Clinical implications of connectivity and network analysis

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Clinical implications of connectivity and network analysis

SHAMSHIRI, Elhum Anahit, et al.

Abstract

Neuro-imaging and electrophysiology findings have increasingly established that epileptic activity is related to abnormal function within a network of cortical and subcortical brain structures (epileptic network) [18] as reflected in the new ILAE classification [20]. The estimation of connectivity and analysis of the related networks (connectomics, graph analysis) represent a fast growing field in clinical and basic neuroscience [12]. This brief non-extensive review highlights the growing clinical implications of recent studies mapping epileptic network connectivity from non-invasive measurements.

SHAMSHIRI, Elhum Anahit, et al. Clinical implications of connectivity and network analysis.

Zeitschrift für Epileptologie, 2018

DOI : 10.1007/s10309-018-0176-z

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:103932

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Clinical implications of connectivity and network analysis

E.A. Shamshiri 1, P. van Mierlo 1,2, W. Staljanssens2, M. Seeck 1, S. Vulliemoz 1   

1 EEG and Epilepsy Unit, University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva Switzerland 

2 Medical Image and Signal Processing Group, Department of Electronics and Information 

Systems, Ghent University, Ghent, Belgium 

Trailer or Abstract

Neuro-imaging and electrophysiology findings have increasingly established that epileptic activity is related to abnormal function within a network of cortical and subcortical brain structures (epileptic network) [18] as reflected in the new ILAE classification [20]. The estimation of connectivity and analysis of the related networks (connectomics, graph analysis) represent a fast growing field in clinical and basic neuroscience [12]. This brief non-extensive review highlights the growing clinical implications of recent studies mapping epileptic

network connectivity from non-invasive measurements.

Functional Connectivity

Functional connectivity studies are based on undirected correlations between signals while effective connectivity requires directionality (causality) information (Figure 1).

EEG and MEG

EEG/MEG can assess brain networks with high temporal resolution, in a directed way,

therefore providing crucial information about the connectivity and information transfer within neural networks. Methodological work has established that connectivity analysis is more reliable when measured between cortical sources rather than electrode signal [21]. This

strategy builds up on the increasing validation of electric source imaging and inverse solutions as reliable imaging techniques in epilepsy [11].

Interictally, connectivity differences between TLE patients and controls have been measured from EEG segments with and without visible epileptic activity (EEG “baseline”) (Figure 2) [2, 3]. The “baseline” differences increase with disease duration and can be used to reliably classify patients vs controls with an accuracy of 91% [28]. Further studies in extra-temporal epilepsies and other neurological conditions are warranted. Interictal MEG studies have also shown predictive value of interictal connectivity patterns based on spikes or “baseline”

signals, regarding the post-operative outcome [4, 16].

EEG-based connectivity could assist the diagnosis of epilepsy and map individual epileptic networks

Connectivity analysis based on EEG also improves the non-invasive localisation of ictal onset with a clear superiority compared to estimations based on source power alone, both in high- density EEG and clinical long-term recordings.

(Figure 3).

Functional MRI (fMRI) and EEG-fMRI

Functional connectivity applied to functional MRI can reveal how cognitive networks are affected by epileptic activity and predict cognitive outcome after epilepsy surgery [23] via brain networks related to cognitive processes. However, the fluctuation of arousal and the occurrence of interictal activity can strongly influence the results [24].

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Recording simultaneous EEG- and functional MRI (EEG-fMRI) is critical to allow

monitoring for both of these issues and to map networks of hemodynamic changes (fMRI) related to epileptic activity (EEG). Compared to EEG and MEG, EEG-fMRI offers

complementary whole-brain mapping, including basal ganglia and the strongest change can help localise the epileptogenic zone in up to 64% of children [1] and between 64-76% of adults [17, 25]. A study using functional connectivity in EEG-fMRI explored the effect of interictal spikes on physiological brain networks (Figure 4). In patients, they found a normalisation of networks after the effects of spikes were removed [22], which confirms previous behavioural studies demonstrating a negative association between spikes and IQ [5].

These results suggest that cognitive performance can be improved with reduction of interictal activity and strengthen the need for EEG-fMRI studies of cognition in epilepsy.

EEG-fMRI can map epileptic networks and account for the effect of spikes in cognitive alterations.

Moreover, EEG-fMRI showed that pathological epileptic networks are strongly connected even when the effect of spikes are removed, suggesting deep reorganisation in this chronic condition [7]. In the absence of spikes, the lateralisation of connectivity patterns helps to predict post-operative outcome [15].

Effective Connectivity

Effective connectivity can also add information on the temporal dynamics of network

propagation using underlying biophysical models. It has been successfully used in EEG-fMRI in both groups [27] and single subjects [14, 26] with results corroborating invasive recordings [9] regarding localisation and propagation of ictal activity [14].

Structural Connectivity

Structural connectivity analysis is based on diffusion MR sequences and tractography to estimate white matter connections between cortical regions. Reduced connectivity in the backbone of physiological connections has been reported at group level, mostly in temporal lobe epilepsy. Post-operative seizure control of individual subjects was predicted by

preoperative structural network properties in several studies [8, 13]. Mapping the topography of white matter tracts has shown reproducible results for estimating risk of post-operative deficit, notably regarding visual field defects, but more robust automated procedures are needed for routine clinical implementation [30].

Individual structural connectivity changes predict post- operative outcome

In Juvenile Myoclonic Epilepsy, an increase of cortico-cortical connections could explain the cognitive trigger of myoclonic jerks and electrophysiological hyperexcitability [29].

Sophisticated brain models based on tractography and structural connectivity have shown reliable prediction of the spread of ictal activity measured by intracranial EEG [19].

High angular resolution acquisitions, to resolve key issues such as fibre crossing, and inform about microstructural properties (axonal density, myelin content) could bring important improvement in this field.

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Perspectives: Functional and structural connectivity analysis can bring clinically relevant information regarding diagnosis and prognosis to individual patients. In the future such approaches could help tailor resection and boost the application of disconnective surgery or neuromodulation. However, relationships between non-invasive network analysis (EEG, MEG, fMRI) and structural connectivity remain insufficiently understood so far. Their correlation has been assessed mostly on relatively large tracts [6]. However, superficial white matter tracts (U-fibers) could provide a crucial link in this functional/structural relationship, as suggested by a study on temporal lobe epilepsy [10]. The validation of the different techniques currently applied and multimodal connectivity assessment are critical factors in this direction [9].

Figure Legends:

Figure 1: Functional connectivity analysis determines correlations between brain regions, while effective connectivity (i.e. Granger Causality, Dynamic Causal Modeling, etc.) calculates causal relationships between regional propagation.

Figure 2: The strongest outflow region is located in the posterior cingulate cortex in controls and from the ipsilateral hippocampus in temporal lobe epilepsy

Figure 3: Connectivity analysis of the ictal onset scalp EEG offers better localisation accuracy than electric source imaging alone. In this patient connectivity between the sources estimated by electrical source imaging was able to correctly localize the seizure onset zone, while power was not.

Figure 4: The left panel represents a standard EEG-fMRI setup with both high temporal (EEG) and spatial (fMRI) resolution; this can be used for functional connectivity. The panel to the right is adapted from [22], and illustrates the normalisation of patient networks after the effect spikes are controlled.

Klinische Implikationen von Connectivity- und Netzwerk-Analysen E.A. Shamshiri 1, P. van Mierlo 1,2, W. Staljanssens2, M. Seeck 1, S. Vulliemoz 1   

1 EEG and Epilepsy Unit, University Hospitals and Faculty of Medicine, Geneva Switzerland 

2 Medical Image and Signal Processing Group, Department of Electronics and Information 

Systems, Ghent University, Ghent, Belgium   

Trailer or Abstract

Bildgebung und Elektrophysiologieforschung haben gezeigt, dass epileptische Aktivität abnormale Funktionen eines Netzwerks zwischen kortikalen und subkortikalen Structuren reflektiert [18]. Der Netzwerkgedanke wird auch in der neuen ILAE Klassifikation aufgenommen [20]. Die Darstellung von Connectivity und die Analyse der zugrundeliegenden Netzwerke (sogenannte connectomics, graph analysis) sind ein schnell wachsendes Feld der klinischen und Grundlagen-Neurowissenschaften [12]. Dieser kurze überblick von kürzlich publizierten Studien fasst Studien zusammen, die alle Netzwerk- Connectivity in Epilepsiepatienten durch nicht-invasive Techniken beschreiben.

Funktionale Connectivity

Funktionale Connectivity Studien basieren auf nicht direktionale Korrelationen zwischen Signalen, während die sogenannte Effective Connectivity eine Information hinsichtlich der Direktionalität (Kausalität) von Signalen impliziert (Abbildung 1).

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EEG und MEG

EEG/MEG können das Hirnnetzwerk mit einer hohen zeitlichen Auflösung mit Darstellung der Informationstransferrichtung erfassen, so dass wichtige Informationen der Connectivity bzw Informationstransfer innerhalb neuronaler Systeme beschrieben werden können.

Methologische Studien haben gezeigt, dass Connectivitywerte reliable Aussagen zulassen, wenn sie zwischen kortikalen Quellen gemessen werden anstatt direkt zwischen den EEG Signalen [21]. Diese Strategie baut auf die Tatsache, dass die elektrischen Quellenanalyse mittlerweile validiert ist und inverse Lösungen zuverlässige Bildgebungsverfahren für die Epileptologie sind [11].

Unterschiede in der interiktale Connectivity wurden in EEGs von Patienten mit Temporallappen-Epilepsie bestimmt, mit oder ohne sichtbare epileptogene Aktivität (Abbildung 2) [2, 3]. Die „grundlegenden“ Unterschiede werden grösser mit längerer Epilepsiedauer, was dazu benutzt werden kann, um relativ sicher Patienten von Kontrollen zu differenzieren, und zwar mit einer Genauigkeit von 91% [28]. Weiterführende Studien für extratemporale Epilepsie oder anderen neurologischen Erkrankungen sind erforderlich.

Interiktale MEG-Studien konnten auch zeigen, dass die interiktale connectivity von epileptogenen Entladungen („spikes“) oder der Hintergrundaktivität das post-operative Resultat vorhersagen konnten [4, 16].

EEG-basierte Connectivity-analysen können die Diagnose

“Epilepsie“ unterstützen und individuelle Netzwerke kartieren

Connectivity Analyse- auf der Basis des EEG verbessert auch die nicht-invasive Lokalisation des Anfallsbeginns und ist der Analyse von Quellen allein klar überlegen, sowohl im hoch- auflösenden EEG wie auch in klinischen Langzeit-Ableitungen (Abbildung 3).

Funktionelle MRI (fMRI) und EEG-fMRI

Funktionelle Connectivity Studien, die im funktionellem MRI bestimmt werden, zeigen, wie kognitive Netzwerke durch die epileptogene Aktivität betroffen ist und können kognitive post-operative Einbussen vorhersagen [23]. Fluktuationen der Aufmerksamkeit oder das Auftreten von interiktalen Entladungen können die Resultate jedoch beeinflussen [24].

Die simultane Aufnahme von EEG und fMRI (EEG-fMRI) ist wichtig, um sowohl Vigilanz als auch das Auftreten von Spikes zu überwachen und um Netzwerke von hämodynamischen Veränderungen zu kartieren. Verglichen mit EEG und MEG bietet EEG-fMRI ergänzendes Mapping des gesamten Gehirn, Basalganglien eingeschlossen. Die stärksten BOLD- Änderungen lokalisieren die epiletogene Zone in bis zu 64% in Kindern [1], und in 64-76% in Erwachsenen [17, 25]. Eine Studie zu funktioneller Connectivity mit EEG-fMRI untersuchte den Effekt von interiktalen Spikes auf physiologische Netzwerke (Abbildung 4). In Patienten wurde eine Normalisierung der Netzwerken wurde festgestellt, nachdem die Effekte von Spikes kontrolliert wurden [22], was frühere Studien unterstützt, die eine negative Assoziation zwischen Spikes und IQ fanden [5]. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass die Verminderung von epileptogener Aktivität zu besserer kognitiver Leisung führt, was durch weitere EEG- fMRI Studien noch ausführlicher untersucht werden sollte.

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EEG-fMRI erlaubt die Kartierung von epileptogenen

Netzwerken und verdeutlicht den Effekt von epileptogenen Entladungen auf kognitiven Veränderungen

EEG-fMRI Studien zeigten, dass epileptische Netzwerke existieren, selbst wenn der Effekt von Spikes statistisch herausgerechnet wird, was eine tiefgreifende neuronale Reorganisation dieser chronischen Erkrankung nahelegt [7]. In Abwesenheit von Spikes kann die Lateralisierung von Connectivity-Mustern das postoperative Ergebnis vorhersagen[15].

Effective Connectivity

Effective Connectivity (EC) kann auch Informationen bzgl zeitlicher Abläufe von Propagation innerhalb eines Netzwerks liefern unter Verwendung von biophysischen Modellen. EC wurde erfolgreich sowohl in Gruppen- [27] als auch Einzelanalysen [14, 26]

verwendet. Die Resultate wurden durch Ergebnisse von invasiven Ableitungen [9]

hinsichtlich Lokalisierung und Propagation von iktaler Aktivität unterstützt [14].

Structurelle Connectivity

Structurelle Connectivity (SC) Analysen benutzen Diffusions-MR Sequenzen und Traktographie Messungen, um Faserverbindungen in der weissen Substanz zu bestimmen.

Reduzierte SC wurde auf Gruppenlevel berichtet, meistens in Patienten mit Temporallappen- Epilepsie [8, 13]. Postoperative Anfallskontrolle auf individuellem Niveau konnte ebenfalls vorgesagt werden, wie mehrere Studien zeigen konnten. Die Topographie der Faserverbindungen liefert reproduzierbare Daten und wurde benutzt, um post-operative Defizite abzuschätzen, wie z.B. visuelle Gesichtsfelddefekte. Für eine Anwendung in der klinischen Routine braucht es jedoch robustere und automatisierte Strategien [30].

Individuelle strukturelle connectivity Veränderungen sagen das post-operative Resultat voraus

In Patienten mit juveniler myoklonischen Epilepsie könnte ein Zusammenhang zwischen vermehrten kortiko-kortikalen Verbindungen erklären, wie kognitive Trigger myoklonien und die elektrophysiologisch messbare Hyperexzitabilität beeinflussen [29]. Filigrane Hirnmodelle basierend auf Traktographie und SC konnten zuverlässig die Ausbreitung der iktalen Aktivität vorhersagen, die mit intrakraniellem EEG gemessen wurde [19].

Hochauflösende „angular resolution“ Aufnahmen beseitigen möglicherweise Probleme, die zu falschen Vorhersagen führen, wie unklare Faserkreuzungen oder auch um mikrostruktuelle Eigenschaften der Fasern zu bestimmen (axonale Dichte, Myelingehalt). Solche feineren Analyse stellen sehr wahrscheinlich wichtige Verbesserungen dieser Technik dar, um so noch genauer die Effekte von medikamentöser oder chirugischer Therapie zu messen.

Perspektiven: Funktionelle und strukturelle Connectivity Analysen können klinisch relevante Informationen liefern, um die Diagnose und Prognose von individuellen Patienten zu präzisieren. Zukünftig könnten durch solche Methoden Operationen auf den Patienten zugeschnitten werden oder auch die Durchführung von Diskonnektions-Interventionen und Neuromodulation gefördert werden. Bis jetzt sind jedoch die Zusammenhänge zwischen nicht-invasiven Techniken (EEG, MEG, fMRI) und struktureller Connectivity noch nicht komplett verstanden. Eine Korrelation wurde allenfalls für die grossen Faserbahnen beschrieben [6]. Oberflächliche kleinere Fasern (U-Fasern) sind vielleicht das entscheidende

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Bindeglied zwischen Struktur und Funktion, wie es auch durch eine Studie zur Temporallappen-Epilepsie gezeigt werden konnte [10]. Die Validierung der unterschiedlichen Techniken, einschliesslich multimodaler Bestimmungen, werden wichtig sein, um die klinische Aussagekraft abschliessend zu beurteilen [9].

Legende:

Abbildung 1: Funktionelle connectivity bestimmt Korrelationen zwischen einzelnen Hirnregionen, während sogenannte Effective Connectivity (zB Granger Causality, DCM etvc) eine kausale Beziehung zwischen den Regionen errechnet, d.h von wo nach wo die Propagation stattfindet.

Abbildung 2: In Kontrollen ist der stärkste Signal-Wegfluss (Outflow) im posterioren Cingulum lokalisiert, während dies im ipsilateralen Hippocampus von Patienten mit Temporallappen-Epilepsie der Fall ist.

Abbildung 3: Connectivty Analysen des iktalen Beginns im Skalp EEG hat eine bessere Lokalisierungspräzision als die elektrische Quellenanalyse allein. In diesem Patienten konnten Connectivity-Analysen der Signalquellen korrekt die Zone des Anfallsbeginns bestimmen, hingegen die Messung der Feldstärke nicht.

Abbildung 4: links: Standard EEG-fMRI mit hoher zeitlicher (EEG) und räumlicher (fMRI) Auflösung, welches zur funktionellen Connectivity benutzt wird. Rechts: Normalisierung der Netzwerken in der Patientenpopulation nach statistischer Kontrolle des Spike-Effekts.

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Figure 2

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