Les avancées dans
les tumeurs neuroendocrines
Les tumeurs neuroendocrines du pancréas
Expert :
Pr Romain Coriat (Paris)
En partenariat avec
3
Une édition réalisée par Edimark Sous l’égide de
ommaire
S
INTRODUCTION ... 3
ÉPIDÉMIOLOGIE ... 4
PRÉSENTATION CLINIQUE ... 6
DIAGNOSTIC : LE BILAN D’IMAGERIE ... 8
PRONOSTIC ... 10
PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE ... 10
CARCINOMES NEUROENDOCRINES DU PANCRÉAS ... 15
TUMEURS NEUROENDOCRINES PANCRÉATIQUES DE GRADE 3 BIEN DIFFÉRENCIÉES ... 15
CONCLUSION ... 17
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES ... 18
Expert :
Pr Romain Coriat (Paris) Auteur :
Dr Anne Visbecq (Cheffes-sur-Sarthe)
R. Coriat déclare avoir des liens d’intérêts avec Ipsen, Novartis, Keocyt et Pfizer.
A. Visbecq déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
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Introduction
L
es tumeurs neuroendocrines du pancréas (TNEP) constituent certainement le sous-groupe le plus hétérogène des TNE digestives. Elles diffèrent entre ellespar le contexte de survenue (sporadiques ou associées à un syndrome de prédisposition), la présentation clinique, l’agressivité, le pronostic et la prise en charge. Le bilan diagnostique doit être adapté aux circonstances de découverte et repose en grande partie sur l’imagerie, qui a bénéficié récemment de progrès importants, notamment l’imagerie fonctionnelle.
Le traitement comporte un grand nombre d’options – chirurgie, traitements
pharmacologiques, ablation locorégionale ou, encore, médecine nucléaire –, dont le choix est guidé par les caractéristiques de la tumeur et le profil du patient. Enfin, la classification actuelle (tableau I) [1] va être très prochainement modifiée pour individualiser la catégorie des TNEP de grade 3 bien différenciées, actuellement ignorée par les classifications OMS 2010 et ENETS (European Neuroendocrine Tumour Society).
Expert : Pr Romain Coriat (Paris)
Tableau I. Classification actuelle des tumeurs neuro endocrines gastroentéropancréatiques (1).
Différenciation Mitoses/10 HPF Ki-67 (%)
Grade 1 Bien différenciée < 2 ≤ 2
Grade 2 Bien différenciée 2-20 3-20
Grade 3 Peu différenciée > 20 > 20
Figure 1. Répartition en fonction de la loca- lisation de la tumeur primitive : données du SEER de 1973 à 2007 (d’après Lawrence B et al. [5]).
Intestin grêle Rectum Côlon Pancréas
Estomac Appendice Autres
18,6 %
15,9 % 7,3 %
7,3 % 5,4 %
3,4 % 4,6 %
Épidémiologie
L’épidémiologie des TNE a été étudiée dans de nombreux pays. Cependant, les données sont difficilement comparables car la méthodologie et le périmètre des études diffèrent, de même que la période de recueil des données, ce qui génère des disparités dans la terminologie utilisée (2).
De plus, l’amélioration des techniques d’imagerie et la meilleure connaissance de ces tumeurs ont permis de mieux les identifier (2).
C’est probablement pour cette raison que, comme pour toutes les TNE, la fréquence des TNEP a augmenté au cours des dernières décennies, mais de façon moins spectaculaire que dans d’autres localisations telles que le poumon ou l’intestin grêle (3).
Les TNEP représenteraient environ 10 % de l’ensemble des tumeurs malignes du pancréas (4). Selon les données de la
base SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) aux États-Unis, leur incidence ajustée sur l’âge était de 0,32 pour 100 000 habitants pour la période 2000-2004 (3) et de 0,43 pour 100 000 habitants pour la période 2003-2007 (5). Dans une étude prospective autrichienne publiée en 2010, l’incidence des TNEP était estimée à 0,19 pour 100 000 habitants (6).
L’analyse des registres des cancers digestifs de la région Bourgogne, sur une période de 24 ans, a montré pour les TNEP un taux d’inci dence standardisé sur l’âge de 0,19 pour 100 000 habitants chez les hommes et 0,12 pour 100 000 habitants chez les femmes (7).
Des données japonaises ont, en 2010, révélé une incidence et une prévalence nettement plus élevées des TNEP (1,27 et 2,69 pour 100 000 habitants respectivement), corré- lées à une fréquence globale élevée des TNE digestives (prévalence de 6,42 pour 100 000 habitants et incidence de 3,51 pour 100 000 habitants) [8].
La part des TNEP au sein des TNE digestives est également très variable d’une étude à l’autre (figures 1 à 5) [9, 10].
Les TNEP sont de grade 1 ou 2 dans environ 80 % des cas (6). Environ 5 à 7 % des TNEP correspondent à des lésions neuroendocrines bien différenciées de grade 3 et 10 à 15 % à des lésions peu différenciées (11).
La fréquence des TNEP a augmenté
au cours des dernières décennies,
mais de façon moins spectaculaire
que dans d’autres localisations
telles que le poumon ou l’intestin
grêle.
Figure 2. Répartition en fonction de la loca- lisation de la tumeur primitive : données autrichiennes (d’après Niederle MB et al. [6]).
Figure 3. Répartition en fonction de la loca- lisation de la tumeur primitive : données françaises (d’après Lepage C et al. [7]).
Estomac Appendice Intestin grêle (sauf duodénum)
Rectum Pancréas Côlon Duodénum
20,7 %
15,4 % 15,4 %
11,6 %
7,0 % 5,6 %
22,8 %
Intestin grêle Côlon/rectum Pancréas
Estomac Vésicule bibliaire Autres
38,9 %
27,1 % 2,2 %
20,5 %
6,1 % 4,6 %
Figure 4. Répartition en fonction de la loca- lisation de la tumeur primitive : données françaises (d’après Lombard-Bohas C et al. [9]).
Figure 5. Répartition en fonction de la loca- lisation de la tumeur primitive : données espagnoles du registre RGetne (d’après Garcia- Carbonero R et al. [10]).
Pancréas Intestin grêle Appendice Estomac
Rectum Duodénum Autres Inconnu
33,7 %
15,6 % 9,4 %
6,0 % 5,8 % 3,5 % 1,9 %
19,5 %
Intestin grêle Pancréas Inconnu
Estomac Autres
43 %
32 % 11 %
5 % 9 %
Il arrive de plus en plus fréquemment de découvrir de façon fortuite des tumeurs asymptomatiques, en général de petite taille (incidentalomes
pancréatiques). Elles représentent maintenant jusqu’à près de 70 % des TNEP non fonctionnelles, contre 40 % dans les années 1990.
Présentation clinique
On distingue 2 types de TNEP : les tumeurs non fonctionnelles et les tumeurs fonctionnelles, qui sécrètent des amines ou hormones provoquant un syndrome clinique plus ou moins typique. Les tumeurs non fonctionnelles sont plus fréquentes que les tumeurs fonctionnelles (de 60 à 80 % contre de 30 à 40 %) [4, 8, 9]. Les premières sont généralement asymptomatiques jusqu’à ce que leur volume entraîne des compressions provoquant des symptômes non spécifiques ou jusqu’à l’apparition de métastases (12).
Cela explique le retard au diagnostic important habituel pour ces tumeurs. Cependant, il arrive de plus en plus fréquemment de découvrir de façon fortuite des tumeurs asymptomatiques, en général de petite taille (incidentalomes pancréatiques). Elles représentent maintenant jusqu’à près de 70 % des TNEP non fonctionnelles, alors que leur incidence était de 40 % dans les années 1990 (13). Ces inciden- talomes ont en général un
comportement moins agressif que les tumeurs sympto- matiques, mais ils ne doivent pas pour autant être considérés systématiquement comme des tumeurs bénignes (13).
Les tumeurs fonctionnelles les plus fréquentes sont, par ordre décroissant d’incidence : les insulinomes, les gastrinomes,
les VIPomes, les glucagonomes et les somatostatinomes (2, 14). Leur diagnostic est en général plus simple puisque le patient présente un syndrome caractéristique (tableau II). Leur présentation (unique ou multiple) et leur comportement (potentiel de malignité, c’est-à-dire de métastases à distance) sont très variables (tableau II).
Les TNEP sont le plus souvent diagnostiquées à un stade avancé, avec un envahissement régional ou des métastases à distance (dans 77 à 86 % des cas) [2]. Ces chiffres pourraient être un peu différents dans des séries plus récentes : dans l’étude de M.B. Niederle et al. (6), 44,8 % des TNEP étaient métastatiques au diagnostic et 10,3 % s’accom- pagnaient d’un envahissement ganglionnaire. On notera que, dans l’étude japonaise, seule- ment 19,9 % des patients avec TNEP étaient métastatiques au diagnostic (8).
Si les TNEP sont le plus souvent sporadiques, elles peuvent aussi survenir dans le contexte des syndromes de prédisposition. C’est dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1) qu’elles sont les plus fréquentes (25 à 75 % des patients NEM1) et les plus souvent responsables du décès du patient. Les TNEP de la NEM1 sont généralement des tumeurs non fonctionnelles (dans 20 à 30 % des cas) ou des gastrinomes (dans 25 % des cas). Dans la maladie de Von Hippel- Lindau, les TNEP touchent 10 à 17 % des patients, elles sont le plus souvent multiples et presque toujours non fonctionnelles. Elles sont beaucoup plus rares dans la sclérose tubéreuse et dans la neuro fibromatose de type 1 (4).
Les TNEP sont diagnostiquées le plus souvent à un stade avancé, avec un envahissement régional ou des métastases à distance
(dans 77 à 86 % des cas).
Il arrive de plus en plus fréquemment de découvrir de façon fortuite des tumeurs asymptomatiques, en général de petite taille (incidentalomes
pancréatiques). Elles représentent maintenant jusqu’à près de 70 % des TNEP non fonctionnelles, contre 40 % dans les années 1990.
Tableau II. Caractéristiques des différentes tumeurs neuroendocriniennes pancréatiques (4, 12, 14).
Taux de tumeurs neuroendocrines pancréatiques
(%)
Métastases
(%) Biomarqueur Clinique Caractéristiques de la tumeur
Taux de survie
à 5 ans (%) Tumeur non
fonctionnelle 60-80 60-80 NA Diagnostic sur signes de compression (douleurs abdominales,
ictère, perte de poids) ou de pancréatite (hors incidentalome)
Historiquement assez volumineuse (4 cm en moyenne)
Tumeur fonctionnelle
Insulinome ≈ 30 10 Insuline
Pro-insuline
Hypoglycémie, triade
de Whipple < 1-2 cm dans 90 % des cas Localisation extrapancréatique
rare
80-95
Gastrinome ≈ 9 60-90 Gastrine Syndrome
de Zollinger-Elison (ulcères peptiques, douleurs épigastriques,
diarrhée)
Souvent < 1 cm Plus fréquente dans le duodénum mais plus agressive dans le pancréas
50-70
Glucagonome Rare 80-90 Glucagon Cachexie, diabète,
érythème nécrolytique migrateur
Généralement unique De grande taille (en moyenne 6 cm)
Presque toujours intrapancréatique
50-60
VIPome Rare 80 Vaso-
intestinal peptide (VIP)
Diarrhée aqueuse, hypokaliémie,
achlorhydrie
Généralement unique Intrapancréatique dans 95 % des cas
40-50
Somato-
statinome Rare 60-70 Somatostatine Calculs biliaires, diabète, stéatorrhée,
achlorhydrie
20-40
Autres 60-80 Selon
la sécrétion Selon la sécrétion
Les différents dosages hormonaux sont orientés par le tableau clinique (12). Dans les tumeurs non fonctionnelles, le polypeptide pancréatique peut être utilisé : il s’agit d’un marqueur général de diffé- renciation neuroendocrine dont la sensibilité est de l’ordre de 50 à 80 %, souvent élevé en cas de maladie métastatique. Ce marqueur semble surtout pertinent chez les patients NEM1 (12, 15).
Les études génomiques des TNE sont encore balbutiantes. À l’heure actuelle, on connaît environ 24 anomalies génétiques associées à ces tumeurs (16). En ce qui concerne les TNEP, il s’agit soit de mutations constitutionnelles de MEN1, VHL, NF1, TSC1, TSC2 et CDKN1B pour les gènes impliqués dans les syndromes de prédisposition, soit de mutations somatiques d’ATRX, DAXX, TP53, ATM et MEN1 de certains gènes liés à la voie mTOR et de YY1 (insulinomes) pour les tumeurs sporadiques.
Il a été démontré que les mutations somatiques d’ATRX ou DAXX provoquaient une instabilité chromo- somique et étaient associées à un mauvais pronostic par une activation du mécanisme d’élongation alternative des télomères (16). Ces anomalies génétiques, lorsqu’elles existent, ne constituent pas à l’heure actuelle une cible thérapeutique.
Diagnostic : le bilan d’imagerie
L’imagerie permet de localiser les tumeurs, notamment les petites tumeurs fonctionnelles, d’orienter vers leur nature neuroendocrine, d’identifier des signes de malignité et de réaliser un bilan d’extension complet (17). Les TNEP peuvent prendre des aspects très divers en imagerie.
Imagerie morphologique
La tomodensitométrie (TDM) est souvent l’examen de première intention. Elle permet de visualiser le pancréas et le foie à la recherche de métastases. Elle consiste en un scanner hélicoïdal multiphases, sans puis avec injection, avec une phase artérielle, une phase veineuse et une phase tardive.
L’imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) comprend des séquences en T1 et T2, des séquences dynamiques tridimensionnelles avant et après injection de gadolinium et des séquences de diffusion (17). Les insulinomes se présentent au scanner comme des lésions bien délimitées, hyper- vasculaires, avec prise de contraste élevée et uniforme lors de la phase artérielle (17). Une prise de contraste en anneau est assez évocatrice du diagnostic. Les gastrinomes sont souvent multiples et caractérisés par une prise de contraste retardée, persistant en phase tardive en raison de la présence de fibrose (17). Dans 10 % des cas environ, les TNEP fonctionnelles sont purement kystiques (17).
Les tumeurs non fonctionnelles, en dehors des petits incidentalomes, apparaissent généralement comme des masses de grande taille, avec prise de contraste hétérogène en raison de remaniements nécrotiques et hémorragiques (17). À l’IRM, les lésions présentent souvent un signal hyper-intense en T2 et un signal hyper- ou iso-intense lors de la phase artérielle dynamique. Le scanner et, plus encore l’IRM restent des examens de choix pour la visualisation des métastases hépatiques, pulmo- naires et cérébrales, alors que l’imagerie fonctionnelle avec des récepteurs de la somatostatine est plus performante pour l’identification de métastases osseuses (17).
Écho-endoscopie
L’écho- endoscopie permet de détecter des lésions jusqu’à 2-5 mm de diamètre (18).
Associée au scanner, elle est particulièrement utile pour la localisation des insulinomes, qui sont mal visualisés par la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (SSTR)
La TEP au
68Ga est donc maintenant reconnue comme la technique d’imagerie fonctionnelle de choix pour la détection et le bilan d’extension des TNEP.
L’écho-endoscopie est actuellement
l’une des meilleures techniques
d’imagerie pour visualiser les TNEP,
avec une sensibilité de 80 à 90 %
et une spécificité de plus de 95 %.
en raison de leur faible expression sur ces tumeurs (18, 19). Les insulinomes sont, dans la grande majo- rité des cas, des tumeurs bénignes (sans potentiel métastatique), uniques, localisées dans le pancréas et de petite taille (moins de 2 cm de diamètre) [20]. En écho-endoscopie, ils ont un aspect caracté- ristique, avec des tumeurs arrondies,
homogènes et hypoéchogènes dont les marges sont nettes (20). Certaines caractéristiques des lésions en écho- endoscopie permettent de prédire la malignité de la tumeur (18). Enfin, il est possible de réaliser, sous écho- endoscopie, des ponctions à l’aiguille fine pour examen cytologique ou des biopsies au trocart pour examen histo-
logique (18). Chez les patients NEM1, l’écho-endoscopie est la technique d’imagerie qui montre les meilleures sensibilité et valeur prédictive positive pour détecter les lésions pancréatiques multiples (21).
L’écho-endoscopie de contraste harmonique permet de différencier les tumeurs bénignes (prise de contraste homogène) des tumeurs malignes (prise de contraste hétérogène) [22].
Imagerie fonctionnelle
Environ 70 % des TNEP expriment les SSTR, ce qui permet de les détecter en utilisant les analogues de la somatostatine liés à un traceur radio-actif (17, 23). La scintigraphie à l’111In-pentétréotide, mainte- nant couplée à la tomographie par émission monophotonique (SPECT), a été longtemps l’examen le plus utilisé. Le développement de la tomographie par émission de positons (TEP) aux analogues de la somato statine marqués au gallium 68 (68Ga-DOTATOC, 68Ga-DOTANOC et 68Ga-DOTATATE) a amélioré les performances diagnostiques : l’affinité de ces composés pour les récepteurs est plus élevée que celle de l’111In-pentétréotide et la résolution spatiale est meilleure, ce qui permet de visualiser des tumeurs de 0,5 cm de diamètre (contre 1,5 cm pour la scintigraphie à l’111In-pentétréotide) et d’obtenir une image plus franche grâce à un contraste plus important entre tissu sain et tissu tumoral (17, 23). La TEP doit aussi être couplée à l’imagerie morphologique (scanner ou IRM) pour obtenir une localisation précise des lésions par des images de fusion (23).
La sensibilité et la spécificité globales de la TEP aux analogues marqués au 68Ga sont de 93 % et 91 % respectivement, selon les résultats d’une méta-analyse de 16 études incluant 567 patients atteints de TNE gastroentéro-pancréatiques (TNE-GEP) et bronchiques (24). Les études sur les TNE-GEP dans leur ensemble montrent une nette supériorité de la TEP au 68Ga sur la scintigraphie/SPECT à l’111In-pentétréotide ou sur les techniques d’imagerie morphologique pour la détection de la tumeur primitive et/ou des métastases (25-27). Ces résultats modifient la prise en charge des patients dans plus de la moitié des cas (25-27). La TEP est donc maintenant reconnue comme la technique d’imagerie fonctionnelle de choix pour la détection et le bilan d’extension des TNEP (28). L’imagerie utilisant les analogues de la somatostatine permet également de sélectionner les patients qui pourraient être éligibles à un traitement par radiothérapie interne vectorisée (17).
La TEP au 18F-FDG est globalement moins performante que la TEP aux analogues de la somatostatine pour détecter les TNE-GEP et elle est positive essentiellement dans les tumeurs de haut grade (29).
L’écho-endoscopie permet de détecter des lésions jusqu’à 2-5 mm de diamètre.
Associée au scanner, elle est particulièrement utile pour la localisation des insulinomes, qui sont mal visualisés par la scintigraphie des SSTR en raison de leur faible expression sur ces tumeurs.
La TEP au
68Ga est donc maintenant reconnue
comme la technique d’imagerie fonctionnelle
de choix pour la détection et le bilan d’extension
des TNEP.
Cependant, sa valeur pronostique semble très élevée et certaines études ont montré qu’elle permet- tait de déterminer le pronostic de survie des patients quel que soit le grade de la tumeur, y compris en cas de grade 1 (30). Il apparaît finalement que la TEP au 68Ga et la TEP au 18F-FDG sont non pas exclusives mais, au contraire, complémentaires, le problème étant alors celui de la disponibilité des examens et de leur multiplication chez un même patient.
Dans le cas des insulinomes bénins, l’expression des SSTR est faible. En revanche, ces tumeurs expri- ment des récepteurs au GLP-1 (Glucagon-like peptide 1). Cette caractéristique a permis de développer une imagerie par scintigraphie ou TEP aux analogues du GLP-1 marqués par différents traceurs, qui a montré sa supériorité sur l’imagerie conventionnelle et sur la scintigraphie aux SSTR pour la détection de ces tumeurs bénignes difficilement détectables (31).
Pronostic
Les données nord-américaines montrent des médianes de survie globale de 136 mois, 77 mois et 24 mois pour les TNEP diagnostiquées à un stade localisé, avec envahissement locorégional et avec métastases à distance respectivement (3). Les taux de survie à 5 ans pour les TNEP bien ou moyen- nement différenciées sont de 79 %, 62 % et 27 % à ces différents stades respectivement. Par rapport aux autres TNE-GEP, les TNEP sont associées à des taux de survie globalement plus faibles, pour des grades et des stades comparables (2, 3).
Les tumeurs fonctionnelles ont, dans l’ensemble, un pronostic meilleur que celui des tumeurs non fonc- tionnelles (2), mais cela est très dépendant du type de sécrétion (meilleur pronostic pour les insulinomes).
Les tumeurs de grade 3 (carcinomes neuroendocrines [CNE]) ont bien sûr un pronostic plus sombre.
Dans l’étude rétrospective scandinave NORDIC NEC, parmi 305 patients atteints d’un CNE (défini par un Ki-67 > 20 %) métastatique ou non résécable, 71 avaient une TNEP (32). Leur survie sans progression et leur survie globale médianes étaient de 5 mois (IC95 : 3,8-6,2) et 15 mois (IC95 : 10,3- 19,7) respectivement. Ces résultats, globalement meilleurs que ceux d’autres localisations de CNE, pouvaient s’expliquer en partie par une fixation plus importante du traceur en scintigraphie des SSTR (46 % des tumeurs pancréatiques contre 0 à 25 % pour les autres localisations) et par une plus faible proportion de tumeurs dont le Ki-67 était supérieur à 55 % (30 % des tumeurs pancréatiques), ce qui suggère aussi que, parmi ces “carcinomes” neuroendocrines pancréatiques, certains étaient peut-être des TNE de grade 3 bien différenciées.
Prise en charge thérapeutique
Comme pour toutes les TNE digestives, de nombreuses options thérapeutiques sont disponibles, dont le choix dépend du stade de la maladie, de la différenciation cellulaire, du grade, de la progres- sivité, du caractère fonctionnel ou non de la tumeur et du profil du patient. Le traitement spécifique, chirurgical ou médical des TNEP fonctionnelles, ne sera pas abordé ici : le lecteur pourra consulter les recommandations détaillées de l’ENETS ou du Thésaurus national de cancérologie digestive (TNCD®) à ce sujet (28, 33). Par ailleurs, le chapitre des TNEP de grade 3 sera traité p. 16. On considérera donc ici essentiellement le traitement des TNEP de grades 1 et 2.
Tumeurs localisées
La chirurgie est le traitement standard des TNEP localisées et doit toujours être envisagée en première intention (28, 33). Le cas des petites tumeurs est cependant particulier et se pose de plus en plus souvent : les données de la base SEER ont montré que l’incidence des TNEP dont le diamètre est infé- rieur ou égal à 2 cm avait augmenté de 12,8 % par an
entre 1988 et 2009, passant de 12,3 % à 20,2 % de l’ensemble des TNEP diagnostiquées (34). Dans ce cas, il n’y a pas véritablement de consensus sur la conduite à tenir pour trouver un équilibre bénéfice/risque favo- rable au patient, les interventions sur le pancréas n’étant jamais totalement dénuées de complications.
Selon les recommandations de l’ENETS et du TNCD®, en cas de tumeur de moins de 2 cm de diamètre, sans
métastase à distance, de grade 1 ou de bas grade 2 (Ki-67 < 10 %), asymptomatique, sans signes évocateurs de malignité à l’imagerie, il est possible de ne pas intervenir et de surveiller le patient par écho-endoscopie et IRM ou scanner tous les 6-12 mois, surtout si la tumeur est localisée dans la tête du pancréas et que la résection nécessiterait une chirurgie lourde (28, 33). Certaines études semblent confirmer que cette option est raisonnable (35). La limite de 2 cm est cependant discutée, et une étude rétrospective multicentrique française récente, menée sur 88 patients présentant une TNEP non fonctionnelle ≤ 2 cm opérée ou non, a identifié le seuil de 1,7 cm comme étant le plus discriminant pour le potentiel de malignité (capacité à développer des métastases ganglionnaires ou à distance) [36]. Il est intéressant de noter que, parmi ces petites tumeurs, 3 (4 %) étaient de grade 3.
Les complications postopératoires étaient non négligeables, avec 2 décès et une morbidité de 44 %.
Tumeurs avancées et/ou métastatiques
Chirurgie et traitements locorégionaux
◆ Traitement de la tumeur
Pour les tumeurs avancées et/ou métastatiques de grade 1 ou 2, la chirurgie doit toujours être envisagée aussi bien pour la résection de la tumeur primitive que pour celle des métastases hépatiques (28, 37).
Une analyse rétrospective de la base SEER, portant sur 728 patients atteints d’une TNEP prise en charge entre 1988 et 2002, a montré un avantage de survie significatif, tous types de tumeur et tous stades confondus, pour ceux qui avaient été opérés (n = 310) par rapport à ceux pour lesquels la chirurgie avait été recommandée mais qui n’avaient pas été opérés (n = 115) : 114 versus 35 mois (p < 0,0001) [38].
Le bénéfice a été observé pour tous les stades, même métastatique (survie médiane : 60 versus 31 mois ; p < 0,0001), et, en analyse multivariée, la résection chirurgicale était associée à une meilleure survie avec un OR de 0,48 (IC95 : 0,35-0,66). Cependant, il est à noter que la chirurgie pancréatique n’est pas dénuée de complications. Selon une revue de la littérature, le taux de décès hospitaliers après énucléation de la tumeur, pancréatectomie distale, duodéno-pancréatectomie céphalique et pancréatectomie centrale était de 3 %, 4 %, 6 % et 4 % respectivement, le taux de complications hémorragiques de 6 %, 1 %, 7 % et 4 % respectivement, le taux de retard à la vidange gastrique de 5 %, 5 %, 18 % et 16 % respectivement et le taux de fistules pancréatiques de 45 %, 14 %, 14 % et 58 % respectivement (39).
Ces données sont similaires à celles d’une étude française sur 126 énucléations de TNEP montrant une morbidité de 63 %, essentiellement liée aux fistules pancréatiques (57 %) [40].
◆ Traitement des métastases hépatiques
Lorsque la chirurgie carcinologique est impossible pour des raisons liées à la tumeur ou au patient, plusieurs techniques d’ablation des métastases hépatiques sont possibles (37). Dans les tumeurs
La chirurgie est le traitement standard des TNEP localisées et doit toujours être envisagée en première intention.
Le cas des petites tumeurs est
cependant particulier et se pose
de plus en plus souvent.
fonctionnelles, elles peuvent être utilisées tout de suite après les analogues de la somatostatine ; dans les tumeurs non fonctionnelles, elles peuvent représenter une alternative aux traitements systémiques lorsque la maladie métastatique est limitée au foie (37).
Thérapies intra-artérielles
Elles sont principalement indiquées chez les patients non éligibles à la chirurgie, ayant une maladie hépatique prédominante ou des symptômes non contrôlés par le traitement médical (figure 6) [41].
−La chimio-embolisation est très efficace pour résoudre les symptômes, avec des taux de réponse de 52 à 86 % (41). En l’absence d’étude comparative randomisée, le choix entre chimio-embolisation et embolisation ne peut pas être tranché mais il semblerait que la chimio-embolisation soit supérieure en cas de métastase de la tumeur primitive pancréatique (41).
−La radiofréquence est une technique peu invasive, particulièrement adaptée aux petites métastases hépatiques (idéalement, 1 métastase de moins de 5 cm de diamètre ou 3 métastases de moins de 3 cm de diamètre, ou somme des diamètres inférieure à 8 cm) [41].
−La radio-embolisation délivre, dans la vascularisation artérielle hépatique, des microsphères chargées à l’yttrium 90. Elle est précédée par une phase de simulation qui consiste à injecter de l’albumine marquée au technétium 99 après cathétérisation de l’artère hépatique pour évaluer l’existence de shunts pulmonaires ou d’autres anomalies vasculaires, vérifier la captation extra- hépatique et calculer la dose. Les particules chargées à l’yttrium 90 sont injectées lors de la deuxième phase (41). Cette technique permet de délivrer une irradiation élevée au contact de la tumeur sans toxicité au foie sain. Une méta-analyse de 12 publications a rapporté un taux de réponse global de 50 % et un taux de contrôle de la maladie de 86 % (42). Il n’existe pas pour cette technique d’étude spécifiquement conduite chez les patients avec métastase hépatique de TNEP mais, dans la méta-analyse, la localisation pancréatique de la tumeur primitive semblait associée à un moindre taux de réponse. La toxicité la plus fréquente associe douleurs, nausées, fièvre et fatigue persis- tant 1 semaine à 1 mois après la procédure (41). Le traitement est encore expérimental à l’heure actuelle et sa tolérance doit être mieux documentée (37). Ce traitement pourrait être utilisé chez les patients ayant des métastases hépatiques multiples et présentant une contre-indication à la chimio-embolisation (41).
Chirurgie de réduction tumorale des métastases hépatiques
Elle peut être indiquée en alternative aux thérapies locales, soit à visée symptomatique chez les patients avec une tumeur fonctionnelle non contrôlée, soit pour une véritable réduction tumorale chez les patients ayant une tumeur non fonctionnelle non progressive, entraînant une symptomatologie liée à la masse tumorale (37).
Transplantation hépatique
Elle est très rarement recommandée ; elle est réservée à certains patients sélectionnés sur des critères stricts (37).
Traitement systémique
◆ Analogues de la somatostatine
Les analogues de la somatostatine, utilisés depuis des décennies pour le traitement symptomatique de première ligne des TNEP fonctionnelles, sont désormais mentionnés comme étant une option thérapeutique dans la prise en charge à visée antiproliférative des TNEP non fonctionnelles de grade 1 ou de bas grade 2 (Ki-67 compris entre 5 et 10 %), avec faible masse tumorale, asymptomatiques et non progressives (figure 7) [37].
Figure 6. Algorithme décisionnel pour les traitements intra-artériels de métastases hépatiques de tumeurs neuroendocrines gastroentéro-pancréatiques (d’après de Baere T et al. [41]).
Chimio-embolisation
Chirurgie ± radiofréquence
• Métastase > 5 cm
• Somme des diamètres
> 8 cm
Chirurgie impossible Contre-indication
à la doxorubicine Contre-indication
à la chimio-embolisation Anastomose biliodigestive Thrombose de la veine porte Nombre limité de grosses métastases
• 1 métastase < 5 cm
• Somme des diamètres
< 8 cm
Chimio-embolisation par microsphères chargées
Embolisation Radio-embolisation
Métastases hépatiques
Limitées Multiples
Échec de la (chimio-)embolisation Radiofréquence
Figure 7. Algorithme de traitement des tumeurs neuroendocriniennes pancréatiques avancées ou métastatiques selon l’European Neuroendocrine Tumor Society (d’après Pavel M et al. [37]).
Maladie locorégionale
avancée ou métastases à distance
Activité fonctionnelle
Résection complète si envisageable
(G1/G2) Non fonctionnelle
(G1, bas G2*, faible masse tumorale, ou maladie stable Non fonctionnelle
(G2, charge tumorale élevée, et/ou progression ou
symptômes) NEN G3
Diazoxide (insulinome) IPP (gastrinome) Octréotide ou lanréotide ou interféron alpha 2b (si SSTR négative)
Syndrome
réfractaire Envisager une chirurgie de réduction des métastases hépatiques Thérapie locorégionale ou ablative ou augmentation de la dose des analogues de la somatostatine
ou add-on IFN-alpha 2b (si pas encore administré) ou évérolimus (insulinome)
ou RIV Résection de la tumeur
primitive et des métastases
Lanréotide (octréotide) ou surveillance
Évérolimus ou sunitinib ou chimiothérapie cytotoxique ou traitement locorégional
ou lanréotide (octréotide) (si surveillance auparavant)
RIV ou chimio- thérapie de 2e ligne ou essai clinique Chimiothérapie
cytotoxique Évérolimus ou sunitinib
Cisplatine + étoposide
Progression
FOLFOX ou FOLFIRI ou essai clinique CNE de G3
TNE de G3
Streptozotocine/5-FU ou témozolomide/capécitabine
Progression
Progression
Progression
Progression
CNE : carcinome neuro-endocrine ; G : grade ; IPP : inhibiteur de la pompe à protons ; RIV : radiothérapie interne vectorisée ; SSTR : récepteur de la somatostatine ; TNE : tumeur neuroendocrine.
* Correspond à un Ki-67 inférieur à 5-10 %.
◆ Thérapies ciblées
Deux thérapies ciblées sont validées et indiquées dans le traitement des TNEP non résécables ou métastatiques, bien différenciées et progressives : le sunitinib et l’évérolimus (37, 43, 44). Elles ont toutes deux démontré leur efficacité dans des études de phase III contre placebo, avec un allongement de la survie sans progression qui était d’environ 11 mois dans le bras expérimental et de 5 mois dans le bras placebo (43, 44). Ces thérapies ciblées sont recommandées dans la majorité des cas après progression sous chimiothérapie. La chimiothérapie, contrairement aux thérapies ciblées, permet d’envisager une réduction tumorale. En effet, les taux de réponse sous thérapie ciblée sont faibles, de moins de 10 % (37).
Chimiothérapie
Elle est indiquée dans les TNEP volumineuses, progressives, de grade 1 ou 2, ainsi que dans les TNEP bien différenciées de grade 3 (37). Plusieurs associations sont utilisées, la référence étant constituée par la combinaison streptozocine et 5-FU ou streptozocine et doxorubicine (37). Cependant, d’autres associations, notamment l’association de chimiothérapies orales (schéma témozolomide + capécita- bine), ont été évaluées et peuvent constituer une alternative. Dans les CNE, l’association cisplatine + étoposide est la plus largement utilisée (45).
Radiothérapie interne vectorisée (RIV)
La RIV consiste à délivrer une irradiation ciblée à la tumeur et aux métastases, après administration d’un analogue de la somatostatine marqué à l’yttrium 90 ou au lutétium 177, qui délivrent tous deux un rayonnement bêta cytotoxique (46). Les séries publiées sur les résultats de la RIV regroupent en général plusieurs types de TNE.
Une étude a évalué rétrospecti- vement les performances de la RIV par 4 cycles de 177Lu-DOTA- TATE chez 68 patients atteints d’une TNEP de grade 1 (28 %) ou 2 (72 %), dont la maladie progres- sait dans 68 % des cas (47).
Les taux de réponse étaient les suivants (critères SWOG) : 60,3 %
de réponses partielles, 11,8 % de réponses mineures, 13,2 % de maladie stabilisée et 14,7 % de progressions. Après un suivi médian de 58 mois, la survie sans progression et la survie globale médianes étaient de 34 et 53 mois respectivement. Dans une autre étude, menée sur 51 patients consécutifs atteints d’une TNE non résécable, métastatique, traités par 177Lu-DOTATATE, les taux de réponse pour les 14 patients avec TNEP étaient de 57 % de réponses partielles, 21,5 % de maladies stables et 21,5 % de progressions (48). Dans la série rétrospective de S. Ezziddin et al., menée sur 74 patients traités par 177Lu-DOTATATE, les résultats en termes de réponse ou de survie sans progression étaient similaires, voire meilleurs pour les TNEP par rapport aux TNE-GEP non pancréatiques (49). Selon les recommandations de l’ENETS, la RIV pour les TNEP est préconisée dans les tumeurs de grade 1-2 après échec des traitements validés (analogues de la somatostatine, chimiothérapie ou thérapies ciblées) [37]. Il est cependant noté qu’elle pourrait être utilisée plus précocement chez certains patients.
Selon les recommandations de l’ENETS, la RIV
pour les TNEP est préconisée dans les tumeurs
G1/G2 après échec des traitements validés
(analogues de la somatostatine, chimiothérapie
ou thérapies ciblées).
Carcinomes neuroendocrines du pancréas
Les CNE du pancréas sont rares (environ 5 à 10 % des TNEP). Ils se présentent souvent comme des adéno- carcinomes avec des douleurs dorsales, une cachexie, une perte de poids, un ictère (50). Le pronostic est très mauvais, avec des médianes de survies généralement inférieures à 1 an (50). Le bilan diagnos- tique et d’extension doit associer, à l’imagerie conventionnelle, une TEP au 68Ga et une TEP au 18F-FDG qui sont complémentaires (50). En effet, les CNE expriment faiblement les SSTR ; la sensibilité de la TEP au 18F-FDG est très élevée dès que le Ki-67 excède 15 % (29). Ces tumeurs sont localisées et donc accessibles à une résection chirurgicale dans 20 à 30 % des cas seulement (50). La résection semble améliorer le pronostic mais il est recommandé d’envisager une chimiothérapie adjuvante compte tenu de l’agressivité de ces tumeurs (50). La chimiothérapie des tumeurs avancées ou métastatiques repose traditionnellement sur un sel de platine associé à l’étoposide (45). Dans l’étude NORDIC-NEC, il a été montré que les patients atteints d’un CNE avec Ki-67 inférieur à 55 % répondent moins bien à cette association et qu’une autre chimiothérapie pourrait être préférable (32). Cependant, il se pourrait que la différenciation soit un critère plus discriminant que le Ki-67 pour le choix de la chimiothérapie et que l’asso- ciation cisplatine + étoposide soit à réserver aux formes peu différenciées, quel que soit le Ki-67 (51, 52).
Tumeurs neuroendocrines pancréatiques de grade 3 bien différenciées
Les classifications OMS 2010 et ENETS sont fondées essentiellement sur la prolifération tumorale et distinguent 3 grades en fonction de l’index mitotique et du Ki-67 (1, 53). Il n’y est plus question explicite- ment de la différenciation ; les tumeurs de grade 1 ou 2 sont considérées comme toujours bien différen- ciées alors que l’appartenance à la catégorie grade 3 (index mitotique et/ou Ki-67 > 20 %) présuppose une absence de différenciation (carcinome à grandes ou à petites cellules) [54]. Or, il est apparu que cette dernière catégorie était très hétérogène (52) et que la classification était incomplète puisqu’elle ignorait les tumeurs bien différenciées malgré des taux de prolifération élevés, prolifération et diffé- renciation étant des notions complémentaires et souvent associées mais différentes (tableau III) [52].
Tableau III. Proposition de nouvelle classification OMS des tumeurs neuroendocriniennes pancréatiques (présentation de A. Couvelard, congrès GTE 2016).
Ki-67 (%) Index mitotique (HPF) Néoplasies endocriniennes bien différenciées
Tumeur neuroendocrine de grade 1 < 3 < 2/10
Tumeur neuroendocrine de grade 2 3-20 2-20/10
Tumeur neuroendocrine de grade 3 > 20 > 20/10
Néoplasies endocriniennes peu différenciées Carcinome neuroendocrine de grade 3
> 20 > 20/10
Carcinome à petites cellules Carcinome à grandes cellules
Figure 8. Hétérogénéité des tumeurs neuroendocrines de grade 3 (d’après Fazio N et al. [52]).
Ki-67
Tumeur neuroendocrine
de grade 3
Bien différencié
100 %
Morphologie
Progression
Carcinome neuroendocrine +
tumeur neuroendocrine Carcinome neuroendocrine
NOS Grandes cellules
Petites cellules
20 %
55 %
NOS : non spécifié.
La fréquence des TNE de grade 3 est encore méconnue mais elles pourraient représenter jusqu’à 8 % des TNE-GEP et environ un tiers des tumeurs de grade 3 (51). Parmi les TNE de grade 3, la localisa- tion pancréatique semble assez fréquente (51). En termes d’altérations moléculaires et génétiques, elles sont plus proches des tumeurs de grade 1-2 que des carcinomes peu différenciés puisqu’elles présentent des pertes de DAXX et d’ATRX mais qu’elles n’ont pas de mutations de TP53 ou Rb, qui sont caractéristiques des carcinomes (50, 51). Leur pronostic est intermédiaire, entre celui des tumeurs de grade 1-2 et celui des carcinomes (51). Il n’y a pas de limite supérieure de Ki-67 pour ces tumeurs mais il excède rarement 55 %.
L’existence d’un syndrome sécrétoire, d’une fixation des analogues de la somatostatine en scintigraphie ou à la TEP, et d’un Ki-67 compris entre 20 et 40 % doit faire évoquer la possibilité d’une TNE de grade 3 bien différenciée plutôt que d’un CNE (51). Cela peut avoir des conséquences thérapeutiques puisque les TNE de grade 3
semblent moins bien répondre à l’association cisplatine + étopo- side que les CNE peu différenciés.
Les nouvelles recommandations de l’ENETS proposent d’ailleurs d’utiliser un protocole de chimio- thérapie tel que ceux utilisés pour les tumeurs de grade 2 bien diffé- renciées (37). Pour le reste de la
Les TNE de G3 semblent moins bien répondre à l’association cisplatine + étoposide
que les CNE peu différenciés. Les nouvelles
recommandations de l’ENETS proposent d’ailleurs d’utiliser un protocole de chimiothérapie
tel que ceux utilisés pour les tumeurs de G2
bien différenciées.
prise en charge, il n’existe pas de recommandations mais il est probable que la chirurgie doive être préconisée en première intention en cas de tumeur localisée et que les petites TNEP bien différenciées de grade 3 soient opérées plutôt que surveillées comme cela peut être proposé pour les petites TNEP de grade 1 ou 2 (51).
Conclusion
Les TNEP, en raison de leur grande hétérogénéité, nécessitent une prise en charge diagnostique et thérapeutique individualisée. L’identification des caractéristiques de la tumeur est indispensable pour une décision thérapeutique personnalisée. Celle-ci passe par une graduation de la tumeur selon la classification OMS ainsi que par la réalisation d’un bilan morphologique à la recherche de lésions secondaires et d’un bilan biologique afin de différencier les lésions fonctionnelles des lésions non fonctionnelles. Chaque décision de traitement doit s’envisager en réunion de concertation pluridisciplinaire, idéalement dédiée, et prendre en compte les caractéristiques de la tumeur et le profil du patient. L’amélioration de la prise en charge des TNEP passe par une prise en charge pluri- disciplinaire et implique les anatomopathologistes, les radiologues, les radiologues interventionnels, les chirurgiens, les oncologues, les médecins nucléaires, les endoscopistes, les gastroentérologues et les endocrinologues.
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