’en France métropolitaine (50 % des cas incidents masculins —–

140/100000),àl’inversedetouteslesautreslocalisations descancers(tantchezl’hommequechezlafemme).Ceci estenlienavecl’origineethniqueafricainedelamajorité decettepopulationinsulaire etprobablement lapollution environnementaleauchlordécone[8].

Chimioprévention

Lesessaisdepréventionducancerdelaprostateontessen- tiellementconsistéendestentativesdechimioprévention.

Lachimiopréventionducancer dela prostatepar lesélé- nium,la vitamineE oul’aspirinen’est pasrecommandée.

L’incidenceducancerdelaprostateestprobablementplus élevée en cas de prise de vitamine E [9]. La diminution d’incidencedu cancer dela prostate obtenue parl’usage definastéride oudedutastéride neportequesurlescan- cersdétectés par biopsies réalisées systématiquement et nonselonlesrèglesactuellesquiguidentlediagnosticpré- coce.Nousnedisposonspasdedonnéessuffisantessurles effetsàlongtermedecesmoléculesutiliséesàfindepré- vention(niveaudepreuve1b)[10,11].

Diagnostic

Dépistage—diagnostic individuel précoce

Le dépistage du CaPconsiste à rechercher la maladiede fac¸on systématiquedans une populationasymptomatique.

Son évaluation se fonde sur l’analyse de l’état de santé de l’ensemble de cette population avec pour objectif la

réduction de la mortalité spécifique et le maintien, ou l’amélioration delaqualitédeviedelapopulationdépis- tée,éventuellement ajustéeauxcoûts deladémarche.Il s’agitd’unemesuredesantépubliqueréalisantlasynthèse dedonnéesscientifiquesetdeprioritésdepolitiquedesanté publiquedansunterritoiredonné.

La détection précoce du CaP consiste à rechercher la maladiechezunpatientasymptomatiqueconsidéréindivi- duellement.Sonévaluationsefondesurl’analysedel’état desantédecetindividuavecunobjectifspécifiqueindivi- duel.Ils’agitd’unepratiquemédicaleréalisantlasynthèse dedonnéesscientifiquesetdesobjectifsdesantépropresà cepatient,issue d’uncolloquesingulierentreunmédecin etcepatient.

Ledépistageducancerdelaprostaterestecontroversé.

Cettepolémiqueaétérenforcéeparlesrésultatsdesmor- talitésspécifiquesapparemmentcontradictoiresdes2plus grossesétudesrandomisées:PLCOetERSPC[12,13].

Siàcejour,aucuneétuden’aétablidebénéficedudépis- tageduCaPpourl’étatdesantédelapopulationdépistée, en revanche,le dépistage du CaPa prouvé sa capacité à diminuer la mortalité spécifique dela maladie. Parmi les essaisrandomisés dedépistage, seules restent validesles donnéesdel’ERSPCquiobjectiventungaindesurviespé- cifique de 21 % à 13 ans [14] et de l’étude de Goteborg dont le gain en survie spécifique est de 42 % [15]. Avec l’augmentationdusuividel’étudeERSPC,onobservenon seulementunediminutionpersistantedelamortalité,mais aussiunediminutiondunombredepatientsàdépister(781à 13ans)etàtraiter (27à13ans)pourobtenircerésultat.

Enrevanche,l’étudePLCO quiarapportéuneabsencede bénéficesurlamortalitéspécifiques’estrévéléetotalement invalide : le taux de contamination du bras témoin était majeur,prochede90%(leshommesdubrastémoinavaient ainsieuplusdetestsPSAqueceuxdubrasdépistage[16]).

Cetessaiestdoncbiaiséetsesrésultatssontinexploitables pour établir des recommandations de pratique. Une ana- lyserécentedesdonnéesdePLCOencalantartificiellement saméthodologie surcelle del’ERSPCetencorrigeant ses biaismontrequelebénéficeensurviespécifiqueauraitdû être semblableentrecesdeux études,maiscetteanalyse s’appuiesuruncalculmathématiquecomplexe[17].

L’étude randomisée CAP, menée en amont de l’étude ProtecT, consistait à proposer par des généralistes à 408825hommesde50à69anssoitunesurveillancestan- dard, soit undosage uniquede PSA. UnPSA supérieurou égalà3ng/mLconduisaitàlaréalisationde10à12biopsies écho-guidées [18].Lamortalité par cancer delaprostate n’apasétédifférenteentrelesdeuxgroupes,témoignant d’untauxdemortalitéspécifiquefaibleprochede1%.Les cancersdehautgradeetdestadenonlocaliséétaientidenti- fiésenmêmeproportiondanslesdeuxgroupes.Cetteétude présentecependantdesfaiblessesméthodologiques.

Tableau2 LespointsclésdelastratégiedeladétectionprécoceduCaP.

Procédures’adressantexclusivementauxhommesenbonétatfonctionneletàlaprobabilitédesurvieprolongée Procédureprécédéed’uneinformationnonambiguëindispensable

Procédurereposantsurlarecherchedefacteursderisque(familiauxetethniques),letoucherrectaletledosagedu PSA

Procédureinitiéeà50ansenabsencedefacteurderisque,à45ansencasdefacteurderisquefamilialouethnique Procédureinterrompueà75ansgénéralement

Procédureàrépéterprobablementtouslesdeuxansencasdefacteurderisque,maisintervalleoptimalencorenon établi(pasdenécessitéderépéterlaprocédureannuellementsaufexception)

Procédurenécessitantuneévaluation

Tableau3 DensitéetcinétiqueduPSA.

PSA Unité Interprétation Utilisation

Densité PSA/volumeéchographique

delaprostate

Améliorelavaleur

diagnostiqueduPSAdansla tranchede2,5à10ng/mL

Diagnostic

Tempsdedoublement(PSADT) Mois Augmentationexponentielle duPSA

Suiviaprèstraitement

Vélocité(PSAV) ng/mL/an AugmentationlinéaireduPSA

totaldansletemps

Suiviaprèstraitement

L’immensemajoritédesrecommandationsnationaleset internationales, dont les avis renouvelés de l’INCa, de la CNAMTS etdela HAS, proposed’informer defac¸on éclai- réeleshommesavantdeleurprescrireundosageduPSA.

Cette informationdoitporter surles bénéfices,lesincer- titudes et les effets secondaires de la détection précoce et doit permettre une décision partagée. Il s’agit donc, nonplusd’undépistage appliquéàuneclassed’âgedela populationmasculinesansdiscernement,maisd’unedétec- tionprécoce,éclairée,issue d’uncolloque singulierentre unpatientetunmédecin. L’U.S. PreventiveServicesTask Force (USPSTF), qui s’était opposée à la prescription de dosage du PSA dans un objectif de diagnostic précoce, vientdemodifiersesrecommandations[19,20].Ellerecom- mandedenepasdépisterunpatientquin’exprimepasson souhait de l’être (après avoir rec¸u une information à ce sujet), sans plus s’opposer à la prescription du PSA pour un diagnostic précoce de cancer de la prostate (recom- mandations de grade C). En revanche, elle continue de ne pas recommander le dépistage basé sur le PSA chez leshommesde plusde 70ans (recommandationde grade D).

Lastratégiededétectionprécoceproposéeparl’AFUse fondesurl’informationdeshommesàtouslestempsdeleur priseencharge(identification,diagnostic,traitement,ges- tiondeseffetssecondaires,suivi)etsurladéfinitiond’une stratégieindividualiséeenfonctiondesfacteurs derisque etdelavaleurduPSA(Tableau2).

Ladétectionprécocenes’adressequ’auxpatientsayant unbonétatfonctionneletuneprobabilitédesurvieprolon- gée(10—15ans)(gradeB).

L’échanged’informationsnonambiguësestindispensable auprèsdetousceshommesafinqu’ilspuissentdécider de s’engageroupasdansunedémarcheconcertéededétection précoce.Ilestdoncnonrecommandéderéaliserundosage duPSAsansavoirpréalablementinformélepatient(grade

B).Cetteinformationdoitportersurlesfacteursderisque, lesbénéfices etles incertitudes de la détectionprécoce, la pertinence de réaliser une biopsie, le risque de sur- diagnostic,lesoptionsdepriseenchargedescancersrévélés aupremierrangdesquellesseplacelasurveillanceactive.

La concertationpluridisciplinaire (RCP) valide la décision proposée,leseffetssecondairespotentielsdestraitements etleursprisesencharge.

LadétectionprécoceduCaPreposesurl’identification desfacteursderisque,letoucherrectaletledosageduPSA.

LesfacteursderisquereconnusdeCaPsontl’âge(augmen- tationconstantedurisque),l’ethnie(risquemajorédansles ethniesd’AfriqueNoire)etlesantécédentsfamiliauxdecan- cerdelaprostateetdusein.Laplaceexactedesnouveaux biomarqueurs,descalculateursderisque(ERSPC,PCPT)et del’IRMrestentencoreàétabliretnepeuventfairel’objet derecommandations.

Encas de facteur derisque (antécédents familiauxde cancerdelaprostateoudusein,origineethniqueafricaine ouafro-caribéenne)ledialoguedoits’instaurerdès45ans (gradeA).

Lapériodedediagnosticprécoces’étendde50à,géné- ralement,75ans(gradeB).

Iln’yapasdebénéficeàdébuterladétectionprécoce avant 40 ans. Certainspréconisent unpremier dosage du PSAà40ansquipermettraitdedéterminerlerisquefutur de développer un cancer de la prostate agressif [21]. En l’absencedevalidation,cettepratiquenepeutêtrerecom- mandéeactuellement.

Il n’y a pas d’intervalle strictement défini entre deux procéduresdedétectionprécoce.

Iln’yacependantpasdenécessitéàreproduirelestests dePSAannuellement(gradeB). L’intervalleentrelespro- céduresétaitde4ansdansERSPCetde2ansdansl’étude deGöteborg.Unrythmede2ansestprobablementindiqué lorsquelavaleurduPSAestsupérieureà1ng/mLà40ans

Tableau4 ConclusionsdugroupedetravailICF-uro[24].

PHi Testsanguin

PHI=(-2)pro-PSA/PSAlibrex√

PSAtotal Approbation:EMAetFDA

MarquageCE-2009

Pourraitcontribueràl’améliorationdelasélectiondes patientscandidatsàunebiopsieprostatique(BP),à unesurveillanceactiveouàuneprostatectomietotale (PT)(niveaudepreuveélevé)

Valeurajoutéeparrapportauxparamètres conventionnels(PSA,cliniques)(niveaudepreuve élevé).Intérêtpronostiquedanslapratiquecliniqueà considérerauregarddesavaleurdiscriminante(OR: 3—5)

4Kscore Testsanguin

Combinaisondansunalgorithmede résultatsde4kallikréinesetdedonnées cliniques

Enattented’accréditationCLIA(Clinical LaboratoryImprovementAmendment)

Pourraitcontribueràl’améliorationdelasélectiondes patientscandidatsàuneBP(niveaudepreuveélevé).

Permettraitlaprédictiondel’agressivitétumoralesur piècedePT(niveaudepreuveintermédiaire)

Pouvoirdiscriminantsimilaireàceluidel’indexPHIet supérieuràceluiduPSAtotal.Intérêtenpratique cliniquelimitéenraisondel’absencededonnées suggérantl’indépendancedu4Kscoreparrapportaux variablesclinicopathologiquesconventionnelles ChezlespatientscandidatsàunePT:valeur

pronostiquedemétastasestardives,supérieureauPSA total(niveaudepreuvefaible)

MiPS

(PCA3+T2score)

Testurinaire(massageprostatique) ScorePCA3:concentrationdel’ARNdu PCA3/PSA

T2score:concentrationsdesARNm TMPRSS2:ERG/PSA

PCA3:approbationFDA T2score:accréditationCLIA

Pourraitcontribueràl’améliorationdelasélectiondes patientscandidatsàuneBP(niveaudepreuvefaible).

Valeurdiscriminanteélevéeetvaleurajoutéepar rapportauxvariablesconventionnelles(niveaude preuvefaible)Impactcliniquelimitécarlecaractère

«indépendant»parrapportauxautresvariables conventionnellesn’apasétéévalué

ChezlespatientspotentiellementcandidatsàunePT: prédictiondecanceragressif,sansquelecaractère

«indépendant»decettevaleursoitdémontré OncotypeDX

(GPS)

Testtissulaire(PTouBP)

Signaturemoléculairede17gènes (12spécifiquesducanceret5de référence)

AccréditationCLIAetCAP(Collegeof AmericanPathologists).Nonapprouvé parlaFDA

Permettraitlareclassificationdespatientscandidatsà unesurveillanceactive(SA).Cettevaleur

discriminanteestindépendantedesvariablescliniques conventionnelles(niveaudepreuveintermédiaire)et pourraitconférerunevaleurajoutéeàcesmêmes variables(niveaudepreuvefaible)

Valeurpronostiquedelaprogressionbiochimique aprèsprostatectomietotale(niveaudepreuvefaible) Prolaris Testtissulaire(PTouBP)

Signaturemoléculairede46gènes (31spécifiquesducanceret15de référence)

AccréditationCLIAetCAP MarquageCE

Permettraitdeprédirelaprogressionbiochimiqueà 10ansaprèsprostatectomie,chezlespatientsàrisque cliniquefaible(niveaudepreuveintermédiaire) Valeurpronostiquedelamortalitéspécifiquedu cancerdelaprostateà10ansaprèstraitement conservateur

Decipher Testtissulaire(PT)

Signaturemoléculairede22gènes AccréditationCLIA

Valeurpronostiqueindépendanteentermesde survenuedemétastasesaprèsPTouaprèsprogression biochimiqueouaprèsradiothérapieadjuvante(niveau depreuvefaible).Permettraitdeprédirela

progressionbiochimiqueetlamortalitéspécifiquedu cancerdelaprostate(niveaudepreuvefaible).

L’impactcliniqueesttoutefoislimitéparlafaible amplitudedecettediscriminationetparl’absencede donnéesayantdémontrésavaleurajoutéeparrapport auxvariablesconventionnellesetparrapportaux nomogrammesexistants

ousupérieur à2ng/mLà de 60ans (niveau 3 —grade B) [21,22].

S’iln’yapasd’intérêtàrépéterlaprocédurededétec- tionprécoce (enparticulier le PSA) après, généralement, 75ans,cetteinterruptiondoitêtreexpliquéeàl’initiation de la démarche et ultérieurement de fac¸on répétée. Il restecependantnécessaired’intégrerletoucherrectaldans l’examencliniquedeshommesâgés,afindenepaslespriver dudiagnosticd’unCaPquisemanifesteraitcliniquement.

Lesrisquesassociés àladétectionprécocesont,direc- tement, d’exposer le patient aux complications de la procédure diagnostique, c’est à dire des biopsies. Les risquessontaussiindirects,liésauxcomplicationsdelaprise enchargeretenue(surveillanceactiveoutraitementcura- tif)ouliésauxconséquencespsychologiquesetsocialesdu diagnosticdecancer.

Parallèlement, la stratégie de détection précoce doit être évaluée conjointement par l’AFU et les agences de santé. Ils’agit derelever leshétérogénéités depratiques et de permettre, si nécessaire, l’ajustement de la perti- nenceetdelaqualitéàchaqueétapedelapriseencharge: diagnostic,traitementetpriseenchargedeseffetssecon- daires induits.L’informationdes hommes,la concertation pluridisciplinaire, la remise d’un Programme personnalisé de soins et la participation aux programmes d’évaluation despratiquesfontpartiedesélémentscontribuantàlimiter lesinégalitésdessoins.

Diagnostic

TR

LeTRestrecommandépréalablement àlaprescription du dosage du PSAtotal [23]. UnTR suspect estassocié à un risqueplusélevédetumeurindifférenciée,etestuneindi- cationdebiopsiesprostatiquesquellequesoitlavaleurdu PSA.

PSA

Le PSA est caractéristique de l’épithélium prostatique et nonduCaP.Le risquedeCaPaugmenteaveclavaleurdu PSA total. Le PSA libre n’a que d’exceptionnelles indica- tions et,celles-cisont réservéesaux patients n’ayantpas encoredediagnosticdeCaP.Sonapportestfaible,ilper- met d’affiner l’indication debiopsies de la prostate dans descasspécifiquesappréciésparl’urologue.Ladensitédu PSApeutaideràposerl’indicationd’unepremièresériede biopsiesdelaprostate.LacinétiqueduPSAestutileausuivi despatientsaprèstraitement(Tableau3).

Autres biomarqueurs

Denombreuxbiomarqueurssanguins,urinairesoutissulaires ontétédéveloppésafinderépondreàlanécessitéd’adapter lapriseenchargedespatientsetdedistinguer,auseind’une population atteinte de cancer de la prostate les formes agressivesdesformesnonagressives[24].Denouveauxmar- queurssontrégulièrementproposésdontlepositionnement doitêtreprécisé(Tableau4).

Tableau5 Facteurs de risque de résistance aux quinolones.

Facteurderisquederésistance Risquerelatif Voyageenpaysendémique<6mois[27] 2,7

Prisedequinolone<6mois[28] 2,1 Antécédentdeprostatite[28] 1,7 Hospitalisation<3mois[29] 1,3

Vieeninstitution[30] 3,4

Diabète[31] 2,6

Présencedesondevésicale[29] 1,3 Antécédentderemplacementvalvulaire

cardiaque[32]

3 Comorbidités(indicedeCharlson)[33] 1,3

Biopsies

Bilanprébiopsies

Cette étape a un double objectif : informer le patient et diminuer le risque de complications. L’information du patient doit être préalable à la réalisation des biopsies et doit préciser l’objectif, les modalités de réalisa- tion et les complications éventuelles des biopsies. La recherchedefacteursderisquedecomplicationsallergiques (latex, Lidocaïne^®, antiseptiques, antibiotiques), hémor- ragiques (troubles innés ou acquis de la coagulation par prised’anticoagulantsoud’antiagrégantsplaquettaires)ou infectieuses(antécédentsdeprostatites,infectionsympto- matiquedel’appareilurinaireougénital,facteursderisque derésistanceauxquinolones)reposesurl’interrogatoire.

Le risque hémorragique lié au traitement anticoagu- lantparantivitamineKpeutêtreconsidérécommeélevé.

L’aspirineàfaibledoseaulongcoursn’estpasunecontre- indicationàlaréalisationdesbiopsies(niveaudepreuve2).

Lesrisquessousclopidogrel,ticagrélor,dabigatranetriva- roxabann’ontpasétéétudiésetilestrecommandédeles arrêteroulessubstituerenvuedesbiopsies(accordprofes- sionnel).

Ilestrecommandéd’éliminer,paruninterrogatoireciblé, unepossibleinfectionurinaire.L’utilitéd’unECBUsystéma- tiquen’estpas scientifiquementprouvée.Sonseulintérêt restemédicolégal.

Antibioprophylaxie

Une antibioprophylaxie est recommandée avant la réa- lisation de biopsies prostatiques. Les fluoroquinolones systémiques (ofloxacine 400mg ou ciprofloxacine 500mg) sont recommandées en une prise unique par voie orale, une à deux heures avant la réalisation de l’acte (niveau de preuve 2). En cas d’allergie, d’intolérance ou de résistanceaux quinolones, l’option alternative estla cef- triaxone [1]. En cas de facteur de risque de résistance auxquinolones(Tableau5),l’antibioprophylaxieadaptéeau prélèvement rectal semblediminuer le risque d’infection [25,26].Cependant,aucunecomparaisonàgrandeéchelle n’aété réaliséeentrel’antibioprophylaxie probabiliste et adaptéeà l’écouvillonnagerectal.L’écouvillonnage rectal préalableàlaréalisationdesbiopsiesn’estpasrecommandé enroutine.L’antibioprophylaxiedel’endocarditen’estplus systématiqueencasd’interventionsurologiques[1].Iln’ya

pasd’indicationàtraitersystématiquementparantibiotique plusieursjoursunpatientayantunebiopsiedeprostate.

Anesthésie

Uneanesthésielocaleparblocpéri-prostatiquedelidocaïne à1 %est recommandée(niveau de preuve1) [7].Lavoie endorectaleéchoguidéeavecl’utilisationd’uneaiguille22G estlatechniquedechoix.L’instillationintrarectaledegel anesthésiantestmoinsefficacequeleblocpériprostatique (niveau de preuve 1). L’analgésieau MEOPA est possible, avecunpersonnelsoignantforméetunesalleéquipée,dans unenvironnementmédicalisé.

Uneanesthésiegénéraleoulocorégionalepeutêtreréa- liséedanscertainscasparticuliers:intolérancephysiqueou psychologiqueàl’acte,sténoseanale,antécédentsdechi- rurgieoudepathologieanorectale,voied’abordpérinéale.

Lesfacteursayantfaitdéciderd’uneanesthésiegénéraleou locorégionaledoiventêtreprécisésdansledossiermédical.

Biopsiesinitiales

Leschémaensextantn’estplusappropriédufaitd’untaux dedétectioninférieurde30%parrapportauxautressché- masétendus.Enl’absenced’anomalieclinique(stadecT1c) et/ou àl’imagerie (échographie ouIRM),le schéma stan- dard de 12 prélèvements est recommandé. Pour chaque lobe, les prélèvements sont réalisés au niveau médiolo- baireetlatéral :à labase, au milieu età l’apex. Encas de prostate de volume inférieur à 40 à 50cm³, les deux biopsiesmédiolobairesdel’apexpeuventnepasêtre pra- tiquées (schéma à dix biopsies) (niveau depreuve 3). En casd’anomaliecliniqueouàl’imagerie,desbiopsiesciblées complémentaires doivent être réalisées. En cas de stade métastatiqueavec cancerlocalement avancé etétendu à l’ensemble dela glande, deuxprélèvements dans chaque lobesuffisent(accordprofessionnel).

Deuxièmesériedebiopsies

Encasdesuspicionpersistantedecancerdeprostateaprès unepremièresériedebiopsiesnégative,unedeuxièmesérie debiopsiesprostatiquespeutêtreindiquée.Iln’yapasde consensusquantaumeilleurdélaientrelessériesdebiop- sies.Les indications d’une deuxième série de biopsies en fonctiondesrésultatsdelapremièresériesontsynthétisées dansleTableau6.

Biopsiesdesaturation

Ellesnesontpasrecommandéesenroutine.Laplupartdes étudespubliéesontinclusdespatientsayantunesuspicion persistanted’uncancerdeprostateetaumoinsunesériede biopsiesnégativesoudanslecadredeprotocolesdethéra- piefocale.Chezlespatientsayanteuunepremièresériede biopsiesnégative,letauxdedétectionestde36%avecune majoritédecancersantérieurs[34].Leurplaceaconsidéra- blementdiminuédepuisl’utilisationdel’IRMetdesbiopsies ciblées.

Biopsiesciblées

L’échographieestl’examenderéférencepourlaréalisation des biopsies ciblées sur les lésions suspectes détectéesà l’IRM,soitparunguidagevisuel(repéragecognitif),soitpar destechniquesdefusiond’imagesIRM-échographie[35—37].

Lesbiopsiescibléessous IRMsont techniquementplusdif- ficiles, nécessitent une IRM interventionnelle dédiée, un matérielspécifique, etnesauraient pour le momentêtre

proposéesenroutinepourdesraisonsdecoûtetdedispo- nibilité[38,39].

Biopsiesdesvésiculesséminales

Les indications de biopsies des vésicules séminales sont réduites du fait dela performance del’IRM pour le bilan local. Ellespeuvent être réaliséesen casde cible IRM, si lerésultatestsusceptibledemodifierl’attitudethérapeu- tique.

RTUPàviséediagnostique

LaRTUPn’estpasrecommandéecommeméthodediagnos- tiquepourlecancerdelaprostate(gradeA).

Complications

Les infections urinaires symptomatiques constituent le premier motif d’hospitalisation après biopsies prosta- tiques. Leur fréquence est d’environ 5 %, avec 3 % d’infectionsfébriles[28].Lapriseenchargereposesurune bi-antibiothérapieparvoieparentéraleassociantunecépha- losporine de troisième génération et un aminoside. Une hospitalisationdoitêtreenvisagée.Lesautrescomplications rapportées après biopsies prostatiques sont répertoriées dansleTableau7[40].

Imagerie

L’échographie est peu sensible et peu spécifique pour la détectionducancer delaprostate. Ellen’a aucuneplace pourladétectionetlebiland’extension[41].Elle estuti- liséepourl’évaluationduvolumeprostatique,l’évaluation durésidupost-mictionnel etpourle guidagedes biopsies.

L’échographie de contraste avec injection de microbulles etl’élastographiepermettraientdesensibiliserlesprélève- mentsetd’augmenterlarentabilitédel’échographiemais ces techniques sont en cours d’évaluationet ne sont pas recommandéesenroutine[42,43].

Tableau6 Indicationsd’unedeuxièmesériedebiopsie enfonctiondurésultatdelapremièresérie.

ASAP:atypicalsmallacinarproliferation;PIN:prostaticintrae- pithelialneoplasia.

Tableau7 Complicationsaprèsbiopsiesdelaprostate.

Complicationaprèsbiopsiesprostatiques Fréquence rapportée(%)

Hémospermie 37

Hématuriemacroscopique 23

Hématurienécessitantunehospitalisation 0,4

Rectorragie 3

Infectionsfébriles 3

Épididymite 0,7

Rétentionaiguëd’urines 0,2

MajorationdesSBAU ≈25

SBAU:symptômesdubasappareilurinaire.

TDM

En cas de maladie localisée,le scanner est actuellement supplantéparl’IRMdontlesperformancessont identiques pour l’extension ganglionnaire, maisreste indiqué encas decontre-indicationàl’IRM.Encasdemaladielocalement avancée ou de métastases ganglionnaires ou osseuses, le scannerresteutilepourdétecterdesmétastasesviscérales.

IRM Technique

L’IRM prostatique peut être effectuée à 1,5T ou à 3T.

Elledoitêtre multiparamétriqueavecdesséquencesmor- phologiques T2 (plan axial et sagittal) et des séquences fonctionnellesdeperfusionetdediffusion(àhautevaleur de b≥1400) [41]. L’examen peut être effectué avec une antenne endorectale, avec une antenne externe, ou en couplant ces deux antennes. Une préparationrectale est indispensablepourobtenirunevacuitérectale.Une injec- tiond’unantispasmodiqueestégalementpossible.

Interprétation

Lecompterendudoitêtredétailléavec:

• lamesureduvolumeprostatique;

• ladescriptiondechacunedeszonessuspectes(oucibles) identifiéeetanalyséedefac¸onobjective,avecladernière versionduscorePIRADS(ProstateImagingReportingand DataSystem)disponible,etsubjective(Likert)avecune échelledesuspicionallantde1à5(1normal,2probable- mentnormal,3équivoqueoudouteux,4suspectet5très suspect)[41,44];

• le biland’extension locorégional (ce quipeut poser un problèmedanslecasoùl’IRMesteffectuéeavantunepre- mièresériedebiopsies,puisquelediagnosticdecancer n’apasétéposé);

• unschémastandardiséreprenantlesciblesavecleurloca- lisation et leur score de suspicion et idéalement une plancherésumée.

Cartographietumorale,performances

Laperformancedel’IRM-mpdépenddel’agressivitétumo- raleetduvolumetumoralavecunetrès bonnesensibilité pour les scores ISUP 2 ou plus (Gleason≥7). Les cancers depetitvolume<1cm³etbiendifférenciés(scoredeGlea- son≤6) sont plus difficiles à détecter [45—47]. Savaleur prédictive négative est proche de 90 % pour la détection

Tableau8 Recommandationbiopsiesprostatiques.

Figure1. StratégieIRMavantbiopsiepourlarecherched’uncan- cersignificatif.

d’une lésion dite cliniquement significative (Gleason≥7 3+4,longueurtumoralede6mm)[48].

Détectionducancer:placedel’IRMavantlesbiopsies Avantlapremièresériedebiopsies. Lesbiopsiesciblées surles anomalies à l’IRMpermettent de détecterplus de lésionssignificatives avec une meilleure estimation de la longueurtumoraleetduscoredeGleason[37](Tableau8).

Deuxétudes prospectivesmulticentriquesontévaluéle rôledel’IRMdansunepopulationnaïvedetoutesbiopsies.

L’étudePRECISION[49]acomparéunbrasavecbiopsies standards(SBx)sansIRM(n=248)etunbrasIRM,avecbiop- siescibléessiIRMpositive(PI-RADS≥3)etsansbiopsieen casd’IRMnégative(n=252).Letauxdedétectiondescan- cersdugroupedegrade2≥ISUPétaitsignificativementplus élevédansle bras avecIRM(95/252, 38 %versus 64/246, 26%,p=0,005).Lenombredepatientsavecuncancercli- niquementnonsignificatifétaitsignificativementplusfaible danslegroupe IRM(n=23[9%]vsn=55[22%]p<0,001).

Cette étude valide la stratégie IRM avant biopsie pour la recherched’uncancersignificatif(Fig.1).

L’étude«MRIfirst»estuneétudeprospectivemulticen- triqueincluant 275 patients [50]. Tous lespatients inclus

bénéficiaientd’uneIRMetdebiopsiessystématiquesencas d’IRMnégativeetdebiopsiessystématiques etciblées en casd’IRMPositive(PI-RARDS≥3).Letauxdedétectiondes cancers de prostate significatifs était supérieur avec une approchecombinée(biopsiessystématiquesassociéesàdes biopsiesciblées).

L’IRM avant la première série de biopsie permet d’augmenter le taux de détection des cancers cliniquementsignificatifs(niveaudepreuve1).

En cas d’IRM normale, devant une suspicion de cancer,lesbiopsiessystématiquesrestentindiquées.

Encasd’IRMpositive,définieparunelésiondescore PIRADS≥3,desbiopsiescibléesassociéesàdesbiopsies systématiquessontrecommandées.

Avantunedeuxièmesériedebiopsie. UneIRMdoitêtre effectuéeavantunedeuxièmesériedebiopsie.

Anatomopathologie

LesystèmedegradingdéfiniparGleasonen1966comporte 5 grades architecturaux allant de 1 à 5, dont la somme définit 9 scores de 2 à 10. Ce système de grading a été revulorsdesconférencesdeconsensusdel’ISUP(Interna- tionalSocietyofUrologicalPathology),en2005puisen2014 [51].

Pour une meilleure reproductibilité et une corrélation optimaleaveclesdonnéespronostiquesactuelles,ilaété recommandéen2005deneplusutiliserdescore2(1+1)et d’éviterlesscores3 et4. Ladéfinitiondu grade4,limité danslesystèmeinitialauxglandesfusionnées,aétééten- dueauxpetitesglandesmalforméesàlumièredifficilement visible,auxlésionscribriformes(initialementclasséesgrade 3),etauxlésionsgloméruloïdes.

Plusieurs défauts persistaient dans cette classification.

Tout d’abord, la presquetotalité des cancers de la pros- tatediagnostiquésactuellementontunscoreminimalde6, correspondant à des cancers très bien différenciés. Ilest decefait difficilepour lespatients decomprendre qu’ils

Tableau9 Groupes pronostiques de la classification ISUP2016.

Groupe1 AnciennementscoredeGleason6(3+3) Groupe2 ScoredeGleason7(3majoritaire) Groupe3 ScoredeGleason7(4majoritaire) Groupe4 ScoredeGleason8(4+4,3+5,ou5+3) Groupe5 ScoredeGleason9ou10

ontuncancer indolent,alorsque leurscoresesituedans la médianede l’échelle deGleason. Deplus, le score de Gleason stricto sensu ne fait pas de différence entre les scores 7 (3majoritaire) et7 (4 majoritaire).Enfin, beau- coupd’étudesdéfinissentcomme«hautgrade»lesscores deGleason8à10,sansdifférencierlesscores8parrapport aux9—10,dontlepronosticn’estpaslemême.

Pourpalliercesinsuffisances,unenouvelleclassification aétéproposéeparl’ISUP[51],aveclesgroupespronostiques suivants(Tableau9):lavaleurpronostiquedecetteclassi- fication en5groupesa étévalidéerétrospectivementpar des étudesmulti-institutionnelles[52]. Ilest recommandé d’utilisercettenouvelleclassification,enmentionnantdans unpremiertempsentreparenthèseslescoredeGleasoncor- respondant. L’associationdes grades surbiopsies etpièce opératoireaétérécemmentprécisée[53].

Anatomopathologiedesbiopsies

LesrésultatssontprésentésdanslesTableaux10et11.

Anatomopathologiepost-prostatectomie Prostate

LesrésultatssontprésentésdanslesTableaux12et13.

Curageganglionnaire[60]

Priseencharge:ilestrecommandépourlespathologistes d’inclure entotalitésoitl’ensemble duproduitdecurage (ganglions ettissu adipeux), soit la totalité des ganglions identifiablesmacroscopiquement.

Résultats anatomopathologiques : il faut préciser le nombredeganglionsprélevés,lenombredeganglionsméta- statiques,etlediamètremaximaldela métastasela plus volumineuse.

Tableau10 Priseenchargedesbiopsies.

Parl’urologue Biopsiesadresséessoitenflaconsremplisdefixateur,soitencassettes Flaconsoucassettesidentifiésparsite

Aumoins1flaconparsextant

Nécessitédeséparerlesbiopsiescibléesetlesbiopsiesensextant

Renseignementscliniques:PSA,donnéesduTR,éventuellementrésultatsdel’IRM,traitements antérieurs(radiothérapie,HIFU,traitementhormonal,inhibiteursdela5-alpharéductase), notiondebiopsiesantérieuresetrésultats

Parlepathologiste Pasplusde3biopsiesparcassette Aumoins3niveauxdecoupe

Colorationparl’HES(Hématoxyline,Éosine,Safran)

Encasdedoutesurunfoyertumoral,étudeimmunohistochimiqueenutilisantunanticorpsdirigé contrelescellulesbasalesetunanticorpsdirigécontrelescellulestumorales(P504S),sipossible encocktail

Tableau11 Résultats:donnéesindispensablesdanslecompterendupourchaquebiopsieenprécisantlesite.

Encasdecancer Longueurdelabiopsie Longueurdecancer^a

Typehistologique(acinaire,ductal,autre)

Groupedegrading,enprécisantlegradeprédominant^b

Précisersi:extensionextracapsulaire;infiltrationpérinerveuse;invasionvasculaire; composanteintraductale

Encasd’absencedecancer Longueurdelabiopsie

Précisersi:PINdehautgrade^c;foyeratypiquetypeASAP^c;prostatitemarquéeou granulomateuse

a Lalongueurdufoyertumoralsecalculeenmesurantladistanceentretouslesfoyerstumoraux(encomptantdanslamesureletissu sainintermédiaire)[54].

b Surlesbiopsies,legroupeISUP(anciennementscoredeGleason)s’obtiententenantcomptedugradeleplusreprésentéetdugrade leplusélevé,quelqu’ensoitlepourcentage.Encasdegrade3trèsminoritaire(<5%),onn’entientpascompte.Ilestégalement recommandédepréciserlepourcentagedehautgrade,bienquelafaisabilitésoitlimitéeparlatailledufoyer.

c EncasdePINdehautgradeoudefoyersuspect,uneanalyseimmunohistochimiqueetunedoublelecturesontrecommandées.Ilpeut êtreparfoisdifficilededistinguerleslésionsdePINdehautgradeducarcinomeintraductal,danscecasl’appellationde«prolifération intraductaleatypique»peutêtreutilisée,etdoitinciteràrebiopsiers’ils’agitd’unelésionisolée[55].

Tableau12 Priseenchargedelapiècedeprostatectomie[56].

Parl’urologue Pièceopératoireadresséesoitfixéedansuncontainercontenantduformolà4%(volumedela pièce×10),soitimmédiatementàl’étatfrais(pourexamenextemporanéoutumorothèque) Renseignementscliniques:PSA,donnéesduTR,éventuellementrésultatsdel’IRM,traitements antérieurs(radiothérapie,HIFU,traitementhormonal,inhibiteursdela5-alpharéductase), résultatsdesbiopsiesoudelaRTUP,présenced’artéfactschirurgicaux(incisionscapsulaires) Parlepathologiste Peserlapièce(sanslesvésiculesséminales)

Mesurerdansles3dimensions Encrerlapièce

Préleveraprèsaumoins48hdefixation

Préciserlesmodalitésd’inclusion:encasd’inclusiontotale(recommandée)utiliserleprotocole deStanford:isolementetcoupessagittalesdel’apex,ducol,etdelabase,lerestedelapièce étantprélevéencoupestransversales(inclusesenquadrantsouengrandecassette);encas d’inclusionpartielleutiliserunprotocolebiendétailléavecprélèvemententotalitédelapartie postérieure,del’apexetdelabase

EncasdepT0surl’évaluationinitiale:revoirlesbiopsiesdiagnostiques,préleverentotalitéen casd’inclusionpartielle,étudeimmunohistochimiquesurlesfoyersatypiquessuspects,recouper lesblocsd’inclusion,retournerlesblocs,analyseADNpourexclureuneerreurd’identitéentre lesbiopsiesetlaprostatectomie

Stadification Classifications TNM

ClassificationTNM2016

LesrésultatssontprésentésdansleTableau14.

Classificationpathologique(pTNM)¹

pT0 : absence de tumeuridentifiée après prostatectomie totale.

pT2 :tumeur limitée à la prostate, quelle que soit sa localisation.

pT3:tumeurdépassantleslimitesdelaprostate:

1PasdeclassificationpTpourlestadeT1.

• pT3a : extension extraprostatique uni ou bilatérale incluantlecolvésical²;

• pT3b:envahissementdesvésiculesséminalesunioubila- térale.

pT4:envahissementd’autresstructuresquelesvésicules séminales(sphincterexterne,rectum,musclesreleveursde l’anusoulaparoipelvienne).

RReliquattumoral postopératoireoumargesd’exérèse chirurgicales:

• Rx:margesd’exérèsenonévaluées;

• R0:margesd’exérèsenégatives;

• R1:atteintemicroscopiquedesmargesd’exérèse(focale ouétendue);

2L’atteintedel’apexetdelapseudo-capsule(sansdépassement) estclasséepT2.

Tableau13 Résultats:donnéesindispensablesdanslecompterendudeprostatectomie.

Poids,taille,modalitésd’inclusion Siègeduoudesfoyerstumoraux

Évaluationduvolumetumoral[57](sansméthodeprécisée,leplussimpleétantlamesuredugrandaxedechaque foyer)

Groupedegrading(anciennementscoredeGleason)(pourchaquefoyer)^a,enprécisantle%dechaquegrade(et sibesoinlanotiondecontingenttertiaire)

Encasd’extensionextraprostatique[58]

Préciserla(oules)localisation(s)

Quantifier(sansméthodeprécisée,leplussimpleétantlamesureradialeenmm) StadepTNM(2016)

Précisersi

Infiltrationpérinerveuse(optionnel) Invasionvasculaire[58]

Statutdeslimitesd’exérèse^b[59]:sipositives,préciser La(oules)localisation(s)

Quantifier(grandaxeenmm)

aLegroupeISUP(anciennementscoredeGleason)surlesprostatectomiess’établitentenantcomptedugradeleplusreprésenté,etdu gradeleplusélevés’ilcorrespondaumoinsà5%dufoyer.Silefoyerestconstituéde3grades(3,4,et5),etsilegrade5correspond àmoinsde5%dufoyer,ilfautlementionnerentantquegradetertiaire,maisnepasl’incluredanslecalcul.Encasdegrade3très minoritaire(<5%),onentientpascompte[53].

b Iln’yaaucunconsensussurlefaitderapporterlesincisionsentissuglandulairenontumoral,ainsiquesurlaprécisionduscorede Gleasonàlamarge.

Tableau14 ClassificationTNM2016.

T T0:tumeurprimitivenonretrouvée

Tumeurprimitive T1:tumeurnipalpableautoucherrectal(TR)nivisibleenimagerie:T1a:tumeuroccupant moinsde5%dutissuréséquéavecunscoredeGleason<7ouabsencedegrade4ou5;T1b: tumeuroccupantplusde5%dutissuréséquéouunscoredeGleason>7ouprésencedegrade 4ou5;T1c:tumeurdécouvertesurunebiopsieprostatiqueenraisond’uneélévationdela valeurduPSA

T2:tumeurlimitéeàlaprostate:T2a:tumeuratteignantlamoitiéd’unlobeoumoins;T2b: tumeuratteignantplusdelamoitiéd’unlobemaissansatteindrelesdeuxlobes;T2c: tumeuratteignantlesdeuxlobes

T3:extensionau-delàdelaprostate:T3a:extensionextraprostatiqueuni-oubilatérale; T3b:extensionauxvésiculesséminalesuni-oubilatérale

T4:tumeurfixéeouatteignantd’autresstructuresquelesvésiculesséminales(sphincter externe,rectum,muscleélévateurdel’anusoulaparoipelvienne)

N

Ganglionsrégionaux

Nx:ganglionsrégionauxnonévalués

N0:absencedemétastaseganglionnairerégionale N1:atteinteganglionnairerégionale

N1mi:métastaseganglionnaire≤0,2cm(optionnel) M

Métastasesàdistance

Mx:métastasesàdistancenonévaluées M0:absencedemétastaseàdistance

M1:métastasesàdistance:M1a:atteintedesganglionsnonrégionaux;M1b:atteinteosseuse M1c:autressitesavecousansatteinteosseuse

Tableau15 ClassificationdeD’Amico.

Faiblerisque PSA≤10ng/mL,etscoredeGleason≤6,etstadecliniqueT1couT2a Risqueintermédiaire PSAentre10et20ng/mL,ouscoredeGleason7,oustadecliniqueT2b Risqueélevé PSA>20ng/mL,ouscoredeGleason>7(8,9ou10),oustadecliniqueT2c

• R2:atteintemacroscopiquedesmargesd’exérèse.

D’Amico

LesrésultatssontprésentésdansleTableau15.

Stadification Local (T)

Toucherrectal(TR)

LeTRestrecommandéenassociationavecledosageduPSA totalpourlediagnosticduCaP.Ilpermetdedétecter,dans certains cas,des tumeurs cliniquementsignificatives avec untauxdePSAnonsuspectoudescancersagressifsexpri- mantpeulePSA.LesdonnéesduTRsurtoutpourlestumeurs localementavancées(≥cT3)sontassociéesàunrisqueévo- lutifmajoréaprèstraitementlocal(niveaudepreuve3).Un TRsuspect est unfacteur derisque indépendant demor- talitéparcancer deprostate (niveaude preuve2). LeTR permetd’évaluerlespossibilitésd’exérèsedanslesstades localementavancés siuneprise enchargechirurgicale est envisagée.

Marqueurs

LetauxdePSAestcorréléaustadetumoral,àl’extension locorégionaleetàdistance. Cependant,iln’existe pasde corrélationdirecteentrelePSAseuletlestadepT.Lacombi- naisondutauxdePSAtotal,durésultatduTRetduscore deGleasonbiopsiqueaméliorelaprédictiondustadepTet del’extensionganglionnaire[61].UntauxdePSAtotalsus- pectestunfacteurderisqueindépendantdemortalitépar cancerdelaprostate(niveaudepreuve2).

Donnéesbiopsiques

Le nombre de biopsies positives est corrélé au risque de margespositives,d’extensionextraprostatiqueetd’atteinte des VS [61]. Une distinction existe au sein du groupe de risqueintermédiaireded’Amicoentrelestumeursdescore deGleason3+4avec<50%debiopsiespositives(favorables) et les tumeurs de score de Gleason 4+3 et/ou>50 % de biopsiespositives(défavorables)[62].

Imagerie

L’IRMestrecommandéepourlebiland’extensionducancer de laprostate. Encas de lésionvisible enIRM, son siège exact,sescontactsaveclesstructuresanatomiquesetles limites de la prostate (capsule, urètre, col vésical, vési- culesséminales)sontdesélémentsmajeursquipermettent d’adapterletraitementlocal[63].Laperformancedel’IRM pour différencier un stade T2 d’un stade T3 est évaluée entre50et85%enfonctiondel’expériencedulecteur[64]

etdescritèresretenus.Elle estbonnepour lesextensions étendues>1mmetaugmenteavecl’importanceradiairede l’extension[7,65].L’imageriemultiparamétrique(séquence deperfusionetdediffusion)augmentelaperformancede l’examen(se89% etsp92%)etlareproductibilité inter- observateur [66,67]. L’association de l’IRM aux données cliniques permet d’augmenter la prédiction d’une exten- sionextraprostatique[68].Laperformancedel’examenest meilleureà3Tavecuneperformancequivariede67à93%, enfonctionégalementdel’expériencedulecteur[66,69].

Ganglionnaire (N)

Marqueursetdonnéesbiopsiques

Le nombre de biopsies positives et le pourcentage d’envahissementtumoraldesbiopsiessontdesfacteurspré- dictifsindépendantsd’envahissementganglionnaire[61].Le scoredeGleasonsurlesbiopsiesestégalementunfacteur prédictifpuissantdeN+avecunOdds-Ratio de3pourles scores de Gleason 9—10 comparativement aux scores de Gleason8(ICà95%1,3—7,6).

Le taux de PSA total combiné au stade clinique et au scoredeGleasonsurlesbiopsiespermetdeprédirelerisque d’extensionganglionnaireenutilisant lestablesdePartin, BrigantietRoach[61,70].

Imagerie Scanner

Lescannerestinutile,siunel’IRMprostatiqueavecacquisi- tionganglionnaireestdisponible.Ilresteindiquéencasde contre-indicationàl’IRM[71].

IRM

Lescritèressémiologiquesprincipauxsontlesmêmesqu’en tomodensitométrieavecunesensibilitéde39%etunespé- cificitéde82 %[71].Ces critèresprincipaux sontla taille (8mm pour les ganglions obturateurs, 10mm en lombo- aortique) et la forme (arrondie plutôt qu’ovalaire). Les envahissementsmicroscopiquessontindétectables.

Tomographieparémissiondepositons(TEP-scan) La TEP au FDG (18F-fluoro-déoxy-glucose) : n’a pas d’indicationdanslebilanganglionnaireenraisondufaible métabolismeduglucosedanslecancerdelaprostate.

LaTEPau18F-Cholineouau11C-Choline:seulela18F- Choline est disponible en France. L’analyse des ganglions métastatiquespelviensmontrequelasensibilitéetlaspé- cificitédela TEP-Cholinevarientde42à 56% etde94à 99%,respectivement. Ilexisteunrisquede fauxnégatifs pourdesganglions<5mm,donclaTEP-Cholinenepeutpas sesubstitueraucurage.

La TEP-Choline couplée à l’IRM : améliore les perfor- mances diagnostiques de l’IRM au niveau des ganglions pelviens,endétectantplusdeganglionspathologiquesque l’IRMseule,comparéàl’histologie[72—74].

La TEP au PSMA-Ga68 (Prostate Specific Membran Antigen):lesétudesréaliséesmontrentunemeilleuresen- sibilité que la Choline pour la détection des métastases ganglionnairesetàdistance notammentchez lespatients ayantunfaibletaux dePSA[75,76]. Letaux depositivité ganglionnairedelaTEP-PSMAenpréthérapeutiqueestde 40%[77]. Lasensibilitédedétection desganglionsméta- statiquesparpatientvariede33%à91%etlaspécificité de 67 à 100 %, ce qui apparaît plus performant que les résultatsobtenuspourlaTEP-choline,danslaméta-analyse d’Evangelistaetal.[78].

L’étuderétrospective deMaureretal. [76]portantsur 130patientsàrisqueintermédiaireouàhautrisquemontre quelaTEP-PSMAcomparéeàlalymphadénectomie,aune sensibilité,unespécificitéetuneexactitudede66,99,et 89%.C’estlaTEP-PSMAquidonnelesrésultatslesplusper- formantspour le stagingganglionnairepré chirurgicalpar rapportàtouteslesautrestechniquesd’imagerie.

Tableau16 Bilan d’extension local, ganglionnaire et métastatique.

Curageganglionnaire

Le curage ganglionnaire du cancer de la prostate amé- liore la stadification ganglionnaire des patients à risques intermédiaire et élevé [7]. Il est considéré comme la méthodedestadificationganglionnairederéférence.Quand il est indiqué, ilest recommandé de le réaliser au cours de la prostatectomie totale. Le curage ganglionnaire de stadificationseuln’estindiquéquesilerésultatmodifiela priseencharge.L’examenextemporanén’estplus recom- mandé.

La technique du ganglion sentinelle (prélèvement des premiersrelaisganglionnairesdrainantlaprostate)estdif- ficilementaccessible,etresteenévaluation[79—81].

Métastatique (M)

LesrésultatssontprésentésdansleTableau16.

Biologie

La taux de PSA total est corrélé au risque métastatique, notammentau-delàde20ng/mL[7].

Imagerie

Tomoscintigraphieosseuseauxphosphonatesmarqués au99mTc

Lessensibilité etspécificitédelascintigraphie atteignent plusde90—95%depuisl’apparitiondescamérashybrides, quipermettentderéaliserunetomoscintigraphie(SPECTou SinglePhoton Emission Computed Tomography) couplée à unscannerosseux.Lasensibilitédelascintigraphieosseuse dépend principalement du taux de PSA. Elle détecte des métastases de fac¸on significative à partir d’un seuil de PSA>20ng/mL.Elleestl’examenderéférencepourledia- gnosticdesmétastasesosseuses.Elleestindiquéechezles patientsàhautrisqueded’Amicoetàrisqueintermédiaire encasdegrade4majoritaire.Ellen’estpasindiquéechez

lespatientsàfaiblerisque[7].Elleestrecommandéechez lespatientssymptomatiques,quelquesoitletauxdePSA.

IRMcorpsentier

L’IRM de diffusion corps entier permet une évaluation globale du squelette et des chaines ganglionnaires de fac¸onnonirradianteetsansproduitdecontraste[82].Ses performances sont supérieures à la scintigraphie couplée aux radiographies standard pour la recherche de méta- stasesosseuses etidentiquesau scannerpour l’évaluation ganglionnaire[82,83].Unerécenteméta-analyseamontré que l’IRM de diffusion corps entier était supérieure au TEP-Scanner pour la détection des lésions osseuses mais avecunemoindrespécificité[84].

Tomographieparémissiondepositonsau18F-choline ouaufluoruredesodium

La TEP-Choline détecte précocement les lésions osseuses infra-radiologiques (intramédullaires) avec unemeilleurespécificité,notammentpourdestauxdePSA faibles<10ng/mL. Elle est plus sensible et surtout plus spécifique que la scintigraphie osseuse et l’IRM pour la détectionprécocedeslésionsosseuses[85].Cetexamenest encours d’évaluationchez lespatientsà très hautrisque candidatsàuntraitementcuratif.

Ellen’estactuellementpasrecommandéedanslebilan initialàlarecherchedemétastase.

LaTEPaufluoruredesodium(FNa)estunexamenréalisé avecuntraceurosseuxexclusifdesensibilitéetspécificité équivalentesàlascintigraphieosseusecoupléeàlatomos- cintigraphie.Cetexamen,beaucoupplusonéreux,estmoins spécifiquequelaTEP-Cholineetnedétectepaslesméta- stasesextra-osseuses.

Tomographieparémissiondepositonsau68Ga-PSMA Lesétudesrétrospectivesévaluentlesperformances dela TEP-PSMA versus la scintigraphie osseuse [86,87] ou ver- sus le scanner low-dose de la TEP [88] ou encore versus laTEP-choline[89].Cesétudesregroupentdespatientsen premièreévaluationetenrechute. Touslesrésultatssont concordants,maisneprésententpassystématiquementde confirmationhistologique.LacaptationPSMAauniveaudes métastasesosseusesestplusintensequecelledelacholine [89].Exceptionnellementdeslésionsnesontvuesqu’enuti- lisantlacholine(<2 %):lastadificationTNMdes patients resteinchangée,maislenombredelésionsobservésenPSMA étant supérieur, le classement en oligométastatique d’un patientpeutêtremodifié[89].

Moyens thérapeutiques

Abstention-surveillance (watchful waiting)

Il s’agit d’instaurerun traitement à viséepalliative chez lespatientssurveillésetdevenantsymptomatiquesetmul- timétastatiques.Elleconcerneleshommesavecuncancer initialement localisé maisayant une probabilité desurvie limitéeen raisondes polypathologies associées.Le risque dedécèsspécifiqueestliéaugradedelatumeur[7].

Surveillance active

Contrairement à l’abstention-surveillance, la surveillance active est une option thérapeutique curative quidéplace l’éventuel moment dutraitement tout en restantdans la fenêtre de curabilité de la maladie. La validité de cette approcheaétéconfirméeparplusieurssériesprospectives, certainesayantmaintenantunlongsuivi(niveaudepreuve 2).Deuxessaiscontrôlésontmontréquel’absencedetraite- mentradicalimmédiatétaituneoptionthérapeutiquesûre sur le plan carcinologique, en cas de cancer de la pros- tatelocalisé,particulièrementàfaiblerisque.L’essaiPIVOT (367patientssurveillésvs364prostatectomiestotales[PT], suivimédian10ans)n’apasmisenévidencededifférence desurviespécifiqueouglobaleentresurveillancesimpleet PT(50%despatientsétaientclassés«faiblerisque»).LaPT étaitassociéeàunbénéficeensurvieglobaleuniquement pourlapopulationdontlePSAétait>10ng/mL(p=0,04)et unetendanceàl’améliorationdelasurviepourlesgroupes à risqueintermédiaire ethautrisque (p=0,07)[90]. Dans l’essai suédois SPCG-4 (348 patients surveillés vs 347 PT, suivimédian12,8ans),ilaétémontréunbénéficeensur- viesansmétastaseetensurvieglobalechezlespatientsde moinsde65anstraitésparPT[91].Cependant,ils’agissait d’unepopulationessentiellementcomposéedetumeursde risqueintermédiaire ou élevé, nerelevant pas d’une sur- veillanceactiveaveclescritèresactuels.Une surveillance simpleétaitappliquéedanscesétudes.

L’essai du groupe ProtecT [92,93] est la seule étude ayantcomparédirectementchirurgie,radiothérapieetsur- veillanceactive(SA).De1999à2009,82429hommesont eu un dosage de PSA dans le cadre d’un programme de dépistage.Uncancerdelaprostateaétédiagnostiquéchez 2264patients,et1643ontacceptéd’êtrerandomisésentre chirurgie, radiothérapie (associée à uneHT de3—6 mois) etSA.Lescaractéristiquesdelapopulationétaientlessui- vantes : âge moyen: 62 ans ; PSA médian : 4,6ng/mL ; Gleason6:77%;T1c:76%,sansdifférenceentrelestrois groupes.Ilfautnoterqueplusde20%despatientsavaient unGleason7et2%unGleason8—10.

Iln’yavaitpasdedifférencedemortalitéspécifiqueou mortalité globale à 10 ans mais une différence significa- tiveentreSA etchirurgie/radiothérapie pour le risquede progressioncliniqueoudemétastases.LesmodalitésdeSA étaientcritiquablesdanscetessai.Enmatièredequalitéde vieglobale,d’anxiétéetdedépression,iln’yavaitpasde différenceentrelestroisapproches.

Lescritèresdesélectiondes patientséligiblesàlasur- veillanceactivevarientd’uneétudeàl’autre(Tableau17).

Ilssont baséssurl’examenclinique,le PSAtotal,le score deGleasonetlachargetumoralesurlesbiopsies(nombre de biopsies positives, pourcentage d’envahissement par carotte).LadensitéduPSAestégalementutilisée,notam- mentdansl’étudePRIASeuropéenne.Lebutdecescritères étant desélectionnerau mieux lapopulationà basrisque sansrestreindre defac¸on drastiquele nombredepatients éligibles. Actuellement, aucune comparaison prospective des différents critères n’a été effectuée. Les recomman- dations européennes considèrent comme éligibles à une surveillance active les cancers de la prostate à très bas risque définis par les critères du Johns Hopkins Hospi- tal:PSA<10,Gleason6,1—2biopsiespositivesenvahissant

moinsde50%descarottes[94].Néanmoins,lesautrescri- tèresdebasrisquesontrecevablescarayantdémontréune sécurité oncologique dans delargesétudes. L’IRM permet d’améliorer l’évaluation pathologique du cancer, notam- mentencasd’utilisation debiopsiesciblées, etlimitede fac¸onsignificativelerisquedemauvaiseclassificationpro- nostique initiale (niveau de preuve 3). Dans ce but, elle est utile avant inclusion d’un patient dans un protocole desurveillanceactive,permettantdeciblerd’éventuelles re-biopsies en cas de lésion de score PI-RADS 4-5. Les biomarqueurs(PCA3, kallikréines,PHI)etlesscores géno- miques comme outils de sélection n’ont pas encore leur place en pratique clinique courante malgré leur intérêt potentiel.

Lesmodalitésdela surveillance activesont également variablesd’une série à l’autre. Cependant,elles incluent systématiquementuncontrôlerégulierduPSA(tousles3à 6mois,aveccalculdutempsdedoublement),unTRtous les6à 12mois,etuncontrôle histologiquepar nouvelles biopsies entre 3 et 24 mois aprèsla biopsie initiale. Les biopsiesdeconfirmationrestentfondamentalespourréduire la probabilité de sous-évaluation initiale et détecter une progressionprécoce. Lanécessité de renouveler plus tar- divementlesbiopsiesdecontrôleestdiscutée,surtouten casd’IRMestiméenormale.Cesbiopsiesdesuivisontpro- grammées tous les 12 à 36 mois selon les protocoles. La placedel’IRMdansle suividecespatientsresteàdéfinir danslecadred’étudesdédiées,etpourraitéviterdesbiop- siesinutiles.L’aggravationd’undescritèresdesurveillance doitfaireenvisageruntraitementactif(Tableau17).Lecri- tèreconsensueldeprogressionestl’apparitiond’ungrade 4selon Gleason (niveau depreuve 2). Lestaux detraite- mentssecondairesdiffèrentenfonctiondescritèresretenus pour définir la progression. Ainsi, l’équipe du Johns Hop- kins University a montréque le taux de progressionétait de9pour100patientsetparannéedesuivienprenanten comptetouslesparamètresbiopsiquesetletauxdedouble- mentduPSAcommecritèresdeprogression,etseulement de4pour100patientsetparannéedesuivienneconsidé- rantquel’apparitiondegrade4[95].

Lesrésultats oncologiques(taux detraitement différé, survies)desprincipalessériesinternationalessont rappor- tés dans le Tableau 18. Le plus long suivi médian est de 6,4ans (série deToronto) avecmoins de3 % de progres- sionversunemaladiemétastatique.Laprobabilitépourun patientderesterensurveillanceà5ansvarieentre59 et 67%[96—105].Laduréemédianeavanttraitementdifféré estde1,2à3ans.Letaux deprogressionsurlesbiopsies de suivi est de 25—35 % environ, ce qui est comparable aux critères pathologiques défavorables rapportés sur les pièces de prostatectomie des patients finalement opérés [96—105]. Des séries comparatives avec appariement ont suggéré l’absencede différencesignificative entrepièces de prostatectomie totale réalisée au diagnostic ou après unepériodedesurveillance[106—108].L’impactd’unechi- mioprévention secondaire n’est pas prouvé [109,110]. Un essaiprospectifrandomiséamontréunbénéficeàlaprise quotidiennede dutastéride sur le taux de reclassification biopsiqueà3ans(hazardratio0,62;intervalle0,43—0,89) [111].Cependant,aucunedifférenceentermesdesurvien’a étérapportéeetlesuiviétaitcourt.Deplus,lerisquepoten- tiel de favoriser l’émergence d’un score de Gleason plus