Ef fi cacité du pembrolizumab en deuxième ligne de traitement des carcinomes urothéliaux avancés
Efficacy of pembrolizumab as second line therapy for advanced urothelial carcinoma
F.-X.Nouhaud
Serviced'urologie,centrehospitalieretuniversitairedeRouen,1,ruedeGermont,76000Rouen, France
& Efficacitédupembrolizumab
danslescarcinomes urothéliauxavancés
BellmuntJ,deWitR,VaughnDJ, FradetY,LeeJL,FongL,etal.
Pembrolizumabassecond-line therapyforadvancedurothelial carcinoma.NEnglJMed 2017;376:1015–26.
Contexte
Letraitementderéférencedestumeurs urothéliales avancées repose en pre- mière intention sur une chimiothérapie à base desels de platine [1]. En cas d'échec de ce traitement ou bien de récidive,lespossibilitésthérapeutiques sontlimitéesà lavinfluninequiétaitle seultraitement ayantfaitla preuve de sonefficacitélorsd'unessaidephase3.
Cependant,cetteefficacitérestelimitée à unbénéfice ensurviedeglobale de 6,9moisvs4,3moisauprixparailleurs d'uneimportantetoxicitélimitantl'utilisa- tion decettemolécule auxpatientsen bon état général [1]. Actuellement, les immunothérapies de nouvelle généra- tionsemblentprometteusesdanscette indication et plusieurs molécules sont à l'étude dans le cancer urothélial en deuxièmeligne,maisaussienpremière lignevoireégalementenadjuvant.Ces molécules ciblent notamment la voie PD-1PD-L1ouCTLA-4etsontencours d'évaluationauseind'essaisdephase 3 après des résultats prometteurs en phaseI/II[2,3].
Parmi elles, les résultats de l'étude de phaseIIIévaluantlepembrolizumaben deuxièmelignedetraitementontétérap- portés récemment par Bellmunt et al.
avec une efficacité significativement supérieureà celle dela chimiothérapie pour une tolérance également supéri- eure, confirmant les résultats encoura- geantdesphasesprécédentes[4].
Objectifs
L'objectif principal decette étude était d'évaluerl'efficacitédu pembrolizumab en deuxième ligne de traitement des carcinomes urothéliaux avancés comparé au traitement par chimiothérapie.
Lesobjectifssecondairesétaientl'éva- luation de la tolérance du traitement, ainsiquelaréponseautraitementselon le niveau d'expression intratumoral de PD-L1.
Matérieletméthodes
Unessaiclinique prospectifrandomisé multicentrique de phase III incluant 542patientsaétéréalisé.Lespatients inclus avaient un carcinome urothélial devessieoudesvoiesurinairessupé- rieuresconfirméhistologiquementavec uncontingentmajoritairedecarcinome à cellules transitionnelles. Chaque patient présentait une récidive ouune progressiondansles12moissuivantun traitementparchimiothérapieàbasede platinepourunepathologielocalement avancée/métastatique,ou enadjuvant/
néo-adjuvant d'une pathologie initiale- ment localisée. Les patients présen- taient au moins une lésion cible mesurable selon les critères RECIST, et unscore ECOG comprisentre 0 et 2. En cas de score ECOG à 2, les
patientsprésentantaumoinsuncritère demauvaispronosticpourladeuxième ligne de traitement (hémoglobi- ne<10g/dL, métastases hépatiques, récidiveouprogression3moisaprès la fin de la précédente chimiothérapie étaientexclusdel'étude).Lespatients étaientrandomisésen1/1entrelesdeux bras de traitement : pembrolizumab 200mg vs chimiothérapie (paclitaxel, 175mg/m2;docetaxel,75mf/m2ouvin- flunine, 320mg/m2 à la discrétion de l'oncologuemédical).Larandomisation était stratifiée en fonction du score ECOG, de la présence de métastase hépatique, du taux d'hémoglobine, et dudélaidepuislafindelachimiothéra- pie. Letraitementétaitdélivréparvoie intraveineusetoutes les3 semaineset poursuivijusqu'àuneprogressionselon lescritèresRECIST, lasurvenued'une toxicité sévère,le choixdel'oncologue ou après deux ans de traitement par pembrolizumab. L'efficacité du traite- mentétaitévaluéeenintentiondetraiter parlasurviesansprogressionetlasur- vieglobale.La tolérancedutraitement était également évaluée et comparée entrelesdeuxgroupes.Laréponseau traitementaégalement étéévaluéeen fonctionduniveaud'expressionintratu- moraldePD-L1selonqu'ilétaitsupéri- eurounonà10%.
Résultats
Cinq cent quarante-deux patients ont été inclusdanscetteétudeauseinde 120 centres entre novembre 2014 et novembre 2015. Deux cent soixante- dix ont été randomisés dans le bras pembrolizumabet272danslebraschi- miothérapie. Le suivi médian était de
F.Nouhaud
Adressee-mail:fx_nouhaud@hotmail.fr
ProgrèsenUrologie–FMC2017;27:F38–F39
Veille bibliographique
F38
http://dx.doi.org/10.1016/j.fpurol.2017.04.002
14,1mois,avecuneduréemédianede traitementde3,5moispourlepembro- lizumabet1,5moispourlebraschimio- thérapie. Quarante-neuf patients (18,4 %) du bras pembrolizumab et 3 (1,2%) dubras chimiothérapieétaient toujours en cours de traitement au moment de l'analyse et 334 patients étaientdécédés.Lasurvieglobaleétait significativement supérieure dans le groupe pembrolizumab (HR : 0,73 [0,59–0,91]p=0,002),avecunesurvie globale médiane de 10,3 mois vs 7,4moispourlegroupechimiothérapie.
En analyse en sous-groupe, le groupe pembrolizumab présentait une survieglobalesignificativementsupéri- eure à celle de chacune des trois chimiothérapies.
Cependant, concernant la survie sans progression, 437patientsont présenté unévènementàtypedeprogressionau coursdusuivi.Iln'yavaitpasdediffé- rencesignificativeentrelesdeuxgrou- pesavec une surviesans progression de2,1moisdanslegroupepembrolizu- mab vs 3,3 dans le groupe chimiothérapies.
Concernant les objectifs secondaires, letauxderéponseobjectiveétaitsigni- ficativement supérieur dans le groupe pembrolizumab (21,1 % vs 11,4 %, p=0,001).Lesrésultatsétaientsimilai- res lorsque étaient considérés les patients ayant un score tumoral PD- L1>10%.
Enfin,concernantleseffetssecondaires etlatolérancedutraitement,60,9%des patients du groupe pembrolizumab vs 90,2%despatientsdugroupechimio- thérapieontprésentédeseffetsindési- rablesliésautraitement.Parmieux,les évènements indésirables de grades 3,4et5étaientégalementsignificative- ment moins fréquents dans le groupe pembrolizumab(15 %vs49,4%).Les effets secondaires les plus
fréquemmentrapportéspourlepembro- lizumab étaient un prurit 19,5 %, une asthénie (13,9 %) ou des nausées (10,9%).
Commentaires
Lesrésultatsprometteursrapportéspar lesessaisdephaseIetIIpourlestrai- tements par immunothérapie du carci- nome urothélial semblent donc se confirmer.SileNivolumabetl'Atezolizu- mabont déjà étévalidésendeuxième ligne de traitement, notamment aux États-Unis,celaétaitbasésurdesrésul- tats d'études dephase II sans groupe témoin[2,3]. Cettenouvelleétuderap- portelesrésultatsd'unessaidephaseIII randomisévs traitementstandard.Ces résultatsontmisenévidencelasupéri- orité du pembrolizumab en termes de survieglobaleparrapportautraitement par vinflunine, traitement de référence endeuxièmelignedutraitementducar- cinome urothélial avancé. Parailleurs, lesrésultatssuggéraientquelebénéfice en survie globale du pembrolizumab n'était pas dépendant de l'expression dePD-L1 étantdonnéque les survies etréponsesobjectivesétaientsimilaires entre les deux groupes de niveaux d'expression différentsdePD-L1.Ainsi l'ensembledespatientsnécessitantune deuxièmelignedetraitementpourraient recevoir cette molécule indépendam- mentdel'expressiondePD-L1.Deplus, l'unedes limitesactuellesdela vinflu- nineestreprésentéeparsatoxicitééle- véelimitant les indications potentielles auxpatientsayantunbon étatgénéral permettant de tolérer cette molécule.
Cette étude rapportant là aussi une supérioritédupembrolizumab,celaper- metdesuggérerquelesindicationsde traitementpourraientêtreélargieséga- lementàcertainspatientsactuellement
nonéligiblesàlachimiothérapieendeu- xièmeligne.
Pournotrepratiquequotidienne Auxvuesdecesrésultats,l'arsenalthé- rapeutiqueducancerdevessiedevrait probablement s'étoffer prochainement, renforcé par les molécules d'immuno- thérapie de nouvelle génération. Cela seferainitialement endeuxièmeligne, mais probablement également en pre- mière ligne voir en adjuvant ou néo- adjuvantparlasuite,suivantlemodèle des nouvelles hormonothérapies dans le cancer de prostate. Les résultats des différents essais en cours seront doncàsuivreattentivement.
Références
[1] RouprêtM,NeuzilletY,Masson-Lecomte A,ColinP,CompératE,DubosqF,etal.
[CCAFUfrenchnationalguidelines2016- 2018 on bladder cancer]. Prog Urol 2016;27(Suppl.1):S67–91.
[2] Rosenberg JE, Hoffman-Censits J, Powles T, van der Heijden MS, Balar AV, Necchi A, et al. Atezolizumab in patientswithlocallyadvancedandmeta- staticurothelialcarcinomawhohavepro- gressed following treatment with platinum-basedchemotherapy:asingle- arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet 2016;387(10031):1909–20.
[3] SharmaP,CallahanMK,BonoP,KimJ, SpiliopoulouP,CalvoE,etal.Nivolumab monotherapy in recurrent metastatic urothelial carcinoma (CheckMate 032):
a multicentre, open-label, two-stage, multi-arm, phase1/2trial. LancetOncol 2016;17(11):1590–8.
[4] BellmuntJ,deWitR,VaughnDJ,Fradet Y,LeeJ-L,FongL,etal.Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma. N Engl J Med 2017;376(11):1015–26.
Efficacitédupembrolizumabendeuxièmelignedetraitementdes
carcinomesurothéliauxavancés
Veille bibliographique
F39
