Prise en charge de la colite à Clostridium difficile

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O. Gié D. Clerc S. Giulieri N. Demartines

introduction

Le Clostridium difficile est un bacille anaérobe Gram positif, ini- tialement dénommé bacillus difficile, du fait de sa difficulté à être isolé. Cette bactérie a été identifiée comme principale responsable de la colite pseudo-membraneuse chez les patients traités par antibiotiques par Bartlett, en 1978.¹ Les toxines TcdA et TcdB sont responsables de sa virulence. La toxine TcdA est une entérotoxine qui stimule la production de cyto- kines dans les cellules épithéliales intestinales et les mono- cytes. La toxine TcdB est cytotoxique et participe à la destruction du cytosque- lette d’actine, menant à la mort cellulaire.² Au cours de la dernière décennie, il a été observé une augmentation des infections clostridiales, ainsi que l’émergence de souches résistantes. De nos jours, C. difficile est la cause la plus fréquente de diarrhées acqui ses à l’hôpital, aux Etats-Unis, au Canada et en Europe.^3,4 L’uti- lisation plus libérale des antibiotiques a favorisé la dissémination de C. difficile.

Actuellement, on estime qu’il y a 500 000 infections clostridiales par an aux Etats- Unis, pour un coût proche de 1,1 milliard de dollars.⁵

manifestationscliniques

L’infection à C. difficile peut varier de la forme de portage asymptomatique à une colite toxique mortelle. La destruction de la flore intestinale, secondaire à la prise d’antibiotiques, est généralement la première étape de la pathogenèse.

Une dose unique d’antibiotiques peut suffire. Les formes cliniques d’infection à C. difficile sont décrites ci-dessous, par ordre de gravité.

Asymptomatique

C. difficile est très répandu dans l’environnement hospitalier et son ingestion entraîne dans la plupart des cas un portage asymptomatique. Jusqu’à 50% des patients institutionnalisés sont porteurs asymptomatiques.⁶ Chez les sujets sains, la flore intestinale normale limite la croissance de C. difficile et la production de toxines. Etonnamment, plusieurs études ont suggéré que la colonisation serait un Clostridial colitis : diagnosis and strategies

for management

C. difficile is transmitted in a faecal-oral mode and is widespread in hospital environment.

Symptoms of Clostridial infection range from asymptomatic carriage to life-threatening toxic colitis. The treatment of a Clostridial infection is dependent on the seriousness of the symptoms. The diagnosis of the pathogen as well as the introduction of an efficient antibiotic therapy is crucial. Oral metronidazole is the gold standard in treatment of mild infection.

Vancomycin should be introduced only in re- fractory cases or in particular situations. While there is a desire to avoid colectomy, inappro- priate delay in a very ill patient can be fatal.

Judgement on when to intervene is difficult and requires analysis of the factors which predict outcome with and without surgery. A total abdominal colectomy sparing the rectum with end ileostomy is the procedure of choice.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 1309-13

L’infection à C. difficile est de plus en plus répandue dans nos hôpitaux et se manifeste sous de multiples formes. Le clinicien doit reconnaître les symptômes afin d’appliquer rapidement les mesures nécessaires pour traiter le patient et limiter la conta

gion. Les sujets ayant reçu des antibiotiques et ayant bénéficié d’une chirurgie digestive sont à haut risque. L’introduction de métronidazole et, dans des cas particuliers, de vancomycine permet dans la majorité des cas de traiter la maladie. Une pro

portion significative des patients est victime d’une progression et développe une colite fulminante nécessitant une prise en charge chirurgicale. Plusieurs indicateurs doivent être consi

dé rés afin de reconnaître la mauvaise évolution et l’échec thé

rapeutique. La colectomie totale par laparotomie est, de nos jours, l’option la plus valable pour éradiquer la maladie.

Prise en charge de la colite

à Clostridium difficile

mise au point

Drs Olivier Gié et Daniel Clerc Pr Nicolas Demartines Service de chirurgie viscérale Dr Stefano Giulieri

Service des maladies infectieuses CHUV, 1011 Lausanne [email protected] [email protected] [email protected] [email protected]

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facteur protecteur contre une infection symptomatique.⁷ Les porteurs asymptomatiques sont probablement les vec- teurs involontaires de la bactérie.

Diarrhées à C. difficile

Les antibiotiques tels que les pénicillines, les céphalo- sporines, les fluoroquinolones et la clindamycine sont les substances le plus souvent associées aux diarrhées à C. dif

ficile.⁸ Des diarrhées aqueuses apparaissent typiquement 48 à 72 heures après l’infection et sont fréquemment accom- pagnées par des douleurs abdominales. Les symptômes peuvent également survenir plusieurs semaines après l’infection. Dans la plupart des cas, les diarrhées s’amendent spontanément après l’arrêt des antibiotiques. En cas de retard diagnostique, une propagation de l’infection peut survenir et mener à des complications potentiellement sévères.

Colite à C. difficile

Dans la plupart des cas, C. difficile atteint le côlon sans former de pseudo-membranes. En cas de colite à C. difficile, les manifestations cliniques sont plus sévères que lors de diarrhées à C. difficile. Il est retrouvé des douleurs abdominales et des diarrhées plus importantes. Une leucocytose et de la fièvre y sont généralement associées. La colonoscopie révèle une muqueuse inflammatoire et érythémateuse.

Colite pseudo-membraneuse

La colite pseudo-membraneuse est l’infection à C. difficile la plus connue. La présentation endoscopique typique consiste en la présence de plaques jaunes, dispersées sur la muqueuse colorectale (figure 1). Ces lésions sont plus fré- quemment visibles dans le côlon proximal et peuvent être absentes au niveau rectal. Les pseudo-membranes sont at- tachées à la muqueuse et ne s’en détachent que difficile- ment. Le principal symptôme est une douleur abdominale, souvent sévère, associée à une leucocytose et à un état septique. Les patients atteints de colite pseudo-membraneuse doivent être surveillés attentivement en raison du risque accru de complications toxiques qui peuvent deve- nir fulminantes.

Colite fulminante

La colite fulminante survient chez 3-8% des patients in- fectés à C. difficile.⁹ En raison de la propagation de souches très virulentes, on assiste, ces dernières années, à une augmentation de l’incidence de colites fulminantes. La colite fulminante à C. difficile est fréquemment associée à une dé- faillance multi-organique, avec un taux de mortalité élevé.

Les patients présentent une distension abdominale, des douleurs abdominales sévères, une instabilité hémodyna- mique et une leucocytose. Les diarrhées aqueuses peu vent être absentes en cas d’iléus réactionnel.

Entérite à C. difficile

Une entérite est une complication rare d’une infection à C. difficile. Cette affection est plus fréquemment identifiée en raison de l’émergence de souches très virulentes.

examenscomplémentaires

Le diagnostic d’infection à C. difficile se base sur les manifestations cliniques et la notion d’une prise d’antibiotiques récente (même pour une seule dose prophylactique péri-opératoire). Les principaux facteurs de risque associés sont résumés dans le tableau 1.

Examens microbiologiques

Le diagnostic microbiologique de l’infection à C. difficile est essentiel pour la prise en charge de l’infection. En con- sidérant que jusqu’à 20% des patients hospitalisés peuvent être porteurs asymptomatiques,¹⁰ la recherche de C. difficile devrait être effectuée uniquement sur des selles diar- rhéiques.¹¹ Plusieurs outils microbiologiques récents sont à disposition pour documenter l’infection à C. difficile : test de cytotoxicité, culture des selles, détection de toxines A et B, d’antigène et des gènes toxigéniques par PCR. Le test de cytotoxicité et la culture de selles restent le gold standard pour le diagnostic d’infection à C. difficile. Cependant, le résultat n’est disponible qu’après 24-48 heu res pour le test de cytotoxicité, et de deux à quatre jours pour la culture. Le test de cytoxicité manque de sensibilité¹²et reste souvent indisponible.¹³ La mise en évidence des toxines A ou B dans les selles utilise un test ELISA et permet d’obte- nir rapidement des résultats avec une excellente spécificité (95-100%), dans un délai de quatre heures. Cepen dant, la sensibilité du test s’élève à 65-85% seulement, et est ainsi associée à un nombre non négligeable de faux négatifs.¹⁴ Parmi les nouvelles techniques, le test antigénique par dé- tection de la glutamate déshydrogénase est rapide et très sensible, et se prête au screening initial des selles.¹⁵ Cepen-

Figure 1. Image endoscopique d’une colite pseudo- membraneuse

(Dr M. Maillard, gastroentérologie CHUV).

Tableau 1. Facteurs de risque d’une infection à Clostridium difficile

Médicaments

• Antibiotiques

• Inhibiteurs de la pompe à protons Comorbidités

• Maladies inflammatoires de l’intestin

• Immunosuppression

• Age

Conditions chirurgicales

• Antécédents de chirurgie abdominale

• Patients transplantés Autres

• Post-partum

• Séjour hospitalier prolongé

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dant, ce test ne met pas en évidence les toxines et néces- site une confirmation par culture ou par tests moléculaires par PCR. Ces derniers sont très sensibles, rapides, mais ont une spécificité variable et sont plus coûteux.¹⁶ Compte tenu des limitations des différents tests, l’appro che idéale consiste à les combiner dans un algorithme diag nosti que.^17,18 Par exemple, en utilisant un test initial très sensible, comme le test antigénique, suivi par un test spécifique comme la culture avec identification de la souche.

Colonoscopie

Le status endoscopique typique d’une colite à C. difficile est caractérisé par la présence de pseudo-membranes, le plus souvent situées juste au-dessus du rectum. Il existe quatre principales indications à la colonoscopie : une forte suspicion clinique malgré des tests négatifs ; un diagnostic très rapide est nécessaire ; une mauvaise réponse au traitement antibiotique ; une présentation atypique.¹⁹

Une colonoscopie complète n’est pas indiquée en pré- sence d’une distention colique massive ou d’une colite fulminante en raison du risque de perforation, et une recto- sigmoïdoscopie peut être suffisante pour poser le diagnostic.

priseen charge médicale

Le traitement d’une infection à C. difficile dépend de la sévérité de celle-ci. Le diagnostic du pathogène tout comme l’introduction d’une antibiothérapie efficace sont cruciaux.

L’élimination des toxines par les selles fait partie intégrante du traitement ; ainsi, une thérapie constipante est contre- indiquée.

Antibiotiques

En présence d’une infection à C. difficile, l’antibiothérapie en cours devrait être systématiquement évaluée et si pos- sible arrêtée. Toute prophylaxie postopératoire prolongée ou toute antibiothérapie poursuivie empiriquement sans documentation microbiologique doit être réévaluée de fa- çon critique. L’arrêt des antibiotiques peut être suffisant dans les cas peu sévères.²⁰ Pour les autres cas, et si l’anti- biothérapie doit être poursuivie, le traitement de choix est le métronidazole par voie orale (500 mg 3 x/jour). En cas d’atteinte sévère, la vancomycine par voie orale (125 mg 4 x/jour) est plus efficace que le métronidazole.²¹ La vancomycine reste un traitement de réserve pour les cas réfrac- taires au traitement initial et les infections sévères et ne doit pas être utilisée en première intention. Ceci permet d’éviter des résistances et de diminuer une sélection d’enté- rocoques résistant à la vancomycine (VRE). Il est important d’administrer ces antibiotiques par voie orale, en particu- lier la vancomycine. Cette dernière n’est en effet pas excré- tée dans la lumière digestive lorsqu’elle est administrée par voie intra veineuse, et est ainsi inefficace.

En présence d’iléus, la vancomycine peut être administrée par lavements dans l’ampoule rectale (500 mg dans 100 ml de solution saline, 4 x/jour) en combinaison avec un traitement intraveineux de métronidazole (500 mg, 3 x/jour).

Le tableau 2 résume les recommandations pour le traitement d’un premier épisode d’infection à C. difficile selon les sociétés américaines d’épidémiologie clinique (Society

for Healthcare Epidemiology of America, SHEA) et de maladies infectieuses (Infectious Diseases Society of America, IDSA).²²

Récidives

Jusqu’à 20% des patients présentent une récidive de colite à C. difficile après le premier traitement. La première récidive peut être traitée par métronidazole. A partir de la deuxième récidive, différents schémas de traitement ont été proposés, comme la vancomycine à doses dégressives, ou la rifampicine. Un essai clinique randomisé, récemment publié, a montré une efficacité fort prometteuse de la transplantation fécale.²³ Entre 2008 et 2010, un groupe hollandais a transplanté des selles par sonde nasoduodénale chez des patients présentant une récidive d’infection à C. difficile. 39 patients ont été inclus. 94% des patients bénéficiant de la transplantion de selles ont guéri contre seulement 31% des patients du groupe contrôle (vancomycine pendant qua- torze jours).²³ Ces résultats sont prometteurs. Cependant, cette thérapie nécessite encore des investigations pour être optimisée et protocolée.²⁴

Autres traitements

Des études animales suggèrent qu’une immunisation passive avec des immunoglobulines protège contre une infection à C. difficile et peut prévenir les diarrhées.²⁵ Plu- sieurs études ont confirmé l’efficacité des immunoglobulines dans les cas d’infections à C. difficile récurrentes et prolongées.^26-28 Dans une étude randomisée en double aveugle sur 200 patients, des patients traités par anticorps monoclonaux ciblant TcdA et TcdB avaient un taux de ré- currence de l’infection clostridiale plus faible que les patients traités par placebo.²⁹

indicationsàlachirurgie

Bien que le traitement médical initial reste la règle, un délai de traitement inapproprié chez un patient avec manifestations toxiques peut être fatal. Il est difficile de juger

Manifestations Symptômes Traitements cliniques

Infection modérée Diarrhées, douleurs Métronidazole 500 mg à C. difficile abdominales modérées, PO 3 x/jour pour

leucocytose l 15 G/l 10-14 jours

Infection sévère Diarrhées, douleurs Vancomycine 125 mg à C. difficile abdominales, PO 4 x/jour pour

leucocytose L 15 G/l 10-14 jours

Infection sévère Distension et douleurs Vancomycine 500 mg et compliquée à abdominales, 4 x/jour PO ou via

C. difficile leucocytose sonde nasogastrique

L 15 000 G/l, w iléus (en cas d’iléus, lavement de vancomycine 500 mg dans 100 ml de solution saline 4 x/jour)

w métronidazole

500 mg 3 x/jour IV Tableau 2. Recommandations pour le traitement d’un premier épisode d’infection à Clostridium difficile

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du moment le plus opportun pour une intervention. Une analyse des facteurs prédisant les résultats avec ou sans chirurgie est requise. Quatre principaux facteurs de risque, associés avec une progression de la maladie vers une colite fulminante, ont été décrits :

1. leucocytose L 16 G/l ;

2. chirurgie récente (l 30 jours) ;

3. antécédents de maladie inflammatoire de l’intestin ; 4. antécédents de traitement intraveineux par immunoglo- bulines.

Sans traitement chirurgical, le taux de mortalité à 30 jours, pour les patients présentant une leucocytose L 50 G/l ou un taux de lactates L 5 mmol/l, s’élève à 95%. Le tableau 3 résume les indicateurs associés à une colite fulminante, et suggérant une évolution fatale et le besoin d’une intervention chirurgicale.

Prise en charge chirurgicale

L’incidence tout comme la virulence des cas d’infection à C. difficile sont en augmentation. Le nombre de cas opérés pour colite fulminante est également en augmentation.³⁰ Environ 5% des cas d’infection à C. difficile nécessitent une intervention en raison d’une maladie non contrôlable mé- dicalement.

La décision d’opérer est principalement basée sur des critères cliniques ainsi que sur l’expérience du chirurgien.

Une analyse rétrospective a montré que, comparée au traitement médical, une colectomie semble bénéfique, même pour les patients agés de plus de 65 ans, avec une leucocytose L 20 G/l ou une lactatémie entre 2,9 et 4,9 mmol/l.³¹ La chirurgie reste bien entendu obligatoire chez les patients présentant des signes de péritonisme ou en cas de méga- côlon toxique.

Bien que l’approche laparoscopique soit décrite dans la littérature, l’abord de choix reste la laparotomie. De l’ascite peut être retrouvée dans l’abdomen, de pair avec des anses digestives dilatées et épaissies. Classiquement, la séreuse n’est pas affectée par l’infection et ainsi les limites de la maladie sont parfois difficiles à appréhender. Ainsi donc,

les résections segmentaires sont souvent moins efficaces et associées à un risque augmenté de réopérations.^32,33 Lors- que la décision d’un traitement chirurgical est prise, il est recommandé d’effectuer une colectomie subtotale avec préservation du rectum et confection d’une iléostomie de dérivation. Dans de rares cas, lorsque le rectum présente une atteinte avancée, une procto-colectomie totale peut être envisagée. En raison de l’inflammation tissulaire sévère, la réalisation d’anastomoses en première intention n’est pas recommandée.

Une alternative à la résection consiste en une iléosto- mie permettant la réalisation de lavements coliques à la vancomycine.³⁴ Il a été montré une diminution de la mor- bidité et de la mortalité chez les patients traités par lavements antégrades, comparés aux patients colectomisés.³⁵

Bien qu’il s’agisse d’une résection initiale étendue, le patient garde de bonnes chances de maintenir une conti- nuité intestinale, à distance de la phase aiguë.

Soins postopératoires

La plupart des patients qui nécessitent une opération sont hémodynamiquement instables. Un remplissage intensif et un soutien par vasopresseurs sont souvent néces- saires. Durant la période postopératoire, les patients doivent en général être surveillés en milieu de soins intensifs.

L’état clinique postopératoire reste parfois critique malgré la résection colique, suggérant une maladie active au niveau du moignon rectal. Un traitement par lavements de vancomycine peut alors être effectué, permettant d’éviter une chirurgie rectale additionnelle.

Résultats du traitement chirurgical

La mortalité d’une colectomie pour colite fulminante est élevée, de l’ordre de 35 à 57%.^29,30 La défaillance multi-organique est la cause la plus fréquente de décès chez les patients opérés. Il est donc primordial d’admettre les patients opérés en milieu intensif. Dans une série de 34 patients opérés pour colite fulminante, le séjour moyen aux soins intensifs était de 12 w 14 jours, avec une durée de séjour hospitalier supérieure à 30 jours dans la majorité des cas.

conclusion

Les infections à C. difficile sont fréquentes chez les patients chirurgicaux. Les patients sous traitement antibioti que et ceux ayant bénéficié d’une chirurgie gastro-intestinale sont particulièrement à risque et nécessitent une surveillance rapprochée. En cas de suspicion d’une infection active à C. difficile, le traitement médical doit être mis en route sans délai suivant les recommandations citées ci-dessus. Malgré les différents traitements à disposition, un certain nombre de patients vont développer un mégacôlon toxique néces- sitant une résection colique de sauvetage. La prise en charge d’une colite fulminante se base sur une évaluation clinique répétée, un soutien intensif des fonctions vitales et une exérèse chirurgicale étendue.

Lors de la prise de décision d’un traitement chirurgical, il est important de prendre en compte les points suivants : 1) l’état critique du patient est prioritaire à la préservation du côlon ; 2) une résection large est plus efficace ; 3) la chi- Facteurs prédictifs Facteurs prédictifs Facteurs prédictifs

d’une colite d’une intervention de mortalité¹ fulminante³⁶ chirurgicale

• Leucocytose L 16 G/l • Leucocytose L 20 G/l • Leucocytose L 50 G/l

• Chirurgie dans les • Lactate 2,9-4,9 mmol/l • Lactate L 5 mmol/l 30 jours • Age L 75 ans • Hypoalbuminémie

• Antécédents de • CT abdominal • Défaillance organique maladie inflammatoire – Dilatation colique – Vasopresseurs de l’intestin – Epaississement – Corticoïdes

• Antécédents de colique – Score ASA L 3 traitement aux – Liquide libre – Score Apache II L 8 immunoglobulines – Air libre

• Examen clinique

– Distension

abdominale

– Douleurs

abdominales

– Péritonisme

Tableau 3. Facteurs associés à une colite fulminante, aux résultats de la chirurgie et à la mortalité ASA : American Society of Anesthesiologists ; Apache : Acute physiology and chronic health evaluation.

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rurgie primaire doit idéalement être réalisée dans l’optique d’un rétablissement de continuité ultérieur.

Une colectomie subtotale avec confection d’une iléosto- mie de dérivation reste l’intervention de choix. La réalisa- tion d’anastomoses primaires n’est pas recommandée. Un rétablissement de continuité peut être envisagé plusieurs

semaines après la chirurgie initiale chez les patients en mesure de supporter les potentielles complications d’une réintervention.

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêt en relation avec cet article.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie