NMDAR Encephalitis, a model of synaptopathy

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NMDAR Encephalitis, a model of synaptopathy

Aude Chefdeville

To cite this version:

Aude Chefdeville. NMDAR Encephalitis, a model of synaptopathy. Neuroscience. Université de Lyon, 2017. English. �NNT : 2017LYSE1301�. �tel-01885503�

N°d’ordre NNT : _2017LYSE1301

THESE de DOCTORAT DE L’UNIVERSITE DE LYON

opérée au sein de

l’Université Claude Bernard Lyon 1

Ecole Doctorale

N°476

Neurosciences et Cognition (NsCo)

Spécialité de doctorat

: Neurosciences

Discipline

: Neurobiologie

Soutenue publiquement le 11/12/2017, par :

Aude Chefdeville

L’encéphalite à auto-anticorps

anti-NMDAR, un modèle de synaptopathie

Devant le jury composé de :

Nom, Prénom Castel, Hélène Jouvion, Grégory Ricard, Damien Wiart, Marlène Honnorat, Jérôme Desestret, Virginie Malleret, Gaël Meyronet, David Grade/Qualité Etablissement Directrice de recherche INSERM Chargé de recherche Institut Pasteur PU-PH HIA du Val de Grâce

Directrice de recherche CNRS PU-PH Hospices Civils de Lyon MCU-PH Hospices Civils de Lyon Chargé de recherche CNRS MCU-PH Hospices Civils de Lyon

Président.e Rapporteure Rapporteur Examinateur Examinatrice Directeur de thèse Co-directrice de thèse Invité Invité

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1

3UpVLGHQWGHO¶8QLYHUVLWp

Président du Conseil Académique

Vice-SUpVLGHQWGX&RQVHLOG¶$GPLQLVWUDWLRQ

Vice-président du Conseil Formation et Vie Universitaire Vice-président de la Commission Recherche

Directrice Générale des Services

M. le Professeur Frédéric FLEURY

M. le Professeur Hamda BEN HADID M. le Professeur Didier REVEL

M. le Professeur Philippe CHEVALIER M. Fabrice VALLÉE

Mme Dominique MARCHAND

COMPOSANTES SANTE

Faculté de Médecine Lyon Est ± Claude Bernard

Faculté de Médecine et de Maïeutique Lyon Sud ± Charles Mérieux

)DFXOWpG¶2GRQWRORJLH

Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques Institut des Sciences et Techniques de la Réadaptation

Département de formation et Centre de Recherche en Biologie Humaine

Directeur : M. le Professeur G.RODE

Directeur : Mme la Professeure C. BURILLON Directeur : M. le Professeur D. BOURGEOIS Directeur : Mme la Professeure C. VINCIGUERRA Directeur : M. X. PERROT

Directeur : Mme la Professeure A-M. SCHOTT

COMPOSANTES ET DEPARTEMENTS DE SCIENCES ET TECHNOLOGIE

Faculté des Sciences et Technologies Département Biologie

Département Chimie Biochimie Département GEP

Département Informatique Département Mathématiques Département Mécanique Département Physique

UFR Sciences et Techniques des Activités Physiques et Sportives 2EVHUYDWRLUHGHV6FLHQFHVGHO¶8QLYHUVGH/\RQ

Polytech Lyon

Ecole Supérieure de Chimie Physique Electronique Institut Universitaire de Technologie de Lyon 1 Ecole Supérieure du ProfeVVRUDWHWGHO¶(GXFDWLRQ Institut de Science Financière et d'Assurances

Directeur : M. F. DE MARCHI

Directeur : M. le Professeur F. THEVENARD Directeur : Mme C. FELIX

Directeur : M. Hassan HAMMOURI

Directeur : M. le Professeur S. AKKOUCHE Directeur : M. le Professeur G. TOMANOV Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID Directeur : M. le Professeur J-C PLENET Directeur : M. Y.VANPOULLE

Directeur : M. B. GUIDERDONI Directeur : M. le Professeur E.PERRIN Directeur : M. G. PIGNAULT

Directeur : M. le Professeur C. VITON

Directeur : M. le Professeur A. MOUGNIOTTE Directeur : M. N. LEBOISNE

 

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Résumé

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Plan

   Abbreviations 

Introduction p. 1



I. FROM PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROMES TO AUTOIMMUNES

ENCEPHALITIDES p. 2 

II. ANTI-NMDAR ENCEPHALITIS: CLINICAL ASPECTS p. 4  //͘ϭ͘ĞĨŝŶŝƚŝŽŶƉ͘ϰ //͘Ϯ͘&ƌĞƋƵĞŶĐLJƉ͘ϰ //͘ϯ͘ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐLJΘůŝŶŝĐĂůWƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶƉ͘ϰ //͘ϰ͘ƐƐŽĐŝĂƚĞĚEĞŽƉůĂƐŵƐƉ͘ϱ //͘ϱ͘ŝĂŐŶŽƐŝƐƉ͘ϱ //͘ϲ͘ŶĐŝůůĂƌLJdĞƐƚƐƉ͘ϲ //͘ϳ͘dƌĞĂƚŵĞŶƚƉ͘ϲ //͘ϴ͘ZĞĐŽǀĞƌLJΘZĞůĂƉƐĞƐƉ͘ϳ //͘ϵ͘DŽƌƚĂůŝƚLJΘĂƵƐĞƐŽĨĞĂƚŚƉ͘ϳ //͘ϭϬ͘ŶƚŝďŽĚLJ^ƵďƚLJƉĞƐΘůŝŶŝĐĂůZĞůĞǀĂŶĐĞƉ͘ϳ 

III. THE N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR p. 8  ///͘ϭ͘EDZ^ƚƌƵĐƚƵƌĞŶĚdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉ͘ϴ ///͘ϭ͘ϭ͘EDZƐƵďƵŶŝƚƐĂŶĚŐĞŶĞƐ ///͘ϭ͘Ϯ͘EDZĐŽŶĨŽƌŵĂƚŝŽŶ ///͘ϭ͘ϯ͘EDZĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉĂƚƚĞƌŶƐĂŶĚƉƌŽƉĞƌƚŝĞƐ ///͘Ϯ͘EDZ/Ŷ^LJŶĂƉƚŝĐWůĂƐƚŝĐŝƚLJŶĚDĞŵŽƌLJƉ͘ϭϭ ///͘Ϯ͘ϭ͘EDZͲĚĞƉĞŶĚĞŶƚůŽŶŐͲƚĞƌŵƉŽƚĞŶƚŝĂƚŝŽŶ ///͘Ϯ͘Ϯ͘EDZ͕ĨƌŽŵůŽŶŐͲƚĞƌŵƉŽƚĞŶƚŝĂƚŝŽŶƚŽŵĞŵŽƌLJ ///͘ϯ͘EDZdƌĂĨĨŝĐŬŝŶŐΘ/ŶƚĞƌĂĐƚŝŽŶƐtŝƚŚ^LJŶĂƉƚŝĐWƌŽƚĞŝŶƐƉ͘ϭϯ ///͘ϯ͘ϭ͘EDZůŽĐĂůŝnjĂƚŝŽŶĂŶĚƐƵƌĨĂĐĞĚŝĨĨƵƐŝŽŶ ///͘ϯ͘Ϯ͘WƌŽƚĞŝŶƐŝŶƚĞƌĂĐƚŝŶŐǁŝƚŚEDZĂƚƚŚĞƐLJŶĂƉƐĞ ///͘ϰ͘EŽŶͲEĞƵƌŽŶĂůEDZƉ͘ϭϱ 

IV. ANTI-NMDAR ENCEPHALITIS: INVESTIGATING PATHOGENIC MECHANISMS p. 17 

/s͘Ϯ͘Ϯ͘sŝƌĂůŚLJƉŽƚŚĞƐŝƐ /s͘Ϯ͘ϯ͘'ĞŶĞƚŝĐ /s͘ϯ͘ƵƚŽĂŶƚŝďŽĚLJWĂƚŚŽŐĞŶĞƐŝƐƉ͘ϮϬ /s͘ϯ͘ϭ͘ůŝŶŝĐĂůĂƌŐƵŵĞŶƚƐ /s͘ϯ͘Ϯ͘/ŶǀŝƚƌŽΘdžǀŝǀŽdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ /s͘ϯ͘ϯ͘/ŶǀŝǀŽdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ 

Objectives p. 24

 I. STUDY 1 p. 25  II. STUDY 2 p. 25 

Material & Methods p. 27

 I. STUDY1 p. 28  /͘ϭ͘WĂƚŝĞŶƚ͛Ɛ^ĂŵƉůĞƐƉ͘Ϯϴ /͘Ϯ͘dƵŵŽƌWĂƚŚŽůŽŐŝĐĂů^ƚƵĚLJƉ͘Ϯϴ /͘ϯ͘/ŵŵƵŶŽŚŝƐƚŽĐŚĞŵŝĐĂů^ƚƵĚŝĞƐƉ͘Ϯϴ /͘ϰ͘E^ĞƋƵĞŶĐŝŶŐƉ͘Ϯϵ /͘ϱ͘^ƚĂƚŝƐƚŝĐĂůŶĂůLJƐŝƐƉ͘Ϯϵ  II. STUDY 2 p. 30  //͘ϭ͘^ĞƌƵŵΘ^&^ĂŵƉůĞƐKďƚĞŶƚŝŽŶƉ͘ϯϬ //͘Ϯ͘^ĞƌƵŵΘ^&^ĂŵƉůĞƐWƌŽĐĞƐƐŝŶŐƉ͘ϯϬ //͘ϯ͘ŶŝŵĂůƐƉ͘ϯϬ //͘ϰ͘^ƵƌŐŝĐĂůWƌŽĐĞĚƵƌĞƉ͘ϯϭ //͘ϱ͘DŝŶŽĐLJĐůŝŶĞdƌĞĂƚŵĞŶƚƉ͘ϯϭ //͘ϲ͘ĞŚĂǀŝŽƌĂůdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐƉ͘ϯϭ //͘ϲ͘ϭ͘&ĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐ //͘ϲ͘Ϯ͘^ƉĂƚŝĂůĂŶĚŽďũĞĐƚƌĞĐŽŐŶŝƚŝŽŶ͘ //͘ϳ͘ZŽĚĞŶƚƌĂŝŶdŝƐƐƵĞ/ŵŵƵŶŽƐƚĂŝŶŝŶŐƉ͘ϯϰ //͘ϴ͘'ůŝĂůĞůůƐDŽƌƉŚŽůŽŐLJŶĂůLJƐŝƐƉ͘ϯϱ //͘ϵ͘ůĞĐƚƌŽŶDŝĐƌŽƐĐŽƉLJƉ͘ϯϲ //͘ϭϬ͘'ŽůŐŝ^ƚĂŝŶŝŶŐΘŶĂůLJƐŝƐƉ͘ϯϳ //͘ϭϭ͘^ƚĂƚŝƐƚŝĐĂůŶĂůLJƐŝƐƉ͘ϯϳ 

Results p. 38

 I. STUDY1 p. 39  /͘ϭ͘,ŝƐƚŽůŽŐŝĐĂůŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐŽĨEDZͲƐƐŽĐŝĂƚĞĚdĞƌĂƚŽŵĂƐƉ͘ϯϵ /͘ϭ͘ϭ͘'ƌĂĚŝŶŐ /͘ϭ͘Ϯ͘ŽŶƐŝƐƚĞŶƚŶĞƵƌĂůĚŝĨĨĞƌĞŶƚŝĂƚŝŽŶĂŶĚŶĞƵƌŽŐůŝĂůEDZĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶŝŶEDZͲ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚƚĞƌĂƚŽŵĂƐ /͘ϭ͘ϯ͘'ůŝŽŵĂͲůŝŬĞĨĞĂƚƵƌĞƐŝŶEDZͲƚĞƌĂƚŽŵĂƐ /͘ϭ͘ϰ͘ŚĂƌĂĐƚĞƌŝƐƚŝĐƐŽĨŝŶĨůĂŵŵĂƚŽƌLJŝŶĨŝůƚƌĂƚĞƐŝŶĐŽŶƚĂĐƚǁŝƚŚŶĞƵƌŽŐůŝĂůƚŝƐƐƵĞŝŶEDZͲ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚƚĞƌĂƚŽŵĂƐ  II. STUDY 2 p. 49  //͘ϭ͘WƌĞůŝŵŝŶĂƌLJdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐ͗sĂůŝĚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞDŽĚĞůƉ͘ϰϵ //͘ϭ͘ϭ͘ŽŶƚƌŽůŽĨ,ƵŵĂŶ/Ő'ĚŝĨĨƵƐŝŽŶŝŶƚŚĞŚŝƉƉŽĐĂŵƉƵƐ //͘ϭ͘Ϯ͘/ŵƉĂĐƚŽĨƚŚĞŝŶĨƵƐŝŽŶƐŝƚĞŽŶĨĞĂƌŵĞŵŽƌLJ //͘Ϯ͘ĨĨĞĐƚƐŽĨWƵƌŝĨŝĞĚ/Ő'/ŶĨƵƐŝŽŶŽŶĞŚĂǀŝŽƌĂŶĚĞŶĚƌŝƚŝĐ^ƉŝŶĞƐDŽƌƉŚŽůŽŐLJƉ͘ϱϭ //͘Ϯ͘ϭ͘ĞŚĂǀŝŽƌĂůĞĨĨĞĐƚƐŽĨƚƌů/Ő'ĂŶĚEDZͲ/Ő' //͘Ϯ͘ϭ͘ϭ͘&ĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐŽŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚĚƵƌŝŶŐϳĚĂLJƐǁŝƚŚ/Ő'ƉƵƌŝĨŝĞĚĨƌŽŵƐĞƌƵŵŽĨ ƚƌůŽƌEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ //͘Ϯ͘ϭ͘Ϯ͘WŽŽůĂŶĂůLJƐŝƐŽĨĂůůĨĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐĞdžƉĞƌŝŵĞŶƚƐŽŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚĚƵƌŝŶŐϳĚĂLJƐ ǁŝƚŚ/Ő'ƉƵƌŝĨŝĞĚĨƌŽŵƐĞƌƵŵŽĨƚƌůŽƌEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ //͘Ϯ͘ϭ͘ϯ͘&ĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐŽŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚĚƵƌŝŶŐϭϰĚĂLJƐǁŝƚŚ/Ő'ƉƵƌŝĨŝĞĚĨƌŽŵƐĞƌƵŵ ŽĨƚƌůŽƌEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ //͘Ϯ͘ϭ͘ϰ͘^ƉĂƚŝĂů ĂŶĚ ŽďũĞĐƚ ƌĞĐŽŐŶŝƚŝŽŶ ƚĞƐƚ ŽŶŵŝĐĞƚƌĞĂƚĞĚ ĚƵƌŝŶŐ ϭϰ ĚĂLJƐǁŝƚŚ /Ő'Ɛ ƉƵƌŝĨŝĞĚĨƌŽŵƐĞƌƵŵŽĨƚƌůŽƌEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ //͘Ϯ͘Ϯ͘ĨĨĞĐƚŽĨEDZͲďƐŝŶĨƵƐŝŽŶŽŶŚŝƉƉŽĐĂŵƉĂůĂŶĚĚĞŶĚƌŝƚŝĐƐƉŝŶĞŵŽƌƉŚŽůŽŐLJ //͘Ϯ͘Ϯ͘ϭ͘ ŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ŚŝƉƉŽĐĂŵƉĂů ŵŽƌƉŚŽůŽŐLJ ďLJ D ĂĨƚĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚƌů Žƌ EDZͲ/Ő'ƐĚƵƌŝŶŐϳĚĂLJƐ //͘Ϯ͘Ϯ͘Ϯ͘ ŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ĚĞŶĚƌŝƚŝĐ ƐƉŝŶĞƐ ŵŽƌƉŚŽůŽŐLJ ďLJ D ĂĨƚĞƌ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ǁŝƚŚ ƚƌů Žƌ EDZͲ/Ő'ƐĚƵƌŝŶŐϳĚĂLJƐ //͘Ϯ͘Ϯ͘ϯ͘ŶĂůLJƐŝƐŽĨĚĞŶĚƌŝƚŝĐƐƉŝŶĞƐŵŽƌƉŚŽůŽŐLJďLJ'ŽůŐŝƐƚĂŝŶŝŶŐĂĨƚĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚ ƚƌůŽƌEDZͲ/Ő'ƐĚƵƌŝŶŐϭϰĚĂLJƐ //͘ϯ͘WŽƐƐŝďůĞ/ŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶĂĨƚĞƌϳĂLJƐŽĨEDZͲ/Ő'/ŶĨƵƐŝŽŶƉ͘ϲϭ //͘ϯ͘ϭ͘/ŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶĂĨƚĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚƚƌůŽƌEDZͲ/Ő'ƐĚƵƌŝŶŐϳĚĂLJƐ //͘ϯ͘Ϯ͘/ŵƉĂĐƚŽĨŵŝŶŽĐLJĐůŝŶĞŽŶŝŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶĂŶĚďĞŚĂǀŝŽƌĂĨƚĞƌƚƌĞĂƚŵĞŶƚǁŝƚŚƚƌůŽƌEDZͲ /Ő'ƐĚƵƌŝŶŐϳĚĂLJƐ //͘ϰ͘ĨĨĞĐƚƐŽĨWƵƌŝĨŝĞĚ^&/ŶĨƵƐŝŽŶŽŶďĞŚĂǀŝŽƌƉ͘ϲϲ  

 I. STUDY1 p. 71  II. STUDY 2 p. 73  //͘ϭ͘/ŶĨƵƐŝŽŶŽĨ,ƵŵĂŶ/Ő'WƵƌŝĨŝĞĚ&ƌŽŵ^ĞƌƵŵŝĚEŽƚZĞƉƌŽĚƵĐĞEDZͲ^LJŵƉƚŽŵƐƉ͘ϳϯ //͘Ϯ͘ŝĨĨĞƌĞŶĐĞƐŽĨEDZͲďƐĨĨĞĐƚƐĨƌŽŵ^ĞƌƵŵŽƌ^&͍Ɖ͘ϳϱ //͘ϯ͘,ƵŵĂŶ/Ő'ĨĨĞĐƚŽŶĞŶĚƌŝƚŝĐ^ƉŝŶĞƐDŽƌƉŚŽůŽŐLJƉ͘ϳϴ //͘ϰ͘ŶĨĨĞĐƚŽĨ,ƵŵĂŶ/Ő'&ƌŽŵ,ĞĂůƚŚLJ^ƵďũĞĐƚƐ͍Ɖ͘ϳϵ //͘ϱ͘ZŽůĞĨŽƌDŝĐƌŽŐůŝĂ/ŶdŚĞWŚLJƐŝŽƉĂƚŚŽŐĞŶĞƐŝƐKĨEDZͲ͍Ɖ͘ϳϵ 

Conclusion p. 80



References p. 81



Appendices p. 88

 ZĞƐĞĂƌĐŚƌƚŝĐůĞͲs͘ĞƐĞƐƚƌĞƚ͕͘ŚĞĨĚĞǀŝůůĞ͕͘sŝĂĐĐŽnj͕͘ŽƐƚ͕&͘ƵĐƌĂLJ͕'͘WŝĐĂƌĚ͕s͘ZŽŐĞŵŽŶĚ͕D͘ K͘ŚĂĨĨŽŝƐ͕͘ůĂŶĐ͕͘ĂƌĚĞů͕/͘dƌĞŝůůĞƵdž͕K͘WĂƐĐƵĂů͕:͘͘ŶƚŽŝŶĞ͕:͘z͘ĞůĂƚƚƌĞ͕:͘,ŽŶŶŽƌĂƚ;ϮϬϭϱͿ^& /Ő ĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ ĂƌĞ ƉŽƚĞŶƚŝĂů ďŝŽŵĂƌŬĞƌƐ ĨŽƌ ƚĞƌĂƚŽŵĂƐ ŝŶ ĂŶƚŝͲEDZ ĞŶĐĞƉŚĂůŝƚŝƐ͘ EĞƵƌŽůŽŐLJ EĞƵƌŽŝŵŵƵŶŽůŽŐLJEĞƵƌŽŝŶĨůĂŵŵĂƚŝŽŶ͕Ϯ;ϲͿ͗Ğϭϲϲ  ZĞǀŝĞǁ ƌƚŝĐůĞ Ͳ͘ ŚĞĨĚĞǀŝůůĞ͕ :͘ ,ŽŶŶŽƌĂƚ͕ ͘ ,ĂŵƉĞ͕ s͘ĞƐĞƐƚƌĞƚ ;ϮϬϭϲͿEĞƵƌŽŶĂů ĐĞŶƚƌĂů ŶĞƌǀŽƵƐ ƐLJƐƚĞŵ ƐLJŶĚƌŽŵĞƐ ƉƌŽďĂďůLJ ŵĞĚŝĂƚĞĚ ďLJ ĂƵƚŽĂŶƚŝďŽĚŝĞƐ͘ ƵƌŽƉĞĂŶ :ŽƵƌŶĂů ŽĨ EĞƵƌŽƐĐŝĞŶĐĞ͕ ϰϯ;ϭϮͿ͗ ϭϱϯϱͲϱϮ    

Figures

  &ŝŐƵƌĞϭ͗ƵƚŽĂŶƚŝďŽĚŝĞƐĂŐĂŝŶƐƚͨŽŶĐŽŶĞƵƌŽŶĂůͩĂŶƚŝŐĞŶƐŽƌƐLJŶĂƉƚŝĐĂŶƚŝŐĞŶƐ͘ ϯ &ŝŐƵƌĞϮ͗ůŝŶŝĐĂůĞǀŽůƵƚŝŽŶŽĨEDZͲ͘ ϱ &ŝŐƵƌĞϯ͗ůŝŶŝĐĂůŽƵƚĐŽŵĞŽĨEDZͲ ϲ &ŝŐƵƌĞϰ͗^ĐŚĞŵĂƚŝĐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞEͲŵĞƚŚLJůͲͲĂƐƉĂƌƚĂƚĞƌĞĐĞƉƚŽƌĂŶĚƐƵďƵŶŝƚƐƚƌƵĐƚƵƌĞ͘ ϵ &ŝŐƵƌĞϱ͗EDZͲƐƵďƵŶŝƚƐĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶƉĂƚƚĞƌŶƚŚƌŽƵŐŚŽƵƚĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ͘ ϭϬ &ŝŐƵƌĞϲ͗dŚĞŝĚĞŶƚŝƚLJŽĨƚŚĞ'ůƵEϮƐƵďƵŶŝƚĐŽŶƚƌŽůƐƚŚĞďŝŽƉŚLJƐŝĐĂůƉƌŽƉĞƌƚŝĞƐŽĨEDZ͘ ϭϬ &ŝŐƵƌĞϳ͗'ůƵƚĂŵĂƚĞƌŐŝĐƌĞĐĞƉƚŽƌƐĂŶĚƐLJŶĂƉƚŝĐƉůĂƐƚŝĐŝƚLJƉĂƚŚǁĂLJƐ͘ ϭϮ &ŝŐƵƌĞϴ͗EDZĂƌĞƉĂƌƚŽĨŵĂĐƌŽŵŽůĞĐƵůĂƌĐŽŵƉůĞdžĞƐĂƚĞdžĐŝƚĂƚŽƌLJƐLJŶĂƉƐĞƐ͘ ϭϰ &ŝŐƵƌĞϵ͗WƌŽƉŽƐĞĚDZͲďƐďŝŶĚŝŶŐƐŝƚĞ͘ ϭϳ &ŝŐƵƌĞϭϬ͗WƌŽƉŽƐĞĚŵŽĚĞůŽĨEDZͲďƐͲŝŶĚƵĐĞĚĂůƚĞƌĂƚŝŽŶƐŽĨEDZƚƌĂĨĨŝĐŬŝŶŐ͘ ϮϮ &ŝŐƵƌĞϭϭ͗^ĐŚĞŵĂƚŝĐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞĨĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƚĞƐƚĂƉƉĂƌĂƚƵƐĂŶĚƉƌŽƚŽĐŽů͘ ϯϮ &ŝŐƵƌĞϭϮ͗^ĐŚĞŵĂƚŝĐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƚŚĞƐƉĂƚŝĂůĐŚĂŶŐĞĂŶĚŶŽǀĞůŽďũĞĐƚƌĞĐŽŐŶŝƚŝŽŶƐĞƚͲƵƉ͘ ϯϰ &ŝŐƵƌĞϭϯ͗^ĐŚĞŵĂƚŝĐƌĞƉƌĞƐĞŶƚĂƚŝŽŶŽĨƉĂƌĂŵĞƚĞƌƐƵƐĞĚĨŽƌĚĞŶĚƌŝƚŝĐƐƉŝŶĞŵŽƌƉŚŽůŽŐLJĂŶĂůLJƐŝƐ ďĂƐĞĚŽŶDŝŵĂŐĞƐŽƌ'ŽůŐŝƐƚĂŝŶŝŶŐƐ͘ ϯϲ &ŝŐƵƌĞϭϰ͗'ƌŽƐƐƐƚƌƵĐƚƵƌĞŽĨĂĐŽŶƚƌŽůŽǀĂƌŝĂŶƚĞƌĂƚŽŵĂŽƌƚĞƌĂƚŽŵĂƐĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚǁŝƚŚEDZͲ͘ ϰϮ &ŝŐƵƌĞϭϱ'ůƵEϭĞdžƉƌĞƐƐŝŽŶďLJŶĞƵƌŽŶĂůĂŶĚŐůŝĂůĐĞůůƐŝŶĐĞŶƚƌĂůŶĞƌǀŽƵƐƚŝƐƐƵĞĨƌŽŵEDZͲ ĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚĂŶĚĐŽŶƚƌŽůŽǀĂƌŝĂŶƚĞƌĂƚŽŵĂ͘ ϰϯ &ŝŐƵƌĞϭϲ͗EĞƵƌŽŐůŝĂůƚŝƐƐƵĞĨƌŽŵEDZͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚƚĞƌĂƚŽŵĂƉƌĞƐĞŶƚŝŶŐŚŝƐƚŽůŽŐŝĐĂůĨĞĂƚƵƌĞƐ ŽĨŐůŝŽŵĂƐ͘ ϰϰ &ŝŐƵƌĞϭϳ͗YƵĂŶƚŝĨŝĐĂƚŝŽŶŽĨŝŶĨůĂŵŵĂƚŽƌLJŝŶĨŝůƚƌĂƚĞƐŝŶEDZͲͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚĂŶĚĐŽŶƚƌŽůŽǀĂƌŝĂŶ ƚĞƌĂƚŽŵĂƐ͘ ϰϲ &ŝŐƵƌĞ ϭϴ͗ WƌŽŵŝŶĞŶƚ ŝŶĨůĂŵŵĂƚŽƌLJ ŝŶĨŝůƚƌĂƚĞƐ ĂŶĚ ŐĞƌŵŝŶĂů ĐĞŶƚĞƌƐ ŝŶ EDZͲͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚ ŽǀĂƌŝĂŶƚĞƌĂƚŽŵĂƐ͘ ϰϳ &ŝŐƵƌĞϭϵ͗/Ő'ĂŶĚ/ŐĚĞƉŽƐŝƚƐĂŶĚƉƌŽĚƵĐŝŶŐĐĞůůƐŝŶEDZͲĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚƚĞƌĂƚŽŵĂƐ͘ ϰϴ &ŝŐƵƌĞϮϬ͗ŝĨĨƵƐŝŽŶŽĨƉƵƌŝĨŝĞĚŚƵŵĂŶ/Ő'ƐŝŶƚŽŵŝĐĞďƌĂŝŶƉĂƌĞŶĐŚLJŵĂĂĨƚĞƌϳĚĂLJƐ͘ ϱϬ &ŝŐƵƌĞϮϭ͗dŚĞŝŶĨƵƐŝŽŶƐŝƚĞĚŽĞƐŶŽƚŝŵƉĂĐƚŵŝĐĞďĞŚĂǀŝŽƌĂůƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐŝŶĂĨĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐ ƚĞƐƚ͘ ϱϭ &ŝŐƵƌĞ ϮϮ͗ EDZͲ ƉƵƌŝĨŝĞĚ /Ő' ĚŽ ŶŽƚ ŝŵƉĂŝƌ ŵŝĐĞ ďĞŚĂǀŝŽƌĂů ƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐ ŝŶ Ă ĨĞĂƌ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƚĞƐƚ͘ ϱϯ &ŝŐƵƌĞϮϯ͗EDZͲƉƵƌŝĨŝĞĚ/Ő'ƐĚŽŶŽƚƐƚƌŽŶŐůLJŝŵƉĂŝƌŵŝĐĞďĞŚĂǀŝŽƌĂůƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐŝŶĂĨĞĂƌ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƚĞƐƚďƵƚƚƌů/Ő'ƐĞŶŚĂŶĐĞƐĂƵĚŝƚŽƌLJĨĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐ͘ ϱϰ &ŝŐƵƌĞϮϰ͗EDZͲ/Ő'ŝŶĨƵƐŝŽŶĚƵƌŝŶŐϭϰĚĂLJƐĚŽĞƐŶŽƚŝŵƉĂŝƌŵŝĐĞďĞŚĂǀŝŽƌĂůƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐ ŝŶĂĨĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƚĞƐƚ͘ ϱϱ &ŝŐƵƌĞϮϱ͗EDZͲƉƵƌŝĨŝĞĚ/Ő'ƐĚŽŶŽƚŝŵƉĂŝƌŵŝĐĞŵĞŵŽƌLJƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐŝŶĂŶŽǀĞůͲŽďũĞĐƚ ƌĞĐŽŐŶŝƚŝŽŶƚĞƐƚ͘ ϱϳ &ŝŐƵƌĞϮϲ͗ƚƌů/Ő'ƐĂŶĚEDZͲ/Ő'ƐŵŽĚŝĨLJĚĞŶĚƌŝƚŝĐƐƉŝŶĞƐŵŽƌƉŚŽůŽŐLJ͘ ϲϬ &ŝŐƵƌĞϮϳ͗DŝĐƌŽŐůŝĂůĐĞůůƐƉƌĞƐĞŶƚŵŝŶŽƌƐŝŐŶƐŽĨĂĐƚŝǀĂƚŝŽŶĂĨƚĞƌĂϳĚĂLJƐŝŶĨƵƐŝŽŶŽĨ/Ő'ƐĨƌŽŵ EDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ ϲϮ &ŝŐƵƌĞϮϴ͗DŝĐƌŽŐůŝĂůĐĞůůƐƉƌĞƐĞŶƚŵŝŶŽƌƐŝŐŶƐŽĨĂĐƚŝǀĂƚŝŽŶĂĨƚĞƌϳĚĂLJƐŽĨŝŶĨƵƐŝŽŶŽĨ/Ő'ƐĨƌŽŵ ϲϯ

ĨƌŽŵEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ͘ ϲϰ &ŝŐƵƌĞϯϬ͗DŝŶŽĐLJĐůŝŶĞƚƌĞĂƚŵĞŶƚĚŝĚŶŽƚŵŽĚŝĨLJŵŝĐƌŽŐůŝĂůŵŽƌƉŚŽůŽŐLJŶŽƌĨĞĂƌŵĞŵŽƌLJŽĨƚƌů /Ő'ƐŽƌEDZͲ/Ő'ƐŝŶĨƵƐĞĚŵŝĐĞŝŶĂĨĞĂƌĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƚĞƐƚ͘ ϲϱ &ŝŐƵƌĞϯϭ͗^&ĨƌŽŵEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐĚŽĞƐŶŽƚŝŵƉĂŝƌŵŝĐĞďĞŚĂǀŝŽƌĂůƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐŝŶĂĨĞĂƌ ĐŽŶĚŝƚŝŽŶŝŶŐƚĞƐƚ͘ ϲϳ &ŝŐƵƌĞϯϮ͗EDZͲ^&ĚŝĚŶŽƚŝŵƉĂŝƌŵŝĐĞŵĞŵŽƌLJƉĞƌĨŽƌŵĂŶĐĞƐŝŶĂŶŽǀĞůͲŽďũĞĐƚƌĞĐŽŐŶŝƚŝŽŶ ƚĞƐƚ͘ ϲϴ

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Tables

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Abbreviations

  ĐŚсĐĞƚLJůĐŚŽůŝŶĞ ĐŚZсĐĞƚLJůĐŚŽůŝŶĞƌĞĐĞƉƚŽƌ сƵƚŽŝŵŵƵŶĞĞŶĐĞƉŚĂůŝƚŝƐ DWZсɲͲĂŵŝŶŽͲϯͲŚLJĚƌŽdžLJͲϱͲŵĞƚŚLJůͲϰͲŝƐŽdžĂnjŽůĞƉƌŽƉŝŽŶŝĐĂĐŝĚƌĞĐĞƉƚŽƌ ^сŽǀŝŶĞƐĞƌƵŵĂůďƵŵŝŶ ĂD<//сĂůŵŽĚƵůŝŶĞŬŝŶĂƐĞ// E^сĞŶƚƌĂůŶĞƌǀŽƵƐƐLJƐƚĞŵ ^&сĞƌĞďƌŽƐƉŝŶĂůĨůƵŝĚ y>сŚĞŵŽŬŝŶĞ;ͲyͲŵŽƚŝĨͿůŝŐĂŶĚ W/сϰ͕͛ϲͲĚŝĂŵŝĚŝŶŽͲϮͲƉŚĞŶLJůŝŶĚŽůĞ 'сůĞĐƚƌŽĞŶĐĞƉŚĂůŽŐƌĂƉŚLJ DсůĞĐƚƌŽŶDŝĐƌŽƐĐŽƉLJ ͲEDZсŶĐĠƉŚĂůŝƚĞăĂƵƚŽĂŶƚŝĐŽƌƉƐĂŶƚŝͲEDZ W^WсdžĐŝƚĂƚŽƌLJƉŽƐƚͲƐLJŶĂƉƚŝĐƉŽƚĞŶƚŝĂů ƉŚϮZсƉŚƌŝŶϮZĞĐĞƉƚŽƌ ƉŚϮсƉŚƌŝŶϮ ,<с,ƵŵĂŶĞŵďƌLJŽŶŝĐŬŝĚŶĞLJĐĞůůƐ ,^sс,ĞƌƉĞƐ^ŝŵƉůĞdžsŝƌƵƐ ,^sс,ĞƌƉĞƐ^ŝŵƉůĞdžsŝƌƵƐŶĐĞƉŚĂůŝƚŝƐ Ś/Ő'с,ƵŵĂŶŝŵŵƵŶŽŐůŽďƵůŝŶ' /Őс/ŵŵƵŶŽŐůŽďƵůŝŶ /Ő'͕/Őс/ŵŵƵŶŽŐůŽďƵůŝŶ'͕ŝŵŵƵŶŽŐůŽďƵůŝŶ />с/ŶƚĞƌůĞƵŬŝŶĞ >Zс>ŝƋƵŝĚĞĐĠƉŚĂůŽͲƌĂĐŚŝĚŝĞŶ >dс>ŽŶŐͲƚĞƌŵĚĞƉƌĞƐƐŝŽŶ >dWс>ŽŶŐͲƚĞƌŵƉŽƚĞŶƚŝĂƚŝŽŶ D'h<сDĞŵďƌĂŶĞĂƐƐŽĐŝĂƚĞĚŐƵĂŶLJůĂƚĞŬŝŶĂƐĞ ŵ'ůƵZсDĞƚĂďŽƚƌŽƉŝĐŐůƵƚĂŵĂƚĞƌĞĐĞƉƚŽƌƐ DZ/сDĂŐŶĞƚŝĐƌĞƐŽŶĂŶĐĞŝŵĂŐŝŶŐ E'^сEŽƌŵĂůŐŽĂƚƐĞƌƵŵ EDсEͲŵĞƚŚLJůͲͲĂƐƉĂƌƚĂƚĞ EDZсEͲŵĞƚŚLJůͲͲĂƐƉĂƌƚĂƚĞƌĞĐĞƉƚŽƌ EDZͲďƐсƵƚŽĂŶƚŝďŽĚŝĞƐĚŝƌĞĐƚĞĚĂŐĂŝŶƐƚƚŚĞ'ůƵEϭƐƵďƵŶŝƚŽĨEDZĨƌŽŵEDZͲƉĂƚŝĞŶƚƐ EKZсEŽǀĞůŽďũĞĐƚƌĞĐŽŐŶŝƚŝŽŶ W^сWŚŽƐƉŚĂƚĞďƵĨĨĞƌĞĚƐĂůŝŶĞ W^сWŽƐƚͲƐLJŶĂƉƚŝĐĚĞŶƐŝƚLJ WE^сWĂƌĂŶĞŽƉůĂƐƚŝĐŶĞƵƌŽůŽŐŝĐĂůƐLJŶĚƌŽŵĞ   

ϭ             

Introduction

 

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Ϯ

I. FROM PARANEOPLASTIC NEUROLOGICAL SYNDROMES

TO AUTOIMMUNES ENCEPHALITIDES

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II. ANTI-NMDAR ENCEPHALITIS: CLINICAL ASPECTS

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III. THE N-METHYL-D-ASPARTATE RECEPTOR

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that are thought to underlie higher cognitive function͟;WĂŽůĞƚƚŝ Ğƚ Ăů͘ ϮϬϭϯͿ͕ ƐƵĐŚ ĂƐ ůĞĂƌŶŝŶŐ ĂŶĚ

ŵĞŵŽƌLJ͘  ///͘ϭ͘EDZ^dZhdhZEyWZ^^/KE  ///͘ϭ͘ϭ͘EDZƐƵďƵŶŝƚƐĂŶĚŐĞŶĞƐ  EDZƐ ĂƐƐĞŵďůĞ ĂƐ ŚĞƚĞƌŽƚĞƚƌĂŵĞƌƐ ƚŚĂƚ ĚŝĨĨĞƌ ŝŶ ƐƵďƵŶŝƚƐ ĐŽŵƉŽƐŝƚŝŽŶ ;ĐĨ͘&ŝŐ͘ ϰͿ͘ dŽ ĚĂƚĞ͕ ƐĞǀĞŶ ĚŝĨĨĞƌĞŶƚ ƐƵďƵŶŝƚƐ ŚĂǀĞ ďĞĞŶ ŝĚĞŶƚŝĨŝĞĚ ĂŶĚ ĐůĂƐƐŝĨŝĞĚ ŝŶƚŽ ƚŚƌĞĞ ĐĂƚĞŐŽƌŝĞƐ ďĂƐĞĚ ŽŶ ƚŚĞŝƌ ƐĞƋƵĞŶĐĞ ŚŽŵŽůŽŐLJ͗ ƚŚĞ 'ůƵEϭ ƐƵďƵŶŝƚ͕ ĨŽƵƌ ĚŝƐƚŝŶĐƚ 'ůƵEϮ ƐƵďƵŶŝƚƐ ;'ůƵEϮ͕ 'ůƵEϮ͕ 'ůƵEϮ ĂŶĚ 'ůƵEϮͿ ĞŶĐŽĚĞĚďLJĨŽƵƌĚŝĨĨĞƌĞŶƚŐĞŶĞƐ͕ĂŶĚƚǁŽ'ůƵEϯƐƵďƵŶŝƚ;'ůƵEϯĂŶĚ'ůƵEϯͿĂƌŝƐŝŶŐĨƌŽŵƚǁŽƐĞƉĂƌĂƚĞ ŐĞŶĞƐ͘dŚĞ'ůƵEϭƐƵďƵŶŝƚŝƐĞŶĐŽĚĞĚďLJĂƐŝŶŐůĞŐĞŶĞďƵƚŚĂƐĞŝŐŚƚŝƐŽĨŽƌŵƐ;'ůƵEϭͲϭĂƚŽ'ůƵEϭͲϰĂĂŶĚ 'ůƵEϭͲϭďƚŽ'ůƵEϭͲϰďͿĨŽƌŵĞĚďLJĂůƚĞƌŶĂƚŝǀĞƐƉůŝĐŝŶŐ͘dLJƉŝĐĂůEDZŚĞƚĞƌŽƚĞƚƌĂŵĞƌƐĨƵŶĐƚŝŽŶĂƐĂŶ ĂƐƐĞŵďůLJĂƐƐŽĐŝĂƚŝŶŐƚǁŽŽďůŝŐĂƚŽƌLJ'ůƵEϭƐƵďƵŶŝƚƐǁŝƚŚƚǁŽ'ůƵEϮƐƵďƵŶŝƚƐŽƌĂĐŽŵďŝŶĂƚŝŽŶŽĨ'ůƵEϮ ĂŶĚ 'ůƵEϯ ƐƵďƵŶŝƚƐ;WĂŽůĞƚƚŝ Ğƚ Ăů͘ ϮϬϭϯͿ͘ dŚŽƵŐŚ ĚŝͲŚĞƚĞƌŽŵĞƌŝĐ 'ůƵEϭͬ'ůƵEϮ ĂŶĚ 'ůƵEϭͬ'ůƵEϮ ƌĞĐĞƉƚŽƌƐ ƌĞƉƌĞƐĞŶƚ ĂŶ ŝŵƉŽƌƚĂŶƚ ĨƌĂĐƚŝŽŶ ŽĨ ũƵǀĞŶŝůĞ ĂŶĚ ĂĚƵůƚ EDZƐ͕ ƚƌŝͲŚĞƚĞƌŽŵĞƌŝĐ 'ůƵEϭͬ'ůƵEϮͬ'ůƵEϮ ƌĞĐĞƉƚŽƌƐ ĂůƐŽ ƉŽƉƵůĂƚĞ ŵĂŶLJ ƌĞŐŝŽŶƐ ŽĨ ƚŚĞ ĂĚƵůƚ ďƌĂŝŶ͕ ĞƐƉĞĐŝĂůůLJ ƚŚĞ ŚŝƉƉŽĐĂŵƉƵƐĂŶĚĐŽƌƚĞdž͕ǁŝƚŚĂŶĞƐƚŝŵĂƚĞĚĂďƵŶĚĂŶĐĞƌĂŶŐŝŶŐĨƌŽŵϭϱйƚŽхϱϬйŽĨƚŚĞƚŽƚĂůEDZ ƉŽƉƵůĂƚŝŽŶ;ůͲ,ĂůůĂƋĞƚĂů͘ϮϬϬϳͿ͘