Exclusive neoadjuvant chemotherapy in locally advanced resectable gastric and gastro-esophageal junction adenocarcinoma

Thesis

Reference

Exclusive neoadjuvant chemotherapy in locally advanced resectable gastric and gastro-esophageal junction adenocarcinoma

FERNANDEZ, Eugenio

Abstract

L'adénocarciome de l'estomac est responsable en moyenne d'environ 500 décès par année en Suisse. Pour les patients avec un cancer opérable, la chirurgie seule offre une survie à long terme de 17 à 30%. L'adjonction d'une radio-chimiothérapie post-opératoire, d'une chimiothérapie post-opératoire ou d'une chimiothérapie péri-opératoire a démontré une amélioration de la survie par rapport à la chirurgie seule. Néanmoins, après une gastrectomie, seule la moitié des patients est en condition de recevoir un traitement complémentaire. Bien que la chimiothérapie préopératoire exclusive offre plusieurs avantages : une meilleure tolérance, une diminution de la toxicité, une dose-intensité plus élevée et une augmentation du taux de résection chirurgicale complète, elle n'a jamais démontré de bénéfice de survie.

Notre étude rétrospective montre qu'une chimiothérapie préopératoire exclusive suivie d'une chirurgie R0 et un curage ganglionnaire D2 est une stratégie faisable avec des résultats de survie encourageants.

FERNANDEZ, Eugenio. Exclusive neoadjuvant chemotherapy in locally advanced resectable gastric and gastro-esophageal junction adenocarcinoma. Thèse de doctorat : Univ. Genève, 2019, no. Méd. 10927

DOI : 10.13097/archive-ouverte/unige:114748 URN : urn:nbn:ch:unige-1147482

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:114748

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TABLE DES MATIÈRES

RESUME ... 2

INTRODUCTION ... 3

Épidémiologie ... 3

Classifications histologiques ... 3

Classification moléculaire ... 5

Prise en charge ... 6

1. Stratégie adjuvante ... 7

2. Stratégie péri-opératoire. ... 10

3. Stratégie préopératoire exclusive ... 13

MISE EN CONTEXTE ET DISCUSSION ... 14

REFERENCES ... 18

PUBLICATION ORIGINALE ... 20

RESUME

L’adénocarcinome de l’estomac est responsable en moyenne d’environ 500 décès par année en Suisse. Pour les patients avec un cancer opérable, la chirurgie seule offre une survie à long terme de 17 à 30%.

L’adjonction d’une radio-chimiothérapie post-opératoire, d’une chimiothérapie post-opératoire ou d’une chimiothérapie péri-opératoire a démontré une amélioration de la survie par rapport à la chirurgie seule.

Néanmoins, après une gastrectomie, seule la moitié des patients opérés est physiquement capable de recevoir un traitement complémentaire post- opératoire. La chimiothérapie préopératoire exclusive offre plusieurs avantages thérapeutiques : une meilleure tolérance, une diminution de la toxicité, une dose-intensité administrée plus élevée et une augmentation du taux de résection chirurgicale complète. Néanmoins, aucune étude intégrant cette stratégie n'a démontré à ce jour un bénéfice sur la survie des patients. Notre étude rétrospective monocentrique tend à démontrer qu’une chimiothérapie préopératoire exclusive suivie d’une chirurgie R0 associée à un curage ganglionnaire D2 pourrait être une stratégie possible avec des résultats de survie encourageants.

INTRODUCTION

Épidémiologie

Le cancer de l’estomac est la cinquième tumeur maligne la plus fréquente au niveau mondial et la troisième concernant le nombre de décès par cancer (1). L’Asie de l’Est, l’Europe centrale et de l’Est, ainsi que l’Amérique du Sud sont les régions les plus touchées avec une incidence standardisée pour l‘âge allant jusqu’à 60 nouveaux cas par 100’000 personnes et par an (2). Les hommes présentent une incidence deux fois plus élevée que les femmes (3). En Suisse, comme au niveau international, on observe une diminution de l’incidence (-48%) et de la mortalité (-66%), ces trente dernières années. Néanmoins, entre 2008 et 2015, l’adénocarcinome de l’estomac a été responsable en moyenne de 500 décès par an en Suisse.

Classifications histologiques

En 1965, P. Lauren décrit trois types histologiques d’adénocarcinome de l’estomac : le type intestinal, le type diffus et le type mixte (4). Le type intestinal se caractérise par une organisation glandulaire ou tubulaire semblable à celle observée dans d’autres adénocarcinomes du tube digestif. A l’opposé, le type diffus se compose de cellules isolées ou de

tubulaire ou glandulaire envahissant de façon éparse les structures adjacentes. Finalement, le type mixte présente des caractéristiques de ces deux sous-types au sein de la même tumeur.

Une classification alternative proposée par l’OMS sépare les adénocarcinomes gastriques selon des données architecturales et selon trois grades de différenciation (5):

- Le type tubulaire est composé de tubules dilatés ramifiés de diamètre variable.

- Le type papillaire se présente sous forme d’un carcinome bien différencié exophytique composé d’excroissances digitiformes tapissées de cellules cylindriques ou cuboïdales soutenues par un axe fibro-conjonctif.

- Le type mucineux est formé par plus de 50% de cellules entourées d’un lac de mucine.

- Le carcinome à cellules en bague à chaton est composé de plus de 50% de cellules isolées ou de petits groupes de cellules contenant de la mucine intra-cytoplasmique.

Ces classifications permettent de définir des sous-types histologiques distincts présentant des caractéristiques épidémiologiques différentes.

Néanmoins, bien que la classification de Lauren puisse avoir une valeur pronostique, l’utilité clinique reste limitée au vu de l’absence d’implication thérapeutique démontrée à ce jour (6).

Classification moléculaire

En 2014, The Cancer Genome Atlas Research Network décrit le profil moléculaire de 295 adénocarcinomes de l’estomac (7). Après une large analyse intégrative des différentes données biologiques et moléculaires obtenues par différentes techniques comprenant l’étude du nombre de copie de gènes, du profil mutationnel, du profil de méthylation de l’ADN et du profil transcriptionnel (ARNm et micro-ARN), les adénocarcinomes de l’estomac ont été classés en quatre sous-types :

- Le sous-type « EBV-positif » correspond à 9 % des cancers gastriques et se caractérise par un profil spécifique de méthylation de l’ADN, une prédilection pour les mutations PIK3CA, une amplification de la région 9p24.1 entraînant une surexpression de JAK2, PD-L1 et PD-L2.

- Le sous-type « MSI » avec une instabilité micro-satellitaire correspond à 22 % des cancers de l’estomac et se distingue par un taux élevé de mutations génomiques somatiques.

- Le sous-type « génomiquement stable » représente 20 % des cancers gastriques. Il présente une histologie de type diffus selon Lauren dans 73% des cas ainsi que des mutations fréquente des gènes RAS, et des gènes codant pour des intégrines et des protéines d’adhésion cellulaire, dont CDH1.

- Le sous-type « instable chromosomiquement » correspond à 50 % des tumeurs. Il se différencie par une histologie de type intestinal selon Lauren, une mutation fréquente du gène TP53 (71% des cas) et une activation de la voie des MAP-kinases, due à des amplifications fréquentes de gènes codant pour des récepteurs à tyrosine kinase ou des protéines de cette même voie de signalisation.

Prise en charge

Dans les pays occidentaux, environ 50% des patients diagnostiqués d’un adénocarcinome de l’estomac présentent une atteinte localisée ou avec une extension ganglionnaire loco-régionale (8). Pour ces patients, la chirurgie est la seule modalité de traitement curative et permet à elle seule une survie à 5 ans variant de 17 à 30% selon les études (9,10). Afin d’améliorer le pronostic, différentes stratégies ont évalué le bénéfice de l’adjonction de chimiothérapie associée ou non à la radiothérapie. Ces différentes modalités de traitements ont été étudiées à différents phases par rapport à la chirurgie carcinologique : avant (traitement néoadjuvant), après (traitement adjuvant), et enfin, avant et après la chirurgie (traitement péri-opératoire).

1. Stratégie adjuvante

1.A Chimiothérapie adjuvante

La chimiothérapie adjuvante a été comparée à la chirurgie seule dans plus de 30 études randomisées contrôlées avec des résultats discordants. Les résultats les plus probants proviennent de deux études asiatiques, l’une coréenne et l’autre japonaise, qui montrent une diminution du risque relatif de décès d’environ 30% (11,12). Au vu des résultats contradictoires, plusieurs méta-analyses ont été réalisées et démontrent finalement une diminution modeste du risque relatif de décès de 15 % (Figure 1) (13–16).

Figure 1. Forest-plot de la survie globale : chimiothérapie adjuvante versus chirurgie seule (13).

Avec la permission de John Wiley & Sons, Inc.

1.B Radio-chimiothérapie adjuvante

En 2001 l’étude randomisée et contrôlée Intergroup 0116 compare une radio-chimiothérapie post-opératoire à une surveillance après une résection chirurgicale complète (17). Le bras expérimental présente une diminution du risque relatif de décès de 25% (Hazard ratio 0,75 IC 95%, 0.62 à 0.91). Dans cet essai moins de 50% des patients ont bénéficié d’un curage ganglionnaire adéquat de type D2 voire même D1 (Figure 2) (18).

Les résultats du suivi à long terme montrent une diminution des récidives locorégionales, mais pas de différence concernant les récidives métastatiques à distance. Ces observations soulèvent la question de l’utilité de la radio-chimiothérapie post-opératoire en cas de curage ganglionnaire adéquat.

Figure 2. Étendue du curage ganglionnaire lors d’une gastrectomie totale. Le curage des stations ganglionnaires en bleu définit un curage D1. La résection des stations en bleu et en orange définit un curage D1+. La résection des stations en bleu, orange et rouge définit un curage D2.

Copyright © 2017 Japanese Gastric Cancer Association.

La chimiothérapie et la radio-chimiothérapie post-opératoire ont été comparées dans sept essais randomisés dont un seul montre un bénéfice de survie en faveur de la radio-chimiothérapie (19).

L’inconvénient principal des stratégies adjuvantes est que seul un patient sur deux opérés peut bénéficier d’un traitement complémentaire. La gastrectomie est une intervention chirurgicale majeure après laquelle un bon nombre de patients présente une altération de l’état général limitant l’introduction d’une chimiothérapie ou radio-chimiothérapie adjuvante (Figure 3).

Figure 3. Stratégie adjuvante.

Adapté de A. Roth.

2. Stratégie péri-opératoire

Une deuxième stratégie, principalement adoptée en Europe, consiste en l’administration d'une chimiothérapie péri-opératoire, c’est à dire administrée avant et après la chirurgie. Deux études randomisées et contrôlées ont montré un bénéfice de survie supérieur à la chirurgie seule.

L’essai MAGIC, publié en 2006, a été le premier à démontrer une diminution du risque relatif de décès de 25% (Hazard ratio 0,75 IC 95%, 0.6 à 0.93) dans le groupe de patients ayant été traités par une chimiothérapie péri-opératoire par rapport au bras chirurgie exclusive (9).

Dans cette étude le groupe expérimental recevait 3 cycles de chimiothérapie pré- et post-opératoire associant l'épirubicine, le cisplatine et le 5-fluorouracile (schéma ECF). Ce résultat sera confirmé cinq ans plus tard par une étude de la Fédération Francophone de Cancérologie Digestive avec une diminution du risque relatif de décès de 31% (Hazard ratio 0.69 ; IC 95%, 0.5 à 0.95) (10). Dans cet essai, le bras expérimental recevait 3 cycles pré- et post-opératoires associant du cisplatine et du 5- fluorouracile. Plus récemment, l’essai FLOT4-AIO a comparé deux régimes de chimiothérapie dans le cadre d’une stratégie péri-opératoire (20). Le bras standard consistait en l'administration de trois cycles de chimiothérapie de type ECF avant et après la chirurgie, comparable à celui de l'essai MAGIC. Le bras expérimental comportait 4 cycles de docétaxel,

oxaliplatine et 5-fluorouracile (schéma FLOT) avant et après la chirurgie.

Après la chimiothérapie préopératoire, on observait un taux de réponse pathologique complète plus important dans le bras FLOT (16% versus 6%, p=0.02) qui semblait s’accompagner, dans les résultats préliminaires, d’un gain de survie statistiquement significatif.

2.B Radio-chimiothérapie péri-opératoire

L’essai CRITICS comparait une chimiothérapie péri-opératoire avec 3 cycles d’ECF avant et après la chirurgie à 3 cycles d’ECF préopératoire suivis d’une radio-chimiothérapie post-opératoire (21). Les résultats publiés en 2018 ne montraient pas d’amélioration de la survie dans le bras expérimental combinant une chimiothérapie préopératoire et une radio- chimiothérapie post-opératoire. Cependant, seulement 62% et 59% des patients randomisés ont débuté respectivement la radio-chimiothérapie ou la chimiothérapie post-opératoire, limitant ainsi la puissance de l’étude et les conclusions concernant l’utilité de la radio-chimiothérapie.

Par rapport à une stratégie adjuvante où seuls les patients dont l’état général n’a pas été prétérité par la chirurgie bénéficient d’un traitement complémentaire, la stratégie péri-opératoire offre cette possibilité à un nombre plus important de patients (Figure 4)

Par ailleurs, bien que la chirurgie soit différée dans le temps, les études démontrent que l’administration de la composante préopératoire augmente le taux de résection chirurgicale curative (R0) de façon statistiquement significative et ceci sans accroître le taux de complications chirurgicales ou de décès dans les 30 jours après l’intervention (tableau 1) (9,10).

Chimiothérapie Chirurgie Chimiothérapie

50%

Longue convalescence après la chirurgie Apport nutritionnel insuffisant

Etat général diminué Refus de traitement

Pas de chimiothérapie postopératoire

Toxicité augmentée Dose intensité Arrêt prématuré

90%

Etudes Bras de traitement Taux de résection

R0 Complications Décès à 30 j post- opératoires

Chimiothérapie périopératoire ^MAGIC9

Chirurgie seule 70% 45,3% 5,9%

Chimiothérapie 79%, p=0,03 45,7% 5,6%

FFCD¹⁰

Chirurgie seule 73% 19,1% 4,4%

chimiothérapie 84%, p=0.04 25,7%, p=0,24 4,6%

Figure 4. Chimiothérapie péri-opératoire.

Adapté de A. Roth.

Tableau 1. Résultats chirurgicaux lors d’une stratégie de chimiothérapie péri- opératoire.

Cependant, à l’image de la stratégie adjuvante, tous les essais évaluant une stratégie péri-opératoire montrent que seul environ 50% des patients opérés sont en condition de recevoir l’administration de la composante post-opératoire du traitement (Tableau 2).

3. Stratégie préopératoire exclusive

Les deux études randomisées comparant une chimiothérapie préopératoire exclusive à la chirurgie seule ont été clôturées prématurément en raison d’un taux d’inclusion insuffisant (22,23).

Néanmoins, bien qu’une amélioration de la survie n’ait pas pu être démontrée en raison du manque de puissance, l’essai EORTC 40954 observe tout de même un augmentation du taux de résection R0

Etudes Bras de traitement Chimiothérapie préopératoire

complétée

Patients opérés

Initiation traitement postopératoire

Traitement postopératoire

complété

MAGIC⁹ ECF 90% 88% 58% 44%

Chirurgie - - - -

FFCD¹⁰ 5FU/Cisplatine 87% 96% 48% 36%

Chirurgie - - - -

FLOT4-AIO¹⁸

FLOT 93% 93% 61% 47%

ECF/ECX 92% 81% 50% 34%

CRITICS²⁰

3 EOC/chirurgie/3 EOC

86% 94% 59% 46%

3 EOC/chirurgie/radio-chimio 62% 50%

ECF: épirubicine, cisplatine et fluorouracile; 5FU: fluorouracile; FLOT: fluorouracile, oxaliplatine et docétaxel; ECX: épirubicine, cisplatine et capécitabine; EOC: épirubicine, oxaliplatine et capécitabine; chimio: radio-chimio: radio-chimiothérapie concomitante;

Tableau 2. Pourcentage de patient recevant la composante pré et post-opératoire lors d’une stratégie péri-opératoire.

statistiquement significative dans le bras chimiothérapie préopératoire (23).

L’étude SAKK 43/93 a évalué le meilleur moment pour administrer la chimiothérapie chez des patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac opérable (24). Elle comparait l’administration de 4 cycles de chimiothérapie préopératoire à 4 cycles de la même chimiothérapie administrée en post-opératoire. A nouveau, en raison d’un recrutement insuffisant, l’étude a fermé prématurément sans pouvoir conclure sur son critère de jugement principal, la survie sans évènement. Toutefois, on observe que 73% des patients dans le bras néoadjuvant ont reçu les 4 cycles de chimiothérapie programmés par rapport à 34% dans le bras adjuvant, et ceci sans augmentation du risque d’évènements indésirables graves par cycle (25).

MISE EN CONTEXTE ET DISCUSSION

Actuellement, trois stratégies ont démontré un bénéfice de survie chez les patients souffrant d’un adénocarcinome de l’estomac opérable par rapport à la chirurgie seule : la chimiothérapie adjuvante, principalement étudiée dans la population asiatique, la radio-chimiothérapie adjuvante et la chimiothérapie péri-opératoire. L’absence d’études comparant la chimiothérapie péri-opératoire à la chimiothérapie ou à la radio-

chimiothérapie post-opératoire, ainsi que l’absence de différence de survie entre la radio-chimiothérapie et la chimiothérapie post-opératoire, ne permet pas de définir formellement la meilleure option thérapeutique actuelle. Néanmoins, les stratégies post-opératoires exclusives telles que la chimiothérapie et radio-chimiothérapie adjuvante présentent l’inconvénient de ne pouvoir être administrées que chez environ 50 % des patients opérés. En effet, après une gastrectomie, un nombre important de patients présente un état général altéré, des apports nutritionnels insuffisants ou des complications chirurgicales, l’ensemble limitant la possibilité d'initier un traitement complémentaire potentiellement toxique (26). Les stratégies péri-opératoires présentent la même difficulté concernant l’administration de la composante post-opératoire du traitement. Dans ce contexte, une stratégie préopératoire exclusive présente plusieurs avantages. Premièrement, elle permet à un plus grand nombre de patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac de bénéficier d’un traitement complémentaire à la chirurgie. Deuxièmement, la chimiothérapie préopératoire et la chirurgie présentent une synergie en augmentant le taux de résection R0, ce qui n’est évidemment pas le cas lors d'un traitement post-opératoire exclusif. Troisièmement, un traitement préopératoire offre la possibilité d’évaluer son efficacité pendant sa phase d’administration puis sur la pièce opératoire avec la réponse histologique

tumorale, ce qui permettrait théoriquement ensuite de le modifier en cas de réponse jugée insuffisante.

Au vu de ces considérations, la question qui s'est posée est de savoir si le bénéfice de survie observé dans les deux essais comparant une chimiothérapie péri-opératoire à la chirurgie seule est principalement attribuable à la composante préopératoire du traitement.

Nous avons donc effectué une étude rétrospective monocentrique analysant 90 patients souffrant d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction œsogastrique de stade Ib à III et traités avec une intention de chimiothérapie préopératoire exclusive entre 1999 et 2014. Quatre-vingt- quatre pourcents des patients présentaient une maladie localement avancée, classée usT3-T4 ou comportant une atteinte ganglionnaire locorégionale synchrone. Pour la grande majorité des patients (84%), 4 cycles de chimiothérapie à base de 5-Fluorouracile, cisplatine et taxotère étaient prévus. Vingt patients (22%) ont reçu moins de 4 cycles de chimiothérapie. Tous les patients ont été opérés et 91% ont bénéficié d’un curage ganglionnaire de type D2, comme le préconise les recommandations actuelles. L’analyse histologique montrait respectivement une réponse pathologique complète et une réponse minime à la chimiothérapie préopératoire sur 13% et 52% des pièces opératoires analysées. Après un suivi médian de 5.4 ans, la médiane de

survie sans progression et de survie globale étaient de 6.1 ans et 8.1 ans respectivement.

En raison du caractère rétrospectif et monocentrique de notre étude, et des risques de biais qui en découlent, il n’est évidemment pas possible de conclure à une supériorité de la chimiothérapie préopératoire exclusive par rapport à la chimiothérapie péri-opératoire ou à l’inutilité de la composante post-opératoire. Néanmoins, notre analyse suggère qu’une chimiothérapie préopératoire exclusive suivie d’une chirurgie R0 avec un curage ganglionnaire D2 est une stratégie réalisable avec des résultats qui semblent encourageants. Ce travail souligne la nécessité d’évaluer le bénéfice réel de la composante post-opératoire de la chimiothérapie péri- opératoire pour définitivement statuer sur son utilité au prix d’une toxicité augmentée comme démontrée dans l’étude SAKK 43/99.

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DigestiveandLiverDisease49(2017)552–556

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j o u r n a lho me p a g e :w w w . e l s e v i e r . c o m / l o c a t e / d l d

Oncology

Exclusiveneoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedresectable gastricandgastro-esophagealjunctionadenocarcinoma

EugenioFernandez^a,∗,1,WulfranCacheux^a,1,Jean-LouisFrossard^b,ThibaudKoessler^a, MagaliAbou^c,MichaelMoniez^a,OlivierHuber^d,GiacomoPuppa^e,ArnaudRoth^a

aDepartmentofMedicalSpecialities,CenterofOncology,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland

bDepartmentofMedicalSpecialities,DivisionofGastroenterology,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland

cDepartmentofGynaecologyandObstetric,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland

dDepartmentofSurgery,ClinicforVisceralandTransplantationSurgery,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland

eDepartmentofPathology,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland

article info Articlehistory:

Received19September2016 Receivedinrevisedform 17December2016 Accepted22December2016 Availableonline16January2017 Keywords:

Advanced Cancer Chemotherapy Esogastric Neoadjuvant

abstract

Background:Perioperativechemotherapy improvestheprognosisof patientswithlocoregionally advancedresectablegastricandgastro-esophagealjunctionadenocarcinoma.Nevertheless,only50%

ofoperatedpatientscouldreceivethepostoperativecomponentchemotherapy.Anexclusivepreoper- ativechemotherapyisthereforeaninterestingstrategy.Wereporttheclinicalcourseofpatientswith operablegastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinomatreatedwithanintentionofexclusive preoperativechemotherapy.

Methods:Themedicalrecordsofallconsecutivepatientswithanoperablegastricorgastroesophageal junctionadenocarcinomaandtreatedwithanintentionofexclusivepreoperativechemotherapywere analysed.

Results:Between1999and2014,90eligiblepatientswereidentified.Fifty-eightpatients(64%)presented withclinicalT3–T4tumourand63(70%)hadalymphnodeinvolvement.Eighty(90%)patientswere treatedwith4cyclesofpreoperativechemotherapycontainingdocetaxel,5-fluorouracil(5FU)anda platinumsalt.AllpatientshadsurgerywithaD2lymphaticdissectionandR0resectionratesin91%and 88%respectively.Medianprogression-freesurvivalwas6.1years(95%confidenceintervals(CI):1.6,NC) withmedianoverallsurvivalof8.1years(95%CI:4.1,NC).

Conclusion:OurstudysuggeststhatanexclusiveneoadjuvantapproachwhenassociatedwithaD2lymph nodedissectioninresectablegastricandgastro-esophagealjunctionadenocarcinomaappearsafeasible strategywithencouragingsurvival.

©2016EditriceGastroenterologicaItalianaS.r.l.PublishedbyElsevierLtd.Allrightsreserved.

1.Introduction

Inwesterncountries,50%ofpatientswithgastriccancerare diagnosedwithalocalizedoraregionallymphnodespreadstage [1].Forthesepatients,surgicalresectionisthemaintherapeu- ticmodality.Nevertheless,theprognosisofpatientswithlocally advancedgastriccanceraftercurativesurgeryispoor,with5-year survivalratesof17–30%[2,3].Todecreaserelapserateaftergas- trectomywithaD2lymphnodesdissectionandimprovesurvival,

∗Correspondingauthorat:DepartmentofMedicalSpecialities,CenterofOncol- ogy,UniversityHospitalofGeneva,4rueGabrielle-Perret-Gentil,1211Geneva14, Switzerland.Fax:+41223729886.

E-mailaddress:Eugenio.Fernandez@hcuge.ch(E.Fernandez).

1Theseauthorscontributedequallytothisworkandserveasco-firstauthors.

twodifferentcombinedstrategiesusingexclusivelychemotherapy areused.

Thefirst,adjuvantchemotherapy,wasassessedinnumerous trialswithdiscordantresultscomparedtosurgeryalone.Among thosetrialsdemonstratingasurvivalbenefit,themajoritywere performedinAsiaandafewinWesterncountries[4,5].Dueto discordanceinsurvival,datawerere-analysedinsuccessivemeta- analyseswhichconcludedonasignificantlyslightoverallsurvival (OS)benefit(HR,0.82;CI95%,0.76to0.9)foradjuvant5FUbased chemotherapycomparedtosurgeryaloneinpatientswithgastric cancer[6–8].

Thesecondstrategy,mainlyemployedinEuropeancountries, isperioperativechemotherapy.Tworandomizedcontrolledtrials (RCT)demonstratedanOSgainwithperioperativechemotherapy.

TheMAGICtrialcomparingtheeffectofaperioperativechemother- apywithsurgeryalonewasthefirsttodemonstrateanOSbenefit http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2016.12.025

1590-8658/©2016EditriceGastroenterologicaItalianaS.r.l.PublishedbyElsevierLtd.Allrightsreserved.

E.Fernandezetal./DigestiveandLiverDisease49(2017)552–556 553 (HR,0.75;95%CI,0.6to0.93)oftheperioperativetreatment[2].

Thisresultwasconfirmedbythe“FédérationFrancophonedeCan- cérologieDigestive”(FFCD)trialthatreportedalsoanOSgain (HR,0.69;CI95%,0.5to0.95)[3].Inbothtrials,postoperative chemotherapywasstartedonlyin50%ofthepatientsintheperi- operativearm.

Giventhemodestbenefitofadjuvantchemotherapyandknow- ingthatpostoperativechemotherapycomponentcanbeperformed onlyin50%ofthepatientstreatedwithaperioperativechemother- apy, anexclusive preoperativechemotherapy appearedas an interesting approach.Onthis basis,anexclusive preoperative chemotherapystrategywasadoptedinourinstitutionsince1999.

Inthis study,wearereportingtheclinicalcourseandthe prognosisofpatientswithclinicalT2-4N0orTanyN+gastricand gastro-esophagealjunctionadenocarcinomatreatedwithaninten- tionofexclusivepreoperativechemotherapy.

2. Materialandmethods 2.1. Patientselection

Weretrospectivelycollectedallconsecutivepatientswithgas- tricorgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafrom1999 to2014inourinstitution.Onlypatientstreatedwithanintention ofexclusivepreoperativechemotherapyforclinicalstageIbtoIII wereeligible.Thefewpatientswhoreceivedadjuvanttreatment, decidedaftersurgerybecauseofpathologicverybadprognosis features,werekeptinthecohort.

2.2. Clinicalassessment

Radiological staging with computed tomography (CT) or fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET), andendo-ultrasonography(EUS)wasperformed.Tostandardize theclinicalstage,allEUSreportswerereviewedandreadjusted accordingtothe7theditionoftheAJCC/UICCstagingsystem[9].

2.3. Pathologicassessment

Hematoxylinandeosin-stainedslidesfromsurgicalspecimens foreachcasewereretrieved.Apathologist(DrG.Puppa)reviewed theslidesofeachpatient.Hedefinedthepathologicalstageaccord- ingtothe7theditionoftheAJCC/UICCstagingsystem,thehistologic subtypeanddeterminedtheBeckertumourregressiongradefor eachspecimen[10,11].

2.4. Statisticalanalysis

Continuousvariableswereexpressedasmedianandrange.Cat- egoricalvariableswerereportedaspercentages.Theprogression- freesurvival(PFS)andOSdistributionswereestimatedusingthe Kaplan–Meiermethod[12].Progression-freesurvivalwasdefined asthetimebetweenthefirstdayofpreoperativechemotherapy andthedateofthefirstradiologicalorpathologicaldocumented eventoflocalormetastaticrelapse,incompletesurgeryordeath, whicheveroccurredfirst.OSwasdefinedasthetimebetweenthe firstdayofpreoperativechemotherapyandthedateofdeathfrom anycause.STATAstatisticalsoftwareversion13.1(StataCorpLP, CollegeStation,TX)wasusedforstatisticalanalyses.Thisretrospec- tivestudywasreviewedandapprovedbytheEthicsCommitteeof theUniversityHospitalofGeneva(ProtocolNo.14-163).

Table1

Clinico-pathologicalfeaturesinthe90gastricorGEJadenocarcinomapatients.

Total n=90

Medianageatdiagnosis(range): 57.5years(24–76) Gender:

–Male 59(66%)

–Female 31(34%)

ECOGatdiagnosis:

–0 41(45%)

–1 28(31%)

–2 6(7%)

–Unknown 15(17%)

Tumorsite:

–GEJ 5(6%)

–Stomach 85(94%)

EUSstaging(AJCC2010):

–T2N0 5(6%)

–T1-2/N+ 18(20%)

–T3-4/N0 13(14%)

–T3-4/N+ 45(50%)

–Unknown 9(10%)

3.Results 3.1.Patients

Atotalof90patientswithaclinicalstageIbtoIIIcandhisto- logicallyprovengastricorGEJadenocarcinomawereidentifiedfor thisstudy.Therewere59males(66%)and31females(34%).The medianageatdiagnosiswas57.5years(range24–76years).Pre- therapeuticstagingproceduresincludedendoscopywithbiopsy, EUS,CTorFDG-PETofthechestandabdomen.UsingtheLauren classification,45patients(50%)hadadiffusetypeadenocarcinoma.

TheEUSanalysiswasreviewedfor81patients(90%).Fifty-eight patients(64%)hadaT3–T4tumourand63(70%)werelymph nodepositiveatEUSstaging.Thecharacteristicsofthepatientsare reportedinTable1.Allofthemweretreatedwithneoadjuvant chemotherapy.

3.2.Preoperativetreatment

For80patients(89%),4cyclesofadocetaxelcontainingregi- menwereinitiallyscheduled.Seventy-sixpatients(84%)received

“TCF”regimenas3weeklyregimenwithdocetaxel75mg/m²1-h intravenous(IV)infusionandcisplatin75mg/m²4-hIVinfusion onday1plus5FU300mg/m²/daycontinuousIVinfusionfrom day1to14[13].Becauseofkidneyfunctionimpairmentorhear- ingproblems4patients(4%)receivedamodified“FLOT”regimen asbiweeklyregimenwithdocetaxel50mg/m²1-hIVinfusionon day1andoxaliplatinatadoseof85mg/m²2-hIVinfusionplus 5FU300mg/m²/daycontinuousIVinfusionfromday1to14[14].

Tenpatients(11%)consideredunabletoreceiveadocetaxeland/or platincontainingregimenwereplannedtobetreatedwith4cycles ofananthracyclineoranirinotecancontainingregimen.Sixty- fivepatients(72%)receivedthe4plannedcyclesofpreoperative chemotherapy,20(22%)receivedlessthanthe4plannedcycles and3(3%)receivedmorethan4cycles.Thirty-threepatients(37%) hadcompletetreatmentwithoutdosereductionduetosideeffects.

Therewasnotoxicdeath.Characteristicsoftreatmentarepre- sentedinTable2.

3.3.Surgery

Surgerywascarriedoutinallthepatientsandthecharacteris- ticsofsurgicalproceduresaredescribedinTable3.Seventy-nine patients (88%)had a completetumour resection, 7 (8%) had