Intérêt du test PCA3 avant une première série de biopsies prostatiques négatives : 5 ans de suivi

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ARTICLE ORIGINAL

Intérêt du test PCA3 avant une première série de biopsies prostatiques négatives : 5 ans de suivi

The role of a single PCA3 test before a ﬁrst negative prostate biopsy: 5-year follow-up

S. Bernardeau

^a^,∗

, T. Charles

^a

, G. Fromont-Hankard

^b

, J. Irani

^c

aServicedechirurgieurologiqueetdetransplantationrénale,centrehospitalo-universitaire dePoitiers,86000Poitiers,France

bServiced’anatomieetcytologiepathologiques,centrehospitalo-universitaireBretonneau, 37000Tours,France

cServicedechirurgieurologique,centrehospitalo-universitaireduKremlin-Bicêtre,AP—HP, 94270Paris,France

Rec¸ule9octobre2016 ;acceptéle27f´evrier2017 DisponiblesurInternetle3avril2017

MOTSCLÉS Biopsie;

Cancerdeprostate; PCA3;

PSA;

Volumetumoral

Résumé

Objectif.—ÉvaluerlesperformancesdutestPCA3,surunecohortedepatientssuiviependant 5ans,avecunepremièresériedebiopsiesprostatiquesnégatives.

Matérielsetméthodes.—Nousavonsanalyséunecohortedepatients,ayantbénéﬁciéen2008, d’untestPCA3(Gen-Probe^®),avantunepremièresériedebiopsiesprostatiques,pourunPSA entre3et20ng/mLet/ouuntoucherrectalsuspect.LesperformancesduPCA3ontétéanaly- séesen2008,puisen2013,aprèspriseencomptedesrésultatsdesbiopsiesrépétées.

Résultats.—En2008, 125 patients ontété inclusdansl’étude et ontbénéﬁcié de biopsies prostatiques.Uncancerdeprostateaétédiagnostiquéchez47d’entre eux(37,6%)surles biopsiesinitiales.Untoucherrectalanormal,ladensitéduPSA,levolumeprostatique etle scorePCA3étaientdesvariablessigniﬁcativementassociéesaveclediagnosticdecancerde prostate.SurlacourbeROC(IC95%),l’airesouslacourbeconcernantlePCA3étaitde0,67 (0,57—0,76),avecunseuiloptimalpourunscorePCA3=24.Durantles5ansdesuivi,surles

∗Auteurcorrespondant.

Adressee-mail:simon.bernardeau@chu-poitiers.fr(S.Bernardeau).

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78patientsayanteuunebiopsienégativeen2008,23(29,5%)onteuunenouvellesériede biopsies,dont14étaientpositives.Surles9patientsayanteudesbiopsiesnégativesdurantle suivi,tousavaientunscorePCA3<24,contreseulement2encasdebiopsiespositives.

Conclusions.—LetestPCA3, encas depremièresériedebiopsiesnégatives,apporteraitun gaindiagnostique importantetdiscriminant etpermettrait,encas defaiblescore,d’éviter unesecondesériedebiopsiesprostatiques.

Niveaudepreuve.— 4.

KEYWORDS Biopsy;

Prostateneoplasm;

PCA3;

PSA

Summary

Purpose.—Wereporta5-yearfollow-upofacohortofpatientswhounderwentaﬁrstprostate biopsyfollowingaprostatecancerantigen3(PCA3)test.

Materialandmethods.—Wereviewedconsecutivepatientswhohadin2008asingleurinary PCA3test using the Gen-Probe^® assay before aﬁrst prostatebiopsy for a prostate-speciﬁc antigen(PSA)between 3and20ng/mLand/or asuspiciousdigitalrectalexamination.PCA3 performanceswereanalyzedin2008andthenin2013aftertakingintoaccounttheresultsof repeatbiopsies.

Results.—Atinitialbiopsyin2008,amongthe125patientsstudycohort,prostatecancerwas diagnosedin47patients(37.6%).Abnormaldigitalrectalexam,PSAdensity,prostatevolume andPCA3scoreweresigniﬁcantlyassociatedwithprostatecancerdiagnosis.PCA3areaunder thecurveofthereceiveroperatingcurvewas0.67[95%CI:0.57—0.76]withanoptimalthreshold ofPCA3inthissampleof24units.Duringthe5-yearfollow-up,amongthe78patientswitha negativeprostatebiopsyin2008,23 (29.5%)hadarepeatprostatebiopsyofwhom14were diagnosedwithprostatecancer.PCA3score measuredin2008wasassociated withprostate cancerdiagnosis(P=0.002).All9patientswithanegativerepeatprostatebiopsyhadaPCA3 scorebelowthecut-offwhilethiswasthecaseinonly2patientsamongthe14withapositive repeatprostatebiopsy.

Conclusions.—TheresultsofasinglePCA3testbeforeaﬁrst prostatebiopsyseemstobea usefulaidindecidingwhethertoperformarepeatbiopsy.

Levelofevidence.—4.

Introduction

Lecancer deprostate estle cancer leplus fréquent chez l’homme dans le monde occidental. Le dépistage repose principalement sur le dosage duprostate-speciﬁc antigen (PSA)etletoucherrectal.EncasdevaleurduPSA>4ng/mL et/oudetoucherrectalanormal,ilestrecommandéderéa- liserdes biopsies prostatiques. Cependant,encas dePSA comprisentre4et10ng/mL,enraisondesafaiblevaleur prédictive,selon lesséries,environ75% deshommesont unepremièresériedebiopsiesprostatiquesnégatives.Dixà 35%d’entreeuxaurontuncancersurlesdeuxièmesbiopsies [1].

Lessociétéssavantesrecommandentunesecondesérie de biopsies prostatiques, en cas de suspicion de cancer de prostate malgré une première série négative [2]. Une secondesériedebiopsiesprostatiques,recommandéeencas desuspiciondecancerdelaprostate durantlesuivi,mul- tiplielerisquedecomplicationsdugeste[3].Denouveaux marqueurs,dontlePCA3,ontdoncétérecherchéscesder- nièresannéesaﬁnd’améliorerlaperformancedudépistage.

LasurexpressiondePCA3danslecancerdeprostateestde

66 à140 fois plus forte quedans le tissu prostatique non cancéreux,hypertrophiqueounon[4].Plusieursétudesont ainsimisenévidenceuntauxélevédePCA3avantunesérie debiopsies positives[5]. Ilsemblequele scorePCA3soit égalementun marqueur stabledans le temps [6].Cepen- dant,ils’agitd’untestcoûteuxnécessitantunetechnique d’ampliﬁcationdel’ARN.

Lebutdecetteétudeestd’évaluer laperformancedu PCA3pourprédirelasurvenued’uncancerdeprostateaprès unepremièresériedebiopsiesnégatives.

Matériels et méthodes

Entre février et décembre 2008, ont été inclus tous les patients avec un PSA entre 3 et 20ng/mL et/ou un toucher rectal anormal. Étaient exclus les patients avec un antécédentdebiopsiesprostatiques.L’étudeaétéapprou- vée par le comitééthique, tous lespatients ont signéun consentementécrit.

Laduréedesuividechaquepatientétaitde5ans,avec uneanalyserétrospectiveen2013.

(3)

Technique de prélèvement d’urines et mesure du PCA3

Un toucher rectal avec massage prostatique était réa- lisé. Le massage ferme de la prostate consistait en trois passages sur chaque lobe. Le premier jet d’urines (20 à 30mL) était ensuite collecté. L’échantillon d’urines était traitédans les15minutesoumaintenuà 4^◦C.Leprélève- ment était transféré dans un tube PROGENSA PCA3Urine Transport(Gen-Probe^®)etexpédiéau laboratoire.Le per- sonnel manipulant les prélèvements ne connaissaient pas le statut clinique,le PSA ni les résultats des biopsies. La transcription-mediated amplification (TMA) était la technique utilisée pour réaliser l’amplification de l’ARN. Une mesureparallèlequantitativedunombredecopiesd’ARNm duPSA étaiteffectuée afinde considérerles échantillons commeinformatifsounon.Le scorePCA3étaitobtenuen calculantleratiodunombredecopiesd’ARNmduPCA3sur lenombredecopiesd’ARNmduPSA.

Biopsies prostatiques

Unminimumde12carottesétaitréalisé,parunetechnique standardisée, sous contrôle échographique transrectal.Le nombretotaldebiopsies,lenombredebiopsiespositives, lescoredeGleasonétaientenregistréspourchaquepatient, parunuropathologiste.

Lescritèresderéalisationd’unesecondesériedebiop- sies prostatiquesdurant le suivi étaient une élévation du PSAsurdeuxdosagessuccessifsàunmoisd’intervallemini- mum,et/ou une modiﬁcation du toucher rectal.Une IRM prostatiquen’étaitpassystématiquementréaliséeavantla secondesériedebiopsies.

Analyse statistique

Lesvaleursquantitativesontétéexpriméesenmoyenneet médianeetcomparéesenutilisantletestnonparamétrique deMann-Whitney.Lesvaleurs qualitativesont étécompa- réesparletestduChi²etletestdeFisher.LeslogicielsStat view5.0 etMedcalcont étéutiliséspour l’analysestatis- tique.Leseuildesigniﬁcativitéétaitde0,05.

Résultats

Biopsies initiales en 2008

Les caractéristiques des patients au sein de la cohorte (n=125)sontrépertoriéesdansleTableau1,demêmeque les sous-groupes biopsies positivesou négatives (n=47 et n=78).Lamédianedebiopsiesréaliséesdanschaquegroupe étaitde12danschaquegroupe.LescorePCA3etladensité duPSAétaientsigniﬁcativementplusélevésdanslegroupe biopsiespositives.Levolumeprostatiqueétaitluisigniﬁca- tivementinférieurdanslegroupebiopsiespositives.

Il n’y avait pas de différence signiﬁcative entre le deuxgroupes concernantl’âge,le PSAtotal etle rapport libre/total(Tableau1).L’analysemultivariéeamontréque lePCA3étaitunfacteurindépendantdesurvenuedecancer delaprostateaprèsajustementauPSAetàl’âge.

Tableau1 Caractéristiquesdelacohorte(n=125).

Cohorte n=125

Biopsies négatives n=78

Biopsies positives n=47

p^a

Âge (années)

66,5 (65,7)

66,2 (65,5)

66,7 (66,2)

0,6 PSAt

(ng/mL)

5,6 (6,3)

5,5 (6,3)

5,6 (6,8)

0,4 l/tPSA

(%)

16,1 (17,6)

16,6 (16,8)

15,7 (19,4)

0,9 VP

(cc)

38 (41,1)

43,0 (44,8)

30,5 (34,7)

0,003 PSAd

(ng/mL/cc) 0,16 (0,19)

0,14 (0,16)

0,18 (0,23)

0,04 PCA3

(unités)

28,0 (49,8)

23,0 (39,5)

38,0 (65,2)

0,003

Les résultats expriment la médiane (moyenne). PSAt : PSA total;PSAL/T:rapportlibre/total;VP:volumeprostatique; PSAd:densitéduPSA.

a TestnonparamétriquedeMann-Whitney.

Les antécédents familiaux de cancer de la prostate étaientretrouvésdans10%descas,sans différencesigni- ﬁcative entre les deux groupes (p=0,1, test de Fisher).

Un toucher anormal était retrouvé dans 27,8 % des cas, plus fréquemmentdans le sous-groupecancer (p=0,004).

Lenombredecarottesréalisén’étaitpassigniﬁcativement associéaudiagnosticdecancerdeprostate(p=0,4).

La Fig.1 montre lescourbes ROC de PCA3et dePSA.

L’airesouslacourbedePCA3étaitde0,67[0,57—0,76][IC 95%].Vingt-quatreétaitlescoredePCA3aveclesmeilleures sensibilités(73%)etspéciﬁcités (56%). Avecunscorede 32,lessensibilitésetspéciﬁcitésétaientrespectivementde 52,5%et63,6%.

Lesaires sous la courbe ROC du PSA total,du rapport libre/totaletdeladensitéduPSAétaientrespectivement de0,60[0,50—0,70],0,51[0,40—0,63]et0,64[0,52—0,76], inférieuresauPCA3. Cesdifférencesn’étaientpasstatisti- quementsigniﬁcatives(p>0,05).

Après 5 ans de suivi (2013)

Surla population étudiée globale(n=125), aprèsunsuivi de5ans,quelsquesoientle nombreetledélaidesbiop- sies réalisées durant le suivi, le diagnostic de cancer de prostateétaitsigniﬁcativementassociéaveclevolumepros- tatique(p=0,02), la densité duPSA (p=0,04) etle score PCA3(p<0,0001).Parmilespatientsavecdesbiopsiesposi- tives, le score PCA3n’était pas corrélé avec le score de Gleason(p=0,4).

Afinderépondreànotreobjectif,l’analyseaportésurles 78patientsavecdesbiopsiesnégativesen2008,23(29,5%) ontbénéficiéd’aumoinsunesecondesériedebiopsies,avec un cancer de prostate retrouvé dans 14 cas (60,9 %). Le scorePCA3(réaliséen2008)etlapentelogarithmiquedu PSA(entre lesbiopsiesinitialesetrépétées)étaientsigni- ficativement plus élevés chez ces 14 patients (p=0,002) (Tableau2).

(4)

Tableau2 Caractéristiquesdes 78patientsavecunepremièresériedebiopsiesnégatives,suivis jusqu’endécembre 2008.

Patientsavecune premièresériede BPnégative n=78(100%)

Patientsavecun CaPdiagnostiqué durantlesuivi n=14(18%)

PatientssansCaP diagnostiqué durantlesuivi n=64(82%)

p^a

Âge (années)

66,2 (65,5)

66,1 (65,9)

66,2 (65,4)

0,4 PSAt

(ng/mL)

5,6 (6,3)

4,9 (5,5)

5,8 (6,5)

0,08 PSAL/T

(%)

16,6 (16,8)

15,1 (14,6)

17,4 (17,2)

0,18 VP

(cc)

43,0 (44,8)

33,0 (36,7)

45,0 (46,4)

0,1 PSAd

(ng/mL/cc)

0,14 (0,16)

0,16 (0,17)

0,14 (0,16)

0,7

PSAlog 0,0

(0,007)

0,1 (0,004)

0,0 (0,14)

0,04 PCA3

(unités)

23,0 (39,5)

51,0 (64,6)

16,0 (34,2)

0,002

Lesrésultatsexprimentlamédiane(moyenne).PSAt:PSAtotal;PSAL/T:PSAlibre/total;VP:volumeprostatique;PSAd:densité duPSA.

aTestnonparamétriquedeMann-Whitney.

TPSA

PCA3SCORE

0 20 40 60 80 10 0 100-Specificity

100 80 60 40 20 0

Se ns iti vi ty

Figure1. CourbesROC du PCA3(bleu) et du PSA total(poin- tillés)lorsdesbiopsiesinitialesen2008. LesAUC(IC95%)sont respectivementde0,67[0,57—0,76]et0,60[0,50—0,70].

Aucundespatientssanscancerretrouvésurlesbiopsies répétées(n=9)n’avaiten2008unPCA3supérieurauseuil utilisé dans l’étude (24 selon la courbe ROC). Seulement 2patientssurles14(14,3%)ayantprésentéuncancerde

prostate surlesbiopsies réaliséesdansle suiviavaientun scorePCA3<24(Fig.2).

Sur la population étudiée globale (n=125), après un suivi de5ans,quelsquesoientle nombreetle délaides biopsies réalisées durant le suivi, le diagnostic de cancer deprostate étaitsigniﬁcativementassociéaveclevolume prostatique (p=0,02), la densité du PSA (p=0,04) et le scorePCA3(p<0,0001).Parmilespatientsavecdesbiopsies positives,lescorePCA3n’étaitpascorréléaveclescorede Gleason(p=0,4).

Discussion

Nousrapportonsicilesrésultatsd’unecohorteévaluantles performancesduscoreurinairePCA3,commeoutildécision- nelpourlaréalisationd’unesecondesériedebiopsies.

Notreétudeconﬁrme,àl’instardesétudesdéjàpubliées, que le score PCA3 est plus performant que le PSA total entermes devaleurs prédictivespositive ounégative,ou despéciﬁcité,enanalysemultivariée,indépendammentde l’âge,duvolumeprostatiqueetduPSAt.Lesperformances du scorePCA3 dans notre étudeétaient comparables aux donnéesdelalittérature,avecuneAUCà0,67[7,8].

D’autrepart,lesperformancesduscorePCA3persistent quel que soitle volumeprostatique oule PSAt. Le score PCA3apporte doncune valeurdiagnostique indépendante duPSAt[9,10].

L’analysedelalittératureamontréunecertainevaria- bilitédessensibilité,spéciﬁcitéduscorePCA3,ainsiquedu seuilselonlesétudes,de79%à53%pourunseuilà35[11].

Cesdifférencesétaientliéesàunevariabilitédescritères d’inclusionetdelaméthodologie.

(5)

Entre 2008 et 201 3 Biopsies prostaques en

2008

Cohorte

N= 125

CaP - N=78 (62,4%)

Pas de nouvelles biopsies N=55 (70,5%)

1 nouvelle série de biopsies N=23 (29,5%)

CaP - N=9

PCA3*<24: n=9 CaP+ N=14

PCA3*<24: n=2 CaP+

N=47 (37,6%)

Figure2. Flowchart:calculéen2008avantlapremièresériedebiopsies.

Ilyaquelquesannées,plusieursétudesadmettaientplu- tôtunseuiloptimalà25,cequeconﬁrmenotreétude,avec unseuilà24[5,12—14].Desétudesrécentesontpermisla validationdenomogrammesintégrantslescorePCA3,avec unseuiloptimalentre32et35[15].

Dansnotreétude,lasensibilitéaugmentenettementen cas d’abaissement du seuil à 24 (73 %, contre 52,5 % à 32).Laspéciﬁcité,estelle,légèrementamélioréeavecun PCA3à32.Onpeutconsidéreràl’heureactuellequeleseuil optimalrésultedumeilleurcompromis entresensibilitéet spéciﬁcité.

Nous avons voulu tester l’hypothèse selon laquelle un dosage duPCA3unique,avant lesbiopsiesinitiales,pour- raitguiderladécisiondelaréalisationdenouvellesbiopsies (lespremièresétant négatives),chezlespatientsavecun PSAenhausseouuntoucherrectalanormal.

L’hypothèse était que les patients qui avaient un PCA3élevéen2008étantconsidéréscommeàhautrisque d’avoiruncancer,avaientsoituncancernondiagnostiqué lorsdesbiopsies,oubienuneforteprobabilitédedévelop- peruncancerdanslesannéessuivantes.

LePCA3n’étaitpasrépétéenraisondesarelativesta- bilitédansletemps[11]etdesoncoût.

Dansnotrecohorte,76%despatientsavecuncancerde prostatediagnostiquélorsdesbiopsiesinitiales,avaientun scorePCA3supérieurauseuilde24.Nousvoulionsévaluerle groupeavecdesbiopsiesnégativesetunscorePCA3élevé: avaient-ilsunrisqueplusélevéd’avoirdesbiopsiespositives durant le suivi? À l’inverse,pouvions-nous considérer les patients,auseindecegroupe,avecunPCA3<24,commeà faiblerisquededévelopperuncancer?

Lespatientsavecdesbiopsiesnégativesétaientinformés qu’ilsseraientsuivisannuellementquellequesoitlavaleur deleurPCA3.UneélévationduPSAoutoucherrectalanor- maldurantlesuivimotivaientlaréalisationd’uneseconde sériedebiopsies.

Surles78patientsavecdesbiopsiesnégativesen2008, 23(29,5%)ontétérebiopsiésaumoinsunefoisdurantles 5ansdesuivi.Surces23,les14patientschezquiaétédiag- nostiquéuncancerdeprostateavaientunscorePCA3initial signiﬁcativementplus élevéque les autres.De plus, tous lespatientsavecdesbiopsiesrépétéesnégativesavaientun scorePCA3<24(cut-offoptimalauseindenotrecohorte).

Seuls2patientsavecuncancerdeprostatedécouvertsurles biopsiesrépétéesavaientunscorePCA3<24.Nosrésultats indiquentdoncqu’unscorebasn’éliminepasaveccertitude lasurvenued’uncancer,mêmes’ilaétéretrouvédans2cas seulement(fauxnégatifs).

D’autrepart,parmilespatientsquionteuuneseconde sériedebiopsiesprostatiquespositives,6étaientporteurs d’uncancerdeprostatesigniﬁcatifselonD’Amico,avecun scorePCA3>24pour5d’entreeux.Quatrepatientsétaient porteursd’unadénocarcinomedeGleason7etundeGlea- son9.

LesscoresPCA3decespatientsétaientrespectivement de 42, 40, 71, 37 et 14. Cette tendance semble conﬁr- merlesrésultats del’étudedeHansen [15], quimontrait selonleurs nomogrammes, uneassociation entreunscore PCA3>35etlasurvenued’uncancerdeprostatesigniﬁcatif.

Toutefois,comptetenuducaractèreréduitdel’effectifde notrecohorte,nousnepouvonsconclureàuneassociation statistiquementsigniﬁcative.

Le score PCA3 est, dans notre étude, un outil diagnostique fort, pour considérer la réalisation de nouvelles biopsies dans le suivi d’un patient, en cas de première série négative. Ceci a son importance et conﬁrme que le dosage du PCA3 doit s’inscrire au sein d’un nomo- gramme spéciﬁque, associé à l’examen clinique et à d’autresparamètresbiologiques[15—17]dansladémarche diagnostique.

Notreétudeprésentetoutefoisdeslimites,notamment latailledesacohorte,etsoncaractèrerétrospectif.

(6)

Toutefois,elleconﬁrmelesdonnéesdelalittératureet montrequelePCA3sembleêtreunoutilﬁablepourconsi- dérerunesecondesériedebiopsiesprostatiques.

Conclusion

LavaleurinitialeduscorePCA3réaliséavantlespremières biopsies,semble, chezles patients avecbiopsies initiales négatives, être un outil pertinent pour adapter la surveillance En effet, son augmentation est associée à une élévation du risquede développer un cancer de prostate durant le suivi, ce qui implique la réalisation d’une sur- veillancerapprochée.

Déclaration de liens d’intérêts

Lesauteursdéclarentnepasavoirdeliensd’intérêts.

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