1 JUMEL Amandine DIANTEILL Eléonore Physiologie – V. Lecureur - 08/03/2022
PHYSIOLOGIE DE LA REPRODUCTION
FÉMININE
Introduction : L’origine de l’appareil génital
Sur le plan embryologique, l’appareil urinaire et génital sont liés. Ils se développent à partir des 3 feuillets et en particulier le mésoblaste intermédiaire.
Avant la 7ème semaine de développement, on peut observer 2 types de structure : Les gonades indifférenciées et des systèmes de canaux (Wolff et Müller). Ceux si vont se différencier à la 7ème semaine de développement, sous l’influence du chromosome Y (gène SRY qui stimule la gonade produisant des hormones comme la testostérone ou l’hormone anti-müllerienne qui entraine la régression des canaux de Müller). Les canaux de Wolff donneront un appareil génital masculin alors que les canaux de Müller donneront un appareil génital féminin.
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I- Structure de l’appareil génital féminin
L'appareil génital, ou tractus génital, dont la fonction est la reproduction (production des gamètes femelles, l’accueil et le transport des gamètes mâles = développement embryonnaire après fécondation), comporte :
● Les gonades (2 ovaires) : fonction exocrine
● Les canaux dérivés des canaux de Müller (2 trompes, utérus, vagin) qui continuent à progresser pour donner ces conduits.
● Les organes génitaux externes appelés vulves et vestibules (grandes lèvres, petites lèvres et vestibule)
On le retrouve dans le petit bassin, utérus et vagin, compris entre à l'avant les voies urinaires et à l'arrière le rectum. Nous allons voir les différents conduits (dérivés des canaux de Müller, qui donneront l’utérus et le vagin) et la vulve. On a également le colon en arrière et la vessie en avant.
1) Les conduits génitaux
a) Les trompes utérines Fonctions :
● Capte l'ovocyte au moment de l'ovulation à la surface de l’ovaire
● Siège de la fécondation
Elles sont au nombre de deux, et vont du pavillon à l'utérus. Elles font à peu près 10cm de long, et 2 à 4 mm de diamètre.
Elles sont en trois parties :
● La partie la plus proche la plus proche de l’ovaire (ne touche pas l’ovaire) : le pavillon (2-3 cm) qui comprend les franges de la trompe.
● L’ampoule tubaire (6-7 cm et 1 à 2 cm de long) : la partie la plus dilatée, là où aura lieu la fécondation. Puis on aura la migration de l'œuf vers la cavité utérine pour s’implanter.
● L'isthme (partie rétrécie) qui va déboucher dans la cavité utérine
3 -Les trompes ne sont pas en contact direct avec l’ovaire, il est en suspension dans la cavité et est maintenu par des ligaments (ligaments suspenseurs de l’ovaire).
-Les franges de la trompe (au niveau du pavillon) sont actives notamment lors de l’ovulation pour balayer la surface de l'ovaire pour capter l'ovocyte II. Il n’y a pas de contact franc entre l’ovaire et la trompe. L’ovocyte va ensuite migrer dans cette trompe utérine. Généralement, s’il y a rapport sexuel, la fécondation aura lieu à l’endroit où l'ampoule est la plus dilaté.
-L’ovaire est rattaché à la paroi pelvienne par le ligament suspenseur de l’ovaire et à la corne utérine par le ligament propre (= Utéro-ovarien)
Comme tout organe on a une structure avec une muqueuse, une sous muqueuse, une musculeuse :
Muqueuse : épithélium prismatique cilié avec des cellules sécrétrices (cellules glandulaires) qui produisent un liquide tubaire permettant la circulation de l’ovocyte dans les trompes.
Vascularisation :
La vascularisation (qui permet de récupérer les hormones) est liée à 2 artères :
L'artère utérine qui longe l’utérus et qui se ramifie en 3 artères :
○ Une artère rétrograde va vers l’utérus (vascularise la partie profonde de l'utérus)
○ L’artère tubaire médiale (va vers la trompe)
○ L’artère ovarique médiale (se dirige vers l’ovaire)
● L’artère ovarique principale qui se ramifie en deux artères :
○ Une artère tubaire latérale (vers la trompe)
○ Une artère ovarique latérale (vers l’ovaire) b) L’utérus
Situation/ Organisation :
C’est un organe musculaire triangulaire situé dans le bassin (entre vessie-rectum). Il est assez épais et a une musculature importante (myomètre).
● Longueur : 7cm
● Largeur : 4cm (dans sa partie la plus large)
● Epaisseur : 2cm (assez épais)
● Poids : 50 grammes chez une femme non enceinte (mais variable selon le moment du cycle)).
Le col est la partie la moins épaisse, les trompes arrivent de la partie supérieure (partie profonde).
4 5 paires de ligaments fixent l'utérus et les ovaires à la paroi pelvienne :
● Ligament de la trompe
● Le ligament large : du col de l’utérus jusqu’au trompes, (sorte d’aile entre le corps utérin et le pavillon)
● Les ligaments ronds qui se dirigent vers le sacrum
● Les ligaments utéro-sacrés qui se dirigent vers le sacrum
● Ligament de l’ovaire : L’ovaire est rattaché à la corne utérine (= utéro-ovarien) -> Permettent le maintien des organes génitaux dans la cavité du bassin.
L’utérus (organe musculaire) se compose de 3 parties :
● Le fond : les 2 trompes utérines y débouchent
● Le corps : limite la cavité
● L’isthme (partie la plus étroite qui s’ouvre sur le col de l’utérus et qui aura une paroi plus fine, débouche dans le vagin)
L’utérus se compose :
● Du myomètre : structure musculaire de l’utérus, la plus épaisse, constitué de 2 couches :
○ Longitudinale externe
○ Circulaire interne
● De l’endomètre : muqueuse constituée de 2 couches :
○ La couche fonctionnelle qui tombe lors de menstruations (est éliminé chaque mois)
○ La couche basale permanente qui permet le renouvellement de la couche fonctionnelle.
Fonctions :
● Site des menstruations (grâce à l’endomètre, se prépare à une éventuelle nidation)
● Site de la nidation
● Site du développement embryonnaire et fœtal, si nidation et grossesse.
→ Il subira de nombreuses modifications par la suite pour assurer le développement.
Innervation :
Innervation par des pellicules nerveux du plexus hypo-gastrique : supérieur pour l’utérus et inférieur pour la vulve et le vagin.
c) Le col de l'utérus
On a 2 types de muqueuse (changement dans le virage) :
● Endocol correspond à des glandes endocervicales de type utérus
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○ Descend jusqu’au vagin
○ C’est une muqueuse glandulaire riches en glandes endocervicales qui produisent du mucus → invaginations de l'épithélium
● Exocol correspond à la muqueuse vaginale
○ Épithélium pavimenteux stratifié (malpighien) (correspond au même épithélium même muqueuse du vagin).
→ Quand on parle du col de l’utérus on est à l’interface entre une muqueuse prismatique et d’une muqueuse stratifié pavimenteux et un épithélium glandulaire.
d) Physiopathologie L’endométriose
Tous les mois l’utérus produit de l’endomètre. Celui-ci peut se développer à l’extérieur de l’utérus et en particulier dans les trompes. On a obstruction de ces voies de transport donc les symptômes associés sont des douleurs au moment des menstruations (dysménorrhée) et des rapports sexuels (dyspareunie), de la fatigue et des saignements.
Il s’agit d’une maladie hormono-dépendante (donc qui s’arrête après la ménopause).
Elle touche 3 à 5% des femmes en France (de 16 à 50 ans). Peut aussi envahir les tissus environnants. 1 femme sur 10 peut être touchés.
Le diagnostic est lié aux douleurs, il se fait par un examen clinique et par échographie.
L’objectif des traitements est d’empêcher les règles : donc privation d’œstrogène (hormone).
● Contraception oestro-progestative
● DIU (dispositif intra-utérin) hormonal : mirena.
e) Le vagin
Conduit musculaire unique de 8-10 cm de long.
Fonctions :
● Permet le passage du bébé lors de l’accouchement
● Permet l'écoulement menstruel
● Reçoit le pénis pendant les rapports sexuels
La paroi vaginale est constituée de 3 couches de tissus :
● Une couche externe fibro-élastique
● Une couche intermédiaire faite de fibres musculaires lisses
● Une muqueuse interne avec des replis = crêtes vaginales : Epithélium pavimenteux
6 stratifié (le même que l’exocol : la notion de stratification permet la protection) + cellules sécrétrices de glycogène
→ épithélium protecteur
Le vagin est lubrifié en permanence par les glandes vulvo-vaginales (de Bartholin).
Cette sécrétion est augmentée pendant les rapports sexuels pour faciliter la pénétration.
Au niveau du vagin, on retrouve des bactéries qui compose la Flore vaginale (flore de Döderlein) :
Elle est constituée essentiellement de lactobacilles (colonies bactériennes) qui métabolisent le glycogène produit par les cellules épithéliales sécrétrices de la muqueuse et produisent de l'acide lactique (pH 3,5 – 4) d'où l'environnement vaginal à pH acide.
Cette acidification du vagin joue un rôle protecteur contre les infections bactériennes, cela forme un biofilm qui produit des ERO (H2O2++, peroxyde d’hydrogène qui a une activité bactériostatique et anti oxydante : détruit les bactéries).
● Protection contre les infections (bactéries ne résistant pas à l'acidité) mais nocif pour les spermatozoïdes (le sperme a un pH alcalin)
● La flore peut être déséquilibrée (perturbé) dans le cas d’une hygiène excessive, médicaments, stress, rapports sexuels répétés/fréquents.
Le Frottis Cervico-utérin (FCU) pour le diagnostic :
C’est un geste réalisé dans le cadre du dépistage du cancer du col de l'utérus (3000 nouveaux cas en France et 1000 décès), recommandé de faire tous les 3 ans à partir de 20- 25ans.
On prélève à l’aide d’un écouvillon des cellules de la muqueuse de l'endocol (muqueuse cervicale avec des glandes) et de l'exocol (muqueuse vaginale) : pour récupérer des cellules.
On met ensuite ça dans un milieu liquide. Puis on peut faire un frotti sur lame. Ce frotti est coloré par la coloration de Harris-Shorr. Fait par un gynécologue ou une sage-femme en général. C’est un acte de dépistage
On fait une analyse cytologique :
● Recherche de cellules anormales (noyaux pycnotiques, cellules en apoptoses...)
● Marqueurs de prolifération (marqués par Ki67) permettant de déterminer les cellules cancéreuses s’il est positif,
● Recherche infection à l’HPV (papilloma virus)
Il peut être réalisé par un gynécologue ou une sage-femme afin que plus de femmes puissent faire ce frottis le plus régulièrement possible.
On rappelle qu’il existe des vaccins (prévention) contre le cancer du col de l’utérus : GARDAZIL et CERDARIX. Il est conseillé de les faire pour les jeunes filles de 11 à 15 ans avant le premier rapport sexuel, afin de limiter cette infection au papillomavirus, rattrapage possible jusqu'à 19-20 ans. En France, à peine 30% des femmes sont vaccinées.
Ce vaccin peut aussi être disposé aux jeunes garçons entre 11 et 15 ans (rattrapages à 20 ans) depuis 2021 car ce virus peut être responsable de cancers de l’anus et de cancers oropharyngés.
7 f) La vulve
La vulve = organes génitaux externes (grandes lèvres, petites lèvres, clitoris).
Les glandes vestibulaires de Bartholin (croissance lors puberté hormono-dépendante, donc régressent à la ménopause) sécrètent un liquide fluide et incolore qui favorise la lubrification de la vulve et du vagin notamment lors des rapports sexuels.
2) Les gonades : les ovaires
-mesurent 4 x 2 cm, 2.5 cm d’épaisseur -pèsent environ 15g
-dans la cavité du petit vagin
-suspendus dans la cavité utérine par des ligaments (au nombre de deux)
-vascularisés grâce au mésovarium (ou hile) qui relie l’ovaire aux différents ligaments.
8 Quand on fait une coupe d’ovaire, on observe au niveau du hile l’entrée des vaisseaux sanguins qui vont jusqu’au centre de l’ovaire. A la surface, une couche de cellules cubiques simples = épithélium germinal qui recouvre l'ovaire. Juste en dessous, on trouve la tunique albuginée (tissu conjonctif riche avec un peu de collagène) puis, on a la zone corticale (cortex, fait le tour de l’ovaire) où on retrouve les follicules (primordiaux, primaires, secondaires, autrum) à leurs différents stades et le corps jaune. Enfin au centre du stroma, on a la médulla (vaisseaux, nerfs, TC lâche vascularisé).
Parenchyme ovarien = stroma = cortex + médulla
Au niveau du cortex, on peut observer les follicules à différents stades.
II- Fonctions exocrines de l’ovaire = produire
1) Croissance folliculaire
Folliculogénèse : ensemble des processus par lequel un follicule primordial va évoluer vers un follicule mûr (stade ovulatoire). Tous les follicules primordiaux n’iront pas au bout du cycle.
Ils vont mourir par apoptose et être éliminés.
-2 croissances folliculaire : basale et terminale
Attention : il ne faut pas confondre la folliculogénèse avec l’ovogenèse bien que les 2 soit associées.
La folliculogenèse débute quand les follicules de la réserve entrent en croissance. Elle se fait à partir des stocks de follicules primordiaux constitués pendant la vie intra-utérine.
Tous les follicules ne vont pas atteindre le stade ultime (= follicules de Graaf), certains vont mourir par apoptose : c’est l’atrésie folliculaire.
L’atrésie folliculaire est donc l’élimination des follicules car présentent des défauts par apoptose. Cela concerne les follicules primordiaux, les follicules primaires, secondaires → cela peut arriver à n’importe quel stade.
9 Au départ, dans l’ovaire de la petite fille (même en in-utéro), on a des follicules primordiaux : une seule couche de cellules aplaties pavimenteuses (50 microns, avec en son sein un ovocyte), qui évoluent en follicules primaires (grâce à des facteurs de croissance locaux).
Les cellules changent et deviennent cubiques. Le follicule grossit un petit peu (diamètre : 60 à 80 microns). On voit à l’intérieur l’ovocyte. Cette croissance est indépendante des gonadotrophines (ne dépend pas de LH et de FSH).
Ce follicule primaire va lui aussi continuer son évolution (sa croissance folliculaire) vers un follicule secondaire (80-200 microns) : le follicule continue de grossir, la couche de cellules cubiques devient la granulosa qui va évoluer en plusieurs couches dont les cellules de la thèque interne → les cellules de la thèque apparaissent.
La couche/lame basale sépare la granulosa de la thèque.
Une zone pellucide (en rouge) apparaît entre les cellules de la granulosa et l’ovocyte.
Ce follicule secondaire évolue en follicule à antrum/tertiaire (200 microns à 10 mm), c’est le seul follicule qui va évoluer, on l’appelle donc le follicule sélectionné ou follicule de Graaf. Il y a l’apparition d’une cavité = l’antrum, d’un cumulus oophorus (cellules de la granulosa), et de 2 thèques : interne et externe. L'antrum est remplie de liquide folliculaire qui contient de l'exsudat de plasma sanguin ainsi que des produits sécrétés par les cellules folliculaires elles- mêmes. On voit apparaître un cumulus oophorus relié aux cellules de la granulosa par un pédicule. Dès que l’on a un antre, on parle de follicule tertiaire. Il faut être au stade tertiaire cad être au follicule à antrum pour pouvoir être dans une phase de recrutement folliculaire.
Certaines cellules de la granulosa sont appelées cellules de la corona radiata et peuvent traverser la zone pellucide et il a comme des prolongements de ces cellules qui peuvent aller dans la zone protégée, vers l’ovocyte.
Tous les follicules ne vont pas jusqu’à l’ovulation, il va falloir sélectionner un follicule = follicule de Graaf. C’est ce dernier qui subira l’ovulation. Il est très volumineux (16 à 20mm de diamètre) et a une antrum remplit de liquide folliculaire.
→ 1 seul follicule qui va subir ces modifications.
10 La croissance des follicules se fait en 4 phases :
L’initiation et la croissance sont indépendantes des gonadotrophines : FSH et LH.
A chaque cycle, un follicule va entrer en phase d'initiation.
1) Initiation = recrutement de follicules primordiaux pendant la phase folliculaire (120j).
Régulation par des facteurs autocrines et paracrines (indépendant des gonadotrophines FSH LH)
● Les facteurs : FGF (fibroblast growth factor), des membres de la famille TGFβ (AMH).
● Durée ≈ 90 j : on passe de follicule primaire à follicule pré-antral 2) Croissance : on passe de follicule pré-antral à un follicule de 2mm ≈ 70j
● Régulation autocrine et paracrine (indépendant des gonadotrophines LH et FSH)
● Rôle du couple c-kit receptor / c-Kit Ligand
○ KL, produit par les cellules de la granulosa, se lie à c-Kit présent sur l’ovocyte. KL a un effet paracrine et favorise la croissance ovocytaire
○ L’ovocyte libère des facteurs locaux à partir de FSH qui agissent sur granulosa (croissance folliculaire)
○ Si absence de ce Kit Ligand → pas de fertilité
De plus, l’ovocyte possède des récepteurs à la FSH. Quand le follicule fait 2mm de
diamètre, l’ovocyte devient sensible à la stimulation FSH → à ce moment-là, cet ovocyte va produire des facteurs locaux (gdf 9, bmp15) qui vont eux aussi favoriser la croissance folliculaire (agissent de façon paracrine sur les cellules de la granulosa). Il y a donc bien une interaction entre cellules folliculaires et ovocytes.
Le temps nécessaire au follicule en début de croissance pour atteindre la taille de 2 mm est d’environ 5,5 mois.
3) Sélection (> 2mm) : seul un follicule de + de 2mm de diamètre pourra être sélectionné.
Les follicules tertiaires deviennent sensibles aux gonadotrophines.
● Augmentation de la taille du follicule (follicule antrum)
● Sécrétion d'androgènes par les cellules de la thèque sous l’effet de LH (les cellules de la thèque expriment les récepteurs à la LH)
4) Dominance : chaque mois, sélection d’un seul follicule = follicule de Graaf qui dominera.
Acquisition de récepteurs à LH sur les cellules de la granulosa. Ce follicule est recruté à la fin de la phase lutéale (fin) du cycle précédent.
● Les autres follicules restent quiescents lié à l’effet de la somatostatine, du TGF β et des hormones mülleriennes qui diminuent la sensibilité des follicules en croissance à la FSH : inhibe la croissance des autres follicules
● Arrêt du recrutement folliculaire et arrêt de la croissance des autres qui ne sont pas sélectionnés.
2) Atrésie folliculaire
Se définit comme étant la régression du follicule jusqu’à sa disparition dans le stroma ovarien.
Tout follicule avec un défaut va entrer en atrésie c’est à dire en apoptose (99 % des follicules meurt). Les follicules vont produire de l’œstrogène.
L'atrésie folliculaire = baisse d’œstrogène (E2) → dégénérescence des cellules de la granulosa.
L’atrophie des follicules peut avoir lieu à n’importe quel stade et à n'importe quel moment
11 de la vie d'une femme (surtout fœtal, postnatal, début de la puberté).
La réserve ovarienne est donc diminuée. Elle peut également diminuer avec le vieillissement ou avec différents traitements.
Jusqu’à la 20ème semaine, on fait des stocks de follicules primordiaux. A partir de là, on a de grosses pertes de follicules in-utéro : c’est l’atrésie folliculaire (elle durera ensuite toute la vie).
Durant l’enfance, les stocks diminuent toujours, il n’en reste plus que 400 000 à la puberté.
Les stocks continuent de diminuer jusqu’à la ménopause (forte chute après 38 ans).Une femme ovule environ 400 fois durant sa vie (à raison de 1 ovule par mois à partir de la puberté). Il y a une décroissance perpétuelle et continue du stock d’ovocytes.
Le nombre de follicules chute. Voilà pourquoi il ne feux pas attendre trop longtemps pour faire des enfants.
Se fait à partir des stocks de follicules primordiaux constitués pendant la vie intra utérine :
● 6-7 millions à 5-7 mois
● 1 à 2 millions à la naissance
● 300 à 400 000 à la puberté
● 25 000 à 37 ans
● 10 000 à 40 ans
● 1000 à la ménopause
(Pic = nombres de follicules à 15 semaines)
3) Ovogenèse
12 Dans le follicule, à lieu l'ovogenèse
Ovogenèse = formation, croissance et différenciation du gamète femelle.
A partir des ovogonies et après une grande phase de multiplication (dans les follicules primordiaux), on a le stade ovocyte I. Ces ovocytes I sont bloqués dans la prophase I au stade diplotène de la méiose réductionnelle jusqu’à la puberté.La réactivation de la méiose se fera chaque mois au moment de l’ovulation dans le follicule dominant. À partir de la puberté, apparition du premier globule polaire. La première méiose s'arrête au moment de l’ovulation.
On a ensuite un deuxième blocage de l’ovocyte II, lors de la méiose équationnelle, en métaphase II. La méiose reprendra uniquement s'il y a fécondation. On obtiendra donc des spermatides.
Ovulation → on achève la méiose I Fécondation → on achève la méiose II
Au stade embryonnaire, on a des ovogonies qui se multiplient activement par mitoses pour fournir un stock. Au moment de la méiose, on créer un brassage génétique important (appariement des chromosomes au niveau de la plaque équatoriale)
● On a au départ une phase de multiplication des ovogonies de la 10è à la 20è semaine de développement
● Phase d'accroissement à partir de la puberté : déblocage de l'ovocyte I à la 1ère division de méiose. Obtention d’un ovocyte II et expulsion d'un 1er globule polaire.
● Phase de maturation : ovocyte II libéré un peu avant ovulation, il finit sa division équationnelle donnant un 2ème globule polaire, et si fécondation, un œuf.
A terme, les globules polaires se dégradent. Les ovocytes dans les follicules grossissent aussi.
Les ovocytes se multiplient dans l'ovaire embryonnaire jusqu'au 7ème mois → se transforment en ovocyte I bloqué en prophase I.
4) Ovulation
L’ovulation a lieu au 14è jour du cycle.
C’est le follicule dominant (mûr) qui a été sélectionné = follicule pré-ovulatoire.
13 Follicule mûr pré-ovulatoire : liquide folliculaire riche en acide hyaluronique sécrété par les cellules du cumulus oophorus et favorise la dissociation du cumulus oophorus. Le pic hormonal de LH permet le détachement du cumulus oophorus de la couche de granulosa par l’augmentation de la synthèse de prostaglandines au niveau de la paroi du follicule. Rupture de la paroi folliculaire après le pic de LH.
Ovulation déclenchée par un pic de LH (délai entre pic et ovulation = 48h) :
● Libération de prostaglandines (PgE2) et (PgF2) au niveau de la paroi folliculaire
● Augmentation de la sécrétion d'enzymes lithiques (collagénases, protéoglycanases, plasmine) qui vont dégrader le follicule et sa matrice, qui favorisent la rupture du follicule ET de la paroi de l’ovaire.
Sous l’effet du pic de LH, on active le plasminogène activator qui transforme le plasminogène présent dans le liquide folliculaire en plasmine qui est une protéase favorisant la lyse des tissus folliculaires.
● Rupture du follicule et de la paroi de l'ovaire pour l'ovulation donc libération du cumulus oophorus 8 à 10h après le pic de LH.
-> Ovulation = 37-40h post montée du pic LH (25 milliunité/ml)
Le pic de LH s'oppose à l'action de l’OMI (ovocyte meiotic inhibitor : inhibe la méiose) produit dans le liquide folliculaire car rupture de la membrane folliculaire qui éjecte l’inhibiteur.
Cette levée de frein par l’OMI permet :
• reprise de la méiose I par neutralisation de l’action de l’OMI
• Chute de pression→Contraction des myofibroblastes de la thèque externe pour faciliter l’ovulation
• ovocyte II avec expulsion du 1er globule polaire (on achève la division réductionnelle) : 37-40h post montée du pic de LH (25milliunité/mL)
Le pic de LH bloque l'action de l'OMI donc on a une reprise de la méiose.
Tant que le cumulus oophorus était dans le liquide folliculaire, on avait l'action de l'OMI.
Mais quand il y a un pic de LH, l'OMI n'a plus d'action, on a une levée d'inhibition sur l’ovogenèse et donc une reprise de la méiose. D'où une augmentation de LH et une reprise de la méiose avant l'ovulation. Terminaison de la méiose réductionnelle.
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5) Formation du corps jaune et albicans
Une fois que le follicule de Graaf a expulsé l’ovocyte, il y a une forme de cicatrisation qui donne le corps jaune.
Ce corps jaune se compose de cellules qu’on appelle cellules lutéales (anciennement les cellules de la thèque + granulosa) qui libèrent :
● beaucoup de progestérone
● un peu d’œstrogène et de l’inhibine
Corpus luteum(corps jaune) : 12-15mm de diamètre
● Hypertrophie des cellules folliculaires
● Invasion vasculaire
● Lutéinisation : les cellules se chargent d'un pigment jaunâtre (sous LH) = cellules lutéales qui produiront de la progestérone, qui maintient la dentelle utérine propre à la nidation (J21 du cycle).
Si fécondation, corps jaune se maintient = « Corps Jaune de Grossesse » → produit de la progestérone jusqu'à ce que le placenta puisse prendre le relai.
S’il n’y a pas de fécondation/nidation au bout de 9 jours (c’est-à-dire au 21ème jour du cycle), il se dégénère en corpus albicans.
Corpus albicans : dégénérescence du Corpus Luteum (cellules lutéales) si absence de fécondation → masse fibreuse cicatricielle = chute de la sécrétion de progestérone donc perte de la dentelle utérine → menstruation donc perte de la couche superficielle de l’endomètre car la progestérone avait un effet inhibiteur sur l'axe hypothalamo-hypophysaire. Un nouveau cycle se met en place du fait de la levée de l'inhibition.
Localement, il y a un effet inhibiteur de la progestérone sur les autres follicules primordiaux : ils ne se développent pas
6) Bilan des fonctions exocrines de l’ovaire
Au stade embryonnaire, on a des follicules primordiaux qui contiennent des ovocytes de type I (qui sont bloqués en prophase de première division réductionnelle).
Avant ça, on avait une multiplication importante par mitose des ovogonies pour avoir un stock suffisant à la naissance.
Dans le follicule primordial, on se retrouve avec un ovocyte I tout au long de la vie. Ce stock va diminuer car il va y avoir des phénomènes d'atrésie folliculaire (= perte de follicules primordiaux).
15 A la puberté, il y a un phénomène de déblocage, l’axe hypothalamo-hypophysaire se met en route et la folliculogénèse démarre. La folliculogénèse, c’est l’évolution du follicule primaire jusqu'au stade de follicule mûr et cette évolution est plus longue que la phase folliculaire menstruelle.
Dans ces follicules primaires, on a vu qu'on a des ovocytes de type I. Ensuite, on a des follicules II, puis à antrum et enfin, un follicule mûr (celui qui a été sélectionné). C'est dans celui-ci, suite au pic de LH (35 à 40h), qu'il y a ovulation.
Suite à cette ovulation, l'OMI n'exerce plus son rétrocontrôle inhibiteur sur l'ovule qui reprend sa première division méiotique (réductionnelle) pour libérer un ovocyte II (bloqué en métaphase de méiose II) avec émission d'un globule polaire.
L'ovocyte est alors capté par la frange du pavillon et va dans l’ampoule. S'il n'y a pas de fécondation, il est éliminé et le corps jaune se dégénère en corpus albicans.
Si au contraire il y a fécondation, la méiose II reprend et se termine (division équationnelle) et donc on obtient un ovocyte II et un deuxième globule polaire. Le corps jaune est maintenu et produit de la progestérone jusqu'à ce que le placenta puisse prendre le relais.
Ne pas confondre la phase folliculaire et folliculogénèse !
III - Fonction endocrine de l’ovaire
1) Rappels sur les hormones
Il y a 2 grand types d’hormones qui vont nous intéresser : les hormones qu'on appelle stéroïdes dérivant du cholestérol, et les hormones non stéroïdes.
Les hormones stéroïdes dérivent du cholestérol et sont lipophiles, elles sont donc capables de traverser la bicouche lipidique des cellules et de trouver leur récepteur au niveau intracellulaire. Le récepteur est en général intracellulaire et l’hormone se fixe dessus au niveau cytoplasmique. Une fois que l’hormone est fixée sur son récepteur, elle passe dans le noyau et se fixe à des éléments de réponse (propre à ce système, dans le promoteur des gènes) et ce complexe active/inhibe et/ou modifie l’expression génique.
16 Souvent cela active l'expression génique, ce qui augmente l’expression d’ARN messager qui sortent du noyau et être traduit pour avoir une synthèse protéique ou une modification cellulaire.
Le mode d’action des hormones non stéroïdiennes est différent de celui des hormones stéroïdes. Souvent, ce sont des hormones peptidiques qui ne peuvent pas traverser la bicouche lipidique car elles ne sont pas lipophiles, c’est sur la membrane plasmique que sont présent récepteur.
La fixation de l’hormone sur son récepteur va activer une cascade de réaction intracellulaire.
Souvent, il y a activation d’enzymes et production de seconds messagers activant souvent des protéines kinases modifiant la fonction des protéines qui se phosphoryle et qui ont de nouvelles activités biologiques.
2) Les hormones Hypothalamo-hypophysaire
L’ovaire est sous le contrôle hypotalamo-hypophysaire. L’hypothalamus est une glande qui contient différens neurones en connexion avec l’hypophyse par la tige hypophysaire. Cet hypthalamus est constitué de neurones à GNRH qui produisent de la gonado-libérine, de manière pulsatile (pour garder la sensibilité des récepteurs). Cette GNRH se fixe sur des protéines à 7 domaines transmembranaires. Les GNRH libèrent de la gonadolibérine qui va sur les neurones à LH et FSH. Ces hormones vont ainsi être libérées et agir sur l’ovaire.
Les neurones à kisspeptine vont permettre la stimulation de la sécrétion de GNRH. La kisspeptine est une hormone peptidique qui va se fixer sur un récepteur (GPR54). On peut trouver ses noyaux au niveau du noyau arqué ou de l’aire préoptique → Production de Kisspeptine et de Neurokinine B qui se fixe sur son récepteur Nk3R.
La Sécrétion de GNRH sous le contrôle des neurones produisant ces 2 médiateurs.
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Il s’agit d’hormones à 2 sous-unités. Dont la sous-unité alpha est commune à LH, FSH et TSH.
On peut ainsi inhiber uniquement la sous-unité spécifique à la FSH ou la LH.
Durant l’enfance, il y a une période d’inactivité due au neurone inhibiteur de type GABA (inhibition des neurones à GNRH). A partir de la puberté, l’hypothalamus se remet en activité.
Le stress (cortisol) peut aussi inhiber les neurones à GNRH. Ils sont également sous influence du rythme circadien.
Activation du neurone à GNHR par : La Kisspeptine ou le glutamate (astrocyte).
La leptine (sécrétée par les adipocytes) a un effet positif sur la sécrétion de GNRH par activation des neurones à Kisspeptine.
Un retard de puberté peut être du a des carences nutritionnelles → Déficit en leptine = pas de stimulation neurone kisspeptine et neurone à GNRH.
Donc un défaut de leptine peu bloquer l’axe hypothalamo-hypophysaire. (Bloque surtout la sécrétion de LH).
Cet axe hypothalamo-hypophysaire peut aussi être bloqué ou activé par : -Oestrogène : Activateur des neurones à kisspeptine
-Progesterone : Inhibiteur des neurones -Prolatine
18 La production de prolactine (chez les femmes allaitantes) : inhibe les neurones à kisspeptine.
L’inhibine inhibe uniquement la sécrétion de FSH mais pas de LH parce qu'elle cible de manière spécifique cette portion beta qui est différente entre les deux hormones.
Et bien sûr les neurones sont sous l’effet d’autres médiateurs. Par exemple, on sait que les glucocorticoïdes vont les inhiber, la prolactine (fortement produite au moment de la lactation) inhibe les neurones à Kisspeptines neurokinine.
Quand une femme allaite, on dit souvent qu’elle n’a pas de reprise de cycle.
Ça s’explique parce que pendant que la femme allaite, elle sécrète de grandes quantités de prolactine. Cette prolactine va inhiber les neurones à kisspeptines neurokinine qui vont eux- mêmes inhiber les neurones à GnRH. Donc il y a moins de sécrétion de LH et de FSH ce qui signifie qu’il n’y a pas de reprise du cycle menstruel. La lactation sous l’effet de la prolactine va donc avoir un effet inhibiteur sur le cycle via ce mécanisme.
Ces neurones à kisspeptines neurokinine sont stimulés sous l’effet de la leptine. La leptine est une hormone qui augmente au cours de la croissance (sa concentration augmente au moment de la puberté), elle est libérée en partie par le tissu adipeux. Alors au moment de la puberté on va avoir un effet positif sur ces neurones à kisspeptines neurokinine, un effet positif sur les neurones à GnRH ce qui va finalement favoriser le début de cette axe GnRH, LH, FSH et le début de la puberté. La leptine est donc un facteur qui favorise l'initiation de la puberté.
Un défaut de leptine (= un défaut de croissance) peut expliquer un retard pubertaire. On parle aussi d'amino-hypothalamique fonctionnelle quand on a un déficit énergétique, une carence nutritionnelle, qui peut être liée aussi à une activité d’exercice physique intense. Surtout pour les personnes anorexiques qui sont dénutries et qui ont une dépense énergétique excessive, elles ont une baisse de leptine circulante. Dans ce cas-là, ce stimuli n’existe pas, ce qui peut entraîner une "aménorrhée ou un retard de règles”.
Donc les neurones à GnRH sont contrôlés par d’autres neurones, par d’autres cellules qui sécrètent des médiateurs ou par les neurones à kisspeptines neurokinine qui sont eux-même sous le contrôle d’autres hormones. Ces neurones à kisspeptines neurokinine sont aussi sous le contrôle de certaines hormones gonadiques en fonction des concentrations.
Cibler les neurones à kisspeptines neurokinine peut être intéressant pour cibler l’axe GnRH/LH/FSH. L’industrie pharmaceutique essaie de développer des molécules qui peuvent avoir un effet agoniste sur ces neurones à kisspeptines neurokinine, pour les stimuler puis stimuler les neurones à GnRH et traiter les retards pubertaires.
On peut aussi développer des antagonistes de l’activation de ces neurones. C’est ce qui peut être fait par exemple pour diminuer les effets des hormones LH et FSH notamment au moment de la puberté et notamment les effets liés aux instabilités vasculaires bouffées de chaleur. Ce sont donc des cibles thérapeutiques qui peuvent être intéressantes.
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3) Les hormones stéroïdiennes
La voie de synthèse des hormones stéroïdiennes :
(à gauche du schéma = dans l’ovaire ; à droite = dans le corps jaune) Les hormones stéroïdiennes sont obtenues à partir du cholestérol.
Le cholestérol peut être
● soit néo synthétisé par les cellules qui vont produire ces hormones (cellules de la thèque)
● soit être apporté aux cellules par les lipoprotéines qui vont apporter le cholestérol en le fixant sur leurs récepteurs membranaires et permettent le captage du cholestérol dans les cellules
À partir de ce cholestérol dans les cellules de la thèque vont pouvoir être synthétisé des hormones.
La première étape est liée à une enzyme appelée la P450 SCC pour side chain clivage puisque à partir du cholestérol elle va permettre l'obtention de prégnénolone. Son expression est augmentée sous l’effet de la LH. À partir de cette 1h25min prégnénolone une des voies de synthèse dans les cellules de la thèque c’est de devenir 17-Hydroxypregnenolone puis du Déhydroépiandrostérone pour donner de l'androsténédione. C’est la voie principale qui à
20 lieu dans les cellules de la thèque. Cette androsténédione peut à ce moment-là être aromatisé mais pas dans les cellules de la thèque car l’enzyme (aromatase) n’y est pas présente.
L'androstènedione va devoir migrer des cellules de la thèque vers les cellules de la granulosa qui possèdent cette enzyme. L'androstènedione migre vers les cellules de la granulose, se fait aromatiser en estrone. L’expression de l’aromatase est augmentée sous l’effet de la FSH.
Cette estrone peut être modifié en estradiol qui est l’oestrogène majoritaire en termes d’activité.
Au niveau du corps jaune on a une synthèse de progestérone. Elle se fait toujours à partir du cholestérol et du pregnénolone, selon cette voie qui permet d’obtenir la progestérone dans le corps jaune. C’est ce qu’on observe pendant la phase lutéale.
On peut aussi obtenir de la testostérone à partir de l'androstènedione selon cette réaction enzymatique.
On parle de coopération entre les cellules de la thèque et les cellules de la granulosa puisque la première partie se fait dans la thèque et la deuxième partie se fait dans les cellules de la granulosa (par migration de l’hormone).
Les Récepteurs présents sur les cellules de la thèque et de la granulosa : On voit sur les cellules de la thèque la présence d’un récepteur à la LH qui va être responsable des 1ères étapes dont on vient de parler, pour aboutir donc à la production d’androsténédione qui devra traverser la lame basale, atteindre les cellules de la granulosa pour être aromatisée en oestrogène. Ces oestrogènes peuvent aller dans le liquide folliculaire et donc participer à la maturation du follicule.
L'estradiol pourra également aller dans la circulation sanguine et se lier à des binding globulines (binding-protéines).
Les cellules de la granulosa expriment le récepteur à la FSH mais également le récepteur à la LH. On trouve également un récepteur à l’IGF-1 qui va potentialiser (donner un coup de boust) l’action locale de la LH ou FSH ou dans la thèque, ou dans la granulosa.
Les hormones peuvent aller dans la circulation sanguine en se liant à des protéines de binding
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IV- Régulation de l’activité ovarienne au cours du cycle menstruel
On voit très bien les pics hormonaux pendant la phase folliculaire ou progestative.
Attention aux unités des hormones avec l’axe de gauche et l’axe de droite. On peut observer au cours de la phase folliculaire une progression de la production d'oestrogènes (pic bleu) avec un pic juste avant le pic de LH. Face à ce pic, on voit une diminution de la sécrétion en FSH qui est liée à une production d’inhibine. Le pic de LH (pic rouge) apparaît 35-44h avant l'ovulation. Il s’accompagne d’une augmentation de la température corporelle de
0,5°C.
22 Au cours de la phase folliculaire, l’hypothalamus libère du GnRH de manière pulsatile qui va agir sur l’antéhypophyse et permet la libération LH et FSH. La FSH a ses récepeteurs sur les cellules de la granulosa et facilite la stimulation de la folliculogénèse et de l’ovogenèse. La LH sur les cellules de la thèque favorise la production d’androsténédione qui va migrer dans les cellules de la granulosa pour être aromatisée et donner des oestrogènes (inhibition des neurones à kisspeptine). Ces derniers agiront sur les organes génitaux mais aussi sur d’autres organes. Ils auront aussi un effet feed-back négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.
Les cellules de la granulosa produise aussi l'inhibine β qui aura un effet inhibiteur uniquement sur la sécrétion de FSH seule.
A J6, il y a une sélection du follicule dominant, il y a une forte augmentation de la production d'oestrogènes. Quand cette sécrétion atteindra la concentration de 200 pg/ml, l’effet feed- back négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire va s’annuler et on observe un effet plutôt positif caractérisé par un pic de LH qui va favoriser l’ovulation au 14ème jour. Ce pic de LH (en parallèle du pic d’œstrogène) sera donc amplifié car une augmentation du nombre de récepteurs à la LH aura été observée au niveau des cellules de la granulosa.
Après l’ovulation, le follicule devient le corps jaune: on parle de phase lutéinique sous la dépendance des cellules lutéales. Ce corps jaune va produire une grande quantité de progestérone (inhibe les neurones à kisspeptine) et d’œstrogène mais également d’inhibine A (action sur la FSH). Ces œstrogènes ont un effet Feedback négatif sur l’anté-hypophyse et l’inhibine A un effet feed back négatif sur la sécrétion de FSH uniquement. La progestérone aura un effet Feedback négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire. On n’a pas de reprise possible de cycle.
Sur le graphe, on voit que la concentration de progestérone atteint 10 ng/ml jusqu’au 22ème jour environ. Cela permet l’implantation et la nidation de l’ovule fécondé s’il y a
23 eu fécondation. Dans le cas où il n’y aura pas de fécondation et de nidation, le corps jaune régresse et devient corpus albicans caractérisé par la chute importante de progestérone mais également d’oestrogènes. Cette chute de progestérone entraînera un non maintien de la dentelle utérine et donc à terme les menstruations. Le cycle peut reprendre
→Malgré une sécrétion continue de gonadotrophines pendant la phase lutéale du cycle, un développement folliculaire suplémentaire est inhibé par la présence de progestérone.
→S’il y a nidation, le corps jaune est maintenu et continu à produire de la progestérone jusqu’à ce que le placenta soit capable de le faire (environ 2 mois après).
V - Modifications utérines au cours du cycle menstruel
Les inhibines sont des hormones glycoprotéiques qui possèdent 2 sous-unités (alpha 18kDa et Beta 14kDa) :
- Inhibine A (alpha beta A) élevée en phase lutéale (2ème phase) = granulosa : Sécrétion sérique d’origine placentaire.
- Inhibine B (alpha beta B) élevée en phase folliculaire
Elles inhibent uniquement la synthèse et la libération de la FSH car elles agissent sur la sous-unité spécifique β de la FSH.
La relaxine est un polypeptide sécrété par les cellules glutéales (donc du corps jaune) qui favorise la relaxation du myomètre (cellules musculaires lisses de l’utérus), augmente l’extensibilité des tissus conjonctifs utérins, en bref prépare à la nidation et à la gestation.
Pour résumer :
24 1) L’hypothalamus est activé par les neurones à Kissepeptine et Neurokinine : libèration du GnRH.
2) et 3) Ce GnRH, sécrété de manière pulsatile, va favoriser la libération de FSH (action au niveau de la granulosa) et LH (action au niveau de la tèque) qui vont favoriser la croissance folliculaire (action sur l’ovaire).
4) Ces follicules vont grossir et libérer des oestrogènes qui auront un effet Feedback négatif sauf à partir du moment où la concentration atteindra 200 pg/ml et à ce moment-là, ils auront un effet feed back positif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire.
5) Pic de LH: Favorise la rupture du follicule, de la paroi de l’ovaire et la libération d’un ovocyte 2. Reprise de la méiose.
6) Ovulation due au pic de LH.
7) et 8) Après l’ovulation, le follicule devient, s’il n’y a pas de fécondation, devient un corps jaune qui produit de grandes quantités de progestérone et d’œstrogènes mais également d’inhibine. Cette progestérone exerce un effet Feedback négatif sur l’axe hypothalamo-hypophysaire empêchant ainsi toute reprise de cycle. On a un blocage des neurones kisspeptine et blocage de la croissance folliculaire. Ce n’est qu’à la dégénérescence du corps jaune et donc à la chute de progestérone qu’on aura une levée de cette inhibition et donc que le nouveau cycle suivant pourra reprendre.
