Les deux études randomisées comparant une chimiothérapie préopératoire exclusive à la chirurgie seule ont été clôturées prématurément en raison d’un taux d’inclusion insuffisant (22,23).
Néanmoins, bien qu’une amélioration de la survie n’ait pas pu être démontrée en raison du manque de puissance, l’essai EORTC 40954 observe tout de même un augmentation du taux de résection R0
Etudes Bras de traitement Chimiothérapie préopératoire
complétée
Patients opérés
Initiation traitement postopératoire
Traitement postopératoire
complété
MAGIC9 ECF 90% 88% 58% 44%
Chirurgie - - -
-FFCD10 5FU/Cisplatine 87% 96% 48% 36%
Chirurgie - - -
-FLOT4-AIO18
FLOT 93% 93% 61% 47%
ECF/ECX 92% 81% 50% 34%
CRITICS20
3 EOC/chirurgie/3 EOC
86% 94% 59% 46%
3 EOC/chirurgie/radio-chimio 62% 50%
ECF: épirubicine, cisplatine et fluorouracile; 5FU: fluorouracile; FLOT: fluorouracile, oxaliplatine et docétaxel; ECX: épirubicine, cisplatine et capécitabine; EOC: épirubicine, oxaliplatine et capécitabine; chimio: radio-chimio: radio-chimiothérapie concomitante;
Tableau 2. Pourcentage de patient recevant la composante pré et post-opératoire lors d’une stratégie péri-opératoire.
statistiquement significative dans le bras chimiothérapie préopératoire (23).
L’étude SAKK 43/93 a évalué le meilleur moment pour administrer la chimiothérapie chez des patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac opérable (24). Elle comparait l’administration de 4 cycles de chimiothérapie préopératoire à 4 cycles de la même chimiothérapie administrée en post-opératoire. A nouveau, en raison d’un recrutement insuffisant, l’étude a fermé prématurément sans pouvoir conclure sur son critère de jugement principal, la survie sans évènement. Toutefois, on observe que 73% des patients dans le bras néoadjuvant ont reçu les 4 cycles de chimiothérapie programmés par rapport à 34% dans le bras adjuvant, et ceci sans augmentation du risque d’évènements indésirables graves par cycle (25).
MISE EN CONTEXTE ET DISCUSSION
Actuellement, trois stratégies ont démontré un bénéfice de survie chez les patients souffrant d’un adénocarcinome de l’estomac opérable par rapport à la chirurgie seule : la chimiothérapie adjuvante, principalement étudiée dans la population asiatique, la radio-chimiothérapie adjuvante et la chimiothérapie péri-opératoire. L’absence d’études comparant la chimiothérapie péri-opératoire à la chimiothérapie ou à la
radio-chimiothérapie post-opératoire, ainsi que l’absence de différence de survie entre la radio-chimiothérapie et la chimiothérapie post-opératoire, ne permet pas de définir formellement la meilleure option thérapeutique actuelle. Néanmoins, les stratégies post-opératoires exclusives telles que la chimiothérapie et radio-chimiothérapie adjuvante présentent l’inconvénient de ne pouvoir être administrées que chez environ 50 % des patients opérés. En effet, après une gastrectomie, un nombre important de patients présente un état général altéré, des apports nutritionnels insuffisants ou des complications chirurgicales, l’ensemble limitant la possibilité d'initier un traitement complémentaire potentiellement toxique (26). Les stratégies péri-opératoires présentent la même difficulté concernant l’administration de la composante post-opératoire du traitement. Dans ce contexte, une stratégie préopératoire exclusive présente plusieurs avantages. Premièrement, elle permet à un plus grand nombre de patients atteints d’un adénocarcinome de l’estomac de bénéficier d’un traitement complémentaire à la chirurgie. Deuxièmement, la chimiothérapie préopératoire et la chirurgie présentent une synergie en augmentant le taux de résection R0, ce qui n’est évidemment pas le cas lors d'un traitement post-opératoire exclusif. Troisièmement, un traitement préopératoire offre la possibilité d’évaluer son efficacité pendant sa phase d’administration puis sur la pièce opératoire avec la réponse histologique
tumorale, ce qui permettrait théoriquement ensuite de le modifier en cas de réponse jugée insuffisante.
Au vu de ces considérations, la question qui s'est posée est de savoir si le bénéfice de survie observé dans les deux essais comparant une chimiothérapie péri-opératoire à la chirurgie seule est principalement attribuable à la composante préopératoire du traitement.
Nous avons donc effectué une étude rétrospective monocentrique analysant 90 patients souffrant d’un adénocarcinome de l’estomac ou de la jonction œsogastrique de stade Ib à III et traités avec une intention de chimiothérapie préopératoire exclusive entre 1999 et 2014. Quatre-vingt-quatre pourcents des patients présentaient une maladie localement avancée, classée usT3-T4 ou comportant une atteinte ganglionnaire locorégionale synchrone. Pour la grande majorité des patients (84%), 4 cycles de chimiothérapie à base de 5-Fluorouracile, cisplatine et taxotère étaient prévus. Vingt patients (22%) ont reçu moins de 4 cycles de chimiothérapie. Tous les patients ont été opérés et 91% ont bénéficié d’un curage ganglionnaire de type D2, comme le préconise les recommandations actuelles. L’analyse histologique montrait respectivement une réponse pathologique complète et une réponse minime à la chimiothérapie préopératoire sur 13% et 52% des pièces opératoires analysées. Après un suivi médian de 5.4 ans, la médiane de
survie sans progression et de survie globale étaient de 6.1 ans et 8.1 ans respectivement.
En raison du caractère rétrospectif et monocentrique de notre étude, et des risques de biais qui en découlent, il n’est évidemment pas possible de conclure à une supériorité de la chimiothérapie préopératoire exclusive par rapport à la chimiothérapie péri-opératoire ou à l’inutilité de la composante post-opératoire. Néanmoins, notre analyse suggère qu’une chimiothérapie préopératoire exclusive suivie d’une chirurgie R0 avec un curage ganglionnaire D2 est une stratégie réalisable avec des résultats qui semblent encourageants. Ce travail souligne la nécessité d’évaluer le bénéfice réel de la composante post-opératoire de la chimiothérapie péri-opératoire pour définitivement statuer sur son utilité au prix d’une toxicité augmentée comme démontrée dans l’étude SAKK 43/99.
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PUBLICATION ORIGINALE
DigestiveandLiverDisease49(2017)552–556
ContentslistsavailableatScienceDirect
DigestiveandLiverDisease
j o u r n a lho me p a g e :w w w . e l s e v i e r . c o m / l o c a t e / d l d
Oncology
Exclusiveneoadjuvantchemotherapyinlocallyadvancedresectable gastricandgastro-esophagealjunctionadenocarcinoma
EugenioFernandeza,∗,1,WulfranCacheuxa,1,Jean-LouisFrossardb,ThibaudKoesslera, MagaliAbouc,MichaelMonieza,OlivierHuberd,GiacomoPuppae,ArnaudRotha
aDepartmentofMedicalSpecialities,CenterofOncology,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland
bDepartmentofMedicalSpecialities,DivisionofGastroenterology,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland
cDepartmentofGynaecologyandObstetric,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland
dDepartmentofSurgery,ClinicforVisceralandTransplantationSurgery,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland
eDepartmentofPathology,UniversityHospitalofGeneva,Geneva,Switzerland
article info
Background:Perioperativechemotherapy improvestheprognosisof patientswithlocoregionally advancedresectablegastricandgastro-esophagealjunctionadenocarcinoma.Nevertheless,only50%
ofoperatedpatientscouldreceivethepostoperativecomponentchemotherapy.Anexclusive preoper-ativechemotherapyisthereforeaninterestingstrategy.Wereporttheclinicalcourseofpatientswith operablegastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinomatreatedwithanintentionofexclusive preoperativechemotherapy.
Methods:Themedicalrecordsofallconsecutivepatientswithanoperablegastricorgastroesophageal junctionadenocarcinomaandtreatedwithanintentionofexclusivepreoperativechemotherapywere analysed.
Results:Between1999and2014,90eligiblepatientswereidentified.Fifty-eightpatients(64%)presented withclinicalT3–T4tumourand63(70%)hadalymphnodeinvolvement.Eighty(90%)patientswere treatedwith4cyclesofpreoperativechemotherapycontainingdocetaxel,5-fluorouracil(5FU)anda platinumsalt.AllpatientshadsurgerywithaD2lymphaticdissectionandR0resectionratesin91%and 88%respectively.Medianprogression-freesurvivalwas6.1years(95%confidenceintervals(CI):1.6,NC) withmedianoverallsurvivalof8.1years(95%CI:4.1,NC).
Conclusion:OurstudysuggeststhatanexclusiveneoadjuvantapproachwhenassociatedwithaD2lymph nodedissectioninresectablegastricandgastro-esophagealjunctionadenocarcinomaappearsafeasible strategywithencouragingsurvival.
©2016EditriceGastroenterologicaItalianaS.r.l.PublishedbyElsevierLtd.Allrightsreserved.
1.Introduction
Inwesterncountries,50%ofpatientswithgastriccancerare diagnosedwithalocalizedoraregionallymphnodespreadstage [1].Forthesepatients,surgicalresectionisthemain therapeu-ticmodality.Nevertheless,theprognosisofpatientswithlocally advancedgastriccanceraftercurativesurgeryispoor,with5-year survivalratesof17–30%[2,3].Todecreaserelapserateafter gas-trectomywithaD2lymphnodesdissectionandimprovesurvival,
∗Correspondingauthorat:DepartmentofMedicalSpecialities,Centerof Oncol-ogy,UniversityHospitalofGeneva,4rueGabrielle-Perret-Gentil,1211Geneva14, Switzerland.Fax:+41223729886.
E-mailaddress:Eugenio.Fernandez@hcuge.ch(E.Fernandez).
1Theseauthorscontributedequallytothisworkandserveasco-firstauthors.
twodifferentcombinedstrategiesusingexclusivelychemotherapy areused.
Thefirst,adjuvantchemotherapy,wasassessedinnumerous trialswithdiscordantresultscomparedtosurgeryalone.Among thosetrialsdemonstratingasurvivalbenefit,themajoritywere performedinAsiaandafewinWesterncountries[4,5].Dueto discordanceinsurvival,datawerere-analysedinsuccessive meta-analyseswhichconcludedonasignificantlyslightoverallsurvival (OS)benefit(HR,0.82;CI95%,0.76to0.9)foradjuvant5FUbased chemotherapycomparedtosurgeryaloneinpatientswithgastric cancer[6–8].
Thesecondstrategy,mainlyemployedinEuropeancountries, isperioperativechemotherapy.Tworandomizedcontrolledtrials (RCT)demonstratedanOSgainwithperioperativechemotherapy.
TheMAGICtrialcomparingtheeffectofaperioperative chemother-apywithsurgeryalonewasthefirsttodemonstrateanOSbenefit http://dx.doi.org/10.1016/j.dld.2016.12.025
1590-8658/©2016EditriceGastroenterologicaItalianaS.r.l.PublishedbyElsevierLtd.Allrightsreserved.
E.Fernandezetal./DigestiveandLiverDisease49(2017)552–556 553 (HR,0.75;95%CI,0.6to0.93)oftheperioperativetreatment[2].
Thisresultwasconfirmedbythe“FédérationFrancophonede Can-cérologieDigestive”(FFCD)trialthatreportedalsoanOSgain (HR,0.69;CI95%,0.5to0.95)[3].Inbothtrials,postoperative chemotherapywasstartedonlyin50%ofthepatientsinthe peri-operativearm.
Giventhemodestbenefitofadjuvantchemotherapyand know-ingthatpostoperativechemotherapycomponentcanbeperformed onlyin50%ofthepatientstreatedwithaperioperative chemother-apy, anexclusive preoperativechemotherapy appearedas an interesting approach.Onthis basis,anexclusive preoperative chemotherapystrategywasadoptedinourinstitutionsince1999.
Inthis study,wearereportingtheclinicalcourseandthe prognosisofpatientswithclinicalT2-4N0orTanyN+gastricand gastro-esophagealjunctionadenocarcinomatreatedwithan inten-tionofexclusivepreoperativechemotherapy.
2. Materialandmethods 2.1. Patientselection
Weretrospectivelycollectedallconsecutivepatientswith gas-tricorgastroesophagealjunction(GEJ)adenocarcinomafrom1999 to2014inourinstitution.Onlypatientstreatedwithanintention ofexclusivepreoperativechemotherapyforclinicalstageIbtoIII wereeligible.Thefewpatientswhoreceivedadjuvanttreatment, decidedaftersurgerybecauseofpathologicverybadprognosis features,werekeptinthecohort.
2.2. Clinicalassessment
Radiological staging with computed tomography (CT) or fluorodeoxyglucose-positron emission tomography (FDG-PET), andendo-ultrasonography(EUS)wasperformed.Tostandardize theclinicalstage,allEUSreportswerereviewedandreadjusted accordingtothe7theditionoftheAJCC/UICCstagingsystem[9].
2.3. Pathologicassessment
Hematoxylinandeosin-stainedslidesfromsurgicalspecimens foreachcasewereretrieved.Apathologist(DrG.Puppa)reviewed theslidesofeachpatient.Hedefinedthepathologicalstage accord-ingtothe7theditionoftheAJCC/UICCstagingsystem,thehistologic subtypeanddeterminedtheBeckertumourregressiongradefor eachspecimen[10,11].
2.4. Statisticalanalysis
Continuousvariableswereexpressedasmedianandrange. Cat-egoricalvariableswerereportedaspercentages.The progression-freesurvival(PFS)andOSdistributionswereestimatedusingthe Kaplan–Meiermethod[12].Progression-freesurvivalwasdefined asthetimebetweenthefirstdayofpreoperativechemotherapy andthedateofthefirstradiologicalorpathologicaldocumented eventoflocalormetastaticrelapse,incompletesurgeryordeath, whicheveroccurredfirst.OSwasdefinedasthetimebetweenthe firstdayofpreoperativechemotherapyandthedateofdeathfrom anycause.STATAstatisticalsoftwareversion13.1(StataCorpLP, CollegeStation,TX)wasusedforstatisticalanalyses.This retrospec-tivestudywasreviewedandapprovedbytheEthicsCommitteeof theUniversityHospitalofGeneva(ProtocolNo.14-163).
Table1
Clinico-pathologicalfeaturesinthe90gastricorGEJadenocarcinomapatients.
Total n=90
Medianageatdiagnosis(range): 57.5years(24–76) Gender:
Atotalof90patientswithaclinicalstageIbtoIIIcand histo-logicallyprovengastricorGEJadenocarcinomawereidentifiedfor thisstudy.Therewere59males(66%)and31females(34%).The medianageatdiagnosiswas57.5years(range24–76years). Pre-therapeuticstagingproceduresincludedendoscopywithbiopsy, EUS,CTorFDG-PETofthechestandabdomen.UsingtheLauren classification,45patients(50%)hadadiffusetypeadenocarcinoma.
TheEUSanalysiswasreviewedfor81patients(90%).Fifty-eight patients(64%)hadaT3–T4tumourand63(70%)werelymph nodepositiveatEUSstaging.Thecharacteristicsofthepatientsare reportedinTable1.Allofthemweretreatedwithneoadjuvant chemotherapy.
3.2.Preoperativetreatment
For80patients(89%),4cyclesofadocetaxelcontaining regi-menwereinitiallyscheduled.Seventy-sixpatients(84%)received
“TCF”regimenas3weeklyregimenwithdocetaxel75mg/m21-h intravenous(IV)infusionandcisplatin75mg/m24-hIVinfusion onday1plus5FU300mg/m2/daycontinuousIVinfusionfrom day1to14[13].Becauseofkidneyfunctionimpairmentor hear-ingproblems4patients(4%)receivedamodified“FLOT”regimen asbiweeklyregimenwithdocetaxel50mg/m21-hIVinfusionon day1andoxaliplatinatadoseof85mg/m22-hIVinfusionplus 5FU300mg/m2/daycontinuousIVinfusionfromday1to14[14].
Tenpatients(11%)consideredunabletoreceiveadocetaxeland/or platincontainingregimenwereplannedtobetreatedwith4cycles ofananthracyclineoranirinotecancontainingregimen. Sixty-fivepatients(72%)receivedthe4plannedcyclesofpreoperative chemotherapy,20(22%)receivedlessthanthe4plannedcycles and3(3%)receivedmorethan4cycles.Thirty-threepatients(37%) hadcompletetreatmentwithoutdosereductionduetosideeffects.
Therewasnotoxicdeath.Characteristicsoftreatmentare pre-sentedinTable2.
3.3.Surgery
Surgerywascarriedoutinallthepatientsandthe characteris-ticsofsurgicalproceduresaredescribedinTable3.Seventy-nine patients (88%)had a completetumour resection, 7 (8%) had
554 E.Fernandezetal./DigestiveandLiverDisease49(2017)552–556 Table2
Neoadjuvanttherapeuticproceduresinthe90gastricorGEJadenocarcinoma patients.
Surgicaltherapeuticproceduresinthe90gastricorGEJadenocarcinomapatients.
Total n=90
–Metastasisdiscoveredduringsurgery 4(4%)
microscopicormacroscopicpositivegastricmarginsand4patients (5%)werefoundtohavemetastaticdiseaseduringsurgery. Eighty-twopatients(91%)underwentaD2lymphnodedissection.The medianofresectedlymphnodeswas21(range:0–72)andatleast 15lymphnodeswereretrievedin72patients(82%).The30-day mortalitywas3.3%andconcerned3of90patients.
3.4.Pathologicalfindings
Weobserved11(12%)pathologicalcompleteresponses(pCR) amongst88reviewedsurgicalspecimens.Postoperativetumour stages(accordingtothe7theditionoftheAJCC/UICCstaging sys-tem)andhistologicsubtypesaresummarizedinTable4.
The Becker tumour regression gradewas available for 88 patients(98%).Agrade1wasobservedfor20patients(23%),2for 21patients(24%)and3for47patients(53%).
3.5.Postoperativetreatment
Twelvepatients(13%)receivedalsoanadjuvanttreatment:
6withradio-chemotherapy,5withchemotherapyand1 with radiotherapy.Theindicationsforadjuvanttherapywerelymph nodeinvasion≥ypN2(8patients)orpositivesurgicalmargins(4 patients).
3.6.Progression-freesurvivalandoverallsurvivalrate
Atthetimeofanalysis,themedianfollow-upwas5.4years.
Eventsofinterestwerediagnosedinforty-twopatients(47%).The Table4
Postoperativepathologicalfeaturesinthe90gastricorGEJadenocarcinoma patients.
Fig.1.Kaplan-MeierplotsdepictingtheprobabilityofPFSinthe90gastricorGEJ adenocarcinomapatients.
Fig.2.Kaplan-MeierplotsdepictingtheprobabilityofOSinthe90gastricorGEJ adenocarcinomapatients.
E.Fernandezetal./DigestiveandLiverDisease49(2017)552–556 555 medianPFSwas6.1years(95%CI:1.6,NC)andPFSat5yearswas
52%(95%CI:41%,62%).ThePFScurveispresentedinFig.1.
Atotalof36patients(40%)died.MedianOSwas8.1years (95%CI:4.1,NC)andOSat5yearswas61%(95%CI:49%,71%).
TheOScurveispresentedinFig.2.ThemedianOSforpatients withorwithoutapostoperativetreatmentwas2.9and9.3years respectively.
4. Discussion
Thismonocentricretrospectivestudyanalysing90patientsis thelargestseries,tothebestofourknowledge,evaluatingan exclu-sivepreoperativechemotherapystrategyinpatientswithoperable gastricorGEJadenocarcinoma.OurstudyreportedamedianOSof 8.1yearsandPFSof6.1years,whichcomparefavourablywiththat
Thismonocentricretrospectivestudyanalysing90patientsis thelargestseries,tothebestofourknowledge,evaluatingan exclu-sivepreoperativechemotherapystrategyinpatientswithoperable gastricorGEJadenocarcinoma.OurstudyreportedamedianOSof 8.1yearsandPFSof6.1years,whichcomparefavourablywiththat