Oncodermatologie

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RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

Oncodermatologie

Oncodermatology

F. Amatore*

* Service de dermatologie et onco- dermatologie, hôpital de la Timone, Marseille.

L’

année 2017 a été marquée, pour les mélanomes non métastatiques de mauvais pronostic, par les résultats encourageants des thérapies ciblées et des anti-PD-1 en traitement adjuvant. Par ailleurs, l’intérêt du curage ganglionnaire systématique en cas de positivité du ganglion sentinelle a été remis en question. Du côté du mélanome métastatique, on retient l’actualisation des données de survie à long terme des patients traités dans les premiers essais de phases II et III par thérapie ciblée ou immunothérapie. Des résultats prometteurs dans les sous-populations de patients qui étaient exclus de ces grands essais cliniques (métastases cérébrales, mélanome muqueux, antécédent de maladie auto-immune) ont également été publiés.

De nombreux essais thérapeutiques sont ouverts ou verront rapidement le jour afin d’évaluer les combi- naisons d’immunothérapies ou de thérapies ciblées entre elles, et l’association d’immunothérapies et de thérapies ciblées. D’autres perspectives sont notamment l’optimisation de l’efficacité des anti-PD-1 par l’ajout de molécules, et la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques, de biomarqueurs et de méca- nismes de résistance aux traitements systémiques.

Mélanome

Une nouvelle classification AJCC

La version 8 de la classification AJCC (American Joint Committee on Cancer) du mélanome est disponible (1). Les principaux changements par rapport à la version antérieure sont les suivants :

➤ Catégorie T : nouveau seuil à 0,8 mm ; dispari- tion du critère index mitotique ; épaisseur arrondie à 0,1 mm près.

➤ Catégorie N : “micro/macrométastase” remplacé par “indétectable/détectable cliniquement” ; la présence de métastases en transit sans ganglion métastatique régional est classée N1 ; apparition de sous-catégories de N3 en fonction du nombre total de ganglions, de ganglions cliniques ou infracliniques et de la présence de métastases en transit. Il y a ainsi 4 stades III distincts au lieu de 3.

➤ Catégorie M : apparition de sous-catégories en fonction du taux de lactate déshydrogénase (LDH) [un taux élevé ne classe plus le patient d’emblée en M1C] ; la présence de métastases cérébrales classe en M1D.

Des résultats décevants

pour l’imiquimod dans le traitement du mélanome de Dubreuilh

L’essai de phase II mono-bras LIMIT-1 (2) a évalué le taux de réponse pathologique complète après 12 semaines de traitement par imiquimod chez 30 patients atteints d’un mélanome de Dubreuilh opérable. Ce taux était de 37 % (IC₉₅ : 19-58), ne pouvant justifier un essai contrôlé de phase III.

Curage après ganglion sentinelle : la fin d’un dogme ?

L’essai clinique prospectif international MSLT-II (3) a randomisé, entre 2004 et 2014, 1 939 patients présentant un ganglion sentinelle positif en 2 groupes : curage ganglionnaire complémentaire ou surveillance radiologique. Le taux de contrôle local de la maladie régionale est meilleur dans le groupe curage (92 versus 77 %), mais au prix d’un taux de lymphœdèmes 4 fois plus élevé (24 versus 6 %). En revanche, le taux de survie spécifique à 3 ans ne diffère pas entre les 2 groupes en analyse en intention de traiter ou en per-protocole. Ces résultats, qui complètent ceux d’une étude allemande de plus petit effectif, nous incitent à abandonner cette procédure chirurgicale systématique, dont la morbidité est forte et le béné- fice en termes de survie est nul.

Thérapie ciblée et immunothérapie en adjuvant : le début d’une nouvelle ère ?

Jusqu’à présent, seul l’interféron α disposait d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe.

L’ipilimumab 10 mg/kg en traitement adjuvant, qui avait montré un bénéfice en termes de survie globale (SG)

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au prix d’une toxicité importante, n’est disponible qu’aux États-Unis. Deux essais cliniques publiés cette année devraient certainement changer la donne.

◆Essai de phase III Combi-AD (4)

Au total, 870 patients atteints d’un mélanome BRAF muté, de stade III et opéré ont été inclus. Ils étaient randomisés et traités en double aveugle soit par l’association dabrafénib 150 mg x 2/j + tramétinib 2 mg/j, soit par placebo, sur une période de 12 mois.

Le suivi médian était de 2,8 ans. La survie sans réci- dive (SSR) était de 58 % à 3 ans avec l’association, contre 39 % dans le groupe placebo (HR = 0,47 ; IC₉₅ : 0,39-0,58 ; p < 0,001). Un bénéfice en termes de SG à 3 ans a également été constaté dans le groupe traité (86 versus 77 % ; HR = 0,57 ; IC₉₅ : 0,42-0,79 ; p = 0,0006) : ce taux est à interpréter en considérant l’intégralité des traitements reçus, y compris après la récidive. Le profil de tolérance était comparable à celui observé chez les patients métastatiques avec, en revanche, plus d’interruptions thérapeutiques liées aux effets indésirables que dans les essais métastatiques.

◆Essai de phase III CheckMate 238 (5)

Cet essai a inclus 906 patients atteints d’un mélanome de stade III ou IV avec résection chirurgicale complète. Ils étaient randomisés et traités en double aveugle, pendant 1 an, par ipilimumab 10 mg/kg (1 dose toutes les 3 semaines pendant 12 semaines, puis 1 dose toutes les 12 semaines) ou nivolumab 3 mg/kg tous les 15 jours. Avec un suivi minimum de 18 mois, le taux de SSR à 1 an était de 70,5 % dans le bras nivolumab, contre 60,8 % dans le bras ipilimumab (HR = 0,65 ; IC_97,56= 0,51-0,83 ; p < 0,001). Ce bénéfice en termes d’efficacité du nivolumab était observé quelle que soit l’expression de PD-L1. Un bénéfice en termes de tolérance était également observé, avec 14,4 % d’événements indésirables de grade 3-4 dans le groupe nivolumab, versus 42,6 % dans le groupe ipilimumab, et respectivement 10 % et 43 % d’interruptions thérapeutiques liées aux événements indésirables. Aucun décès lié au traitement n’a été observé dans le groupe nivolumab, tandis que 2 décès ont été rapportés dans le groupe ipilimumab.

Traitements systémiques des formes métastatiques : un bilan annuel plutôt positif !

◆Efficacité des traitements systémiques en cas de métastases cérébrales

L’apparition d’une métastase cérébrale grève très péjorativement le pronostic des malades (3 à 13 mois de SG) et, jusqu’à présent, les données d’efficacité des traitements systémiques étaient limitées car ces patients étaient exclus des essais thérapeutiques.

L’essai de phase II COMBI-MB (6) évalue en ouvert l’efficacité de l’association dabrafénib 150 mg × 2/j + tramétinib 2 mg/j chez 125 patients, répartis en 4 cohortes selon le statut BRAF, le statut PS ECOG, la symptomatologie de l’atteinte céré- brale et un éventuel traitement local antérieur. Après 9 mois de suivi médian, entre 44 et 59 % des patients présentaient une réponse intracrânienne en fonction de la cohorte. En revanche, la durée médiane de réponse était de 6,5 mois en intracrânien (contre 10,2 mois en extracrânien). Le profil de tolérance était celui attendu, sans toxicité cérébrale parti- culière. Concernant l’efficacité de l’immunothérapie sur les métastases cérébrales, les premiers résultats d’essais cliniques présentés au congrès américain en oncologie clinique de 2017 sont encourageants, mais ne sont pas encore publiés. Parallèlement aux traitements systémiques, la radiochirurgie stéréotaxique pour le traitement des métastases cérébrales s’est considérablement développée au cours des dernières années, et son association avec l’immunothérapie est en cours d’évaluation dans des essais prospectifs.

◆Immunothérapie et mélanomes muqueux Une analyse combinée de résultats d’essais cliniques contrôlés (7) a montré, chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, une médiane de survie sans progression (SSP) et des taux de réponse objec- tive (RO) de respectivement 3 mois et 23,3 % en cas de mélanomes muqueux, contre 6,2 mois et 40,9 % pour les mélanomes cutanés. Chez les patients traités par nivolumab + ipilimumab, la médiane de SSP et les taux de RO étaient respectivement de 5,9 mois et 37,1 % pour les mélanomes muqueux, pies ciblées) sont en cours d’évaluation. L’ajout d’inhibiteurs de l’IDO ou d’un virus oncolytique (T-VEC) à un anti-PD-1 permettrait d’en améliorer l’efficacité.

» Les anti-PD-1 semblent particulièrement prometteurs dans le traitement des carcinomes épidermoïdes cutanés avancés ou métastatiques.

Thérapie ciblée

Highlights

»Performing systematic lymph node dissection in case of posi

tivity of the sentinel lymph node does not improve specific survival related to melanoma.

»Adjuvant therapy: dabra

fenib + trametinib halves the risk of recurrence at 3 years compared to placebo, with a good safety profile. Nivolumab is superior to ipilumumab concerning both efficacy (70.5% disease free survival at 1 year) and safety.

»The combinations of systemic treatments (immunotherapies/

argeted therapies/immuno

therapies + targeted therapies) are under unvestigation. IDO inhibitors or oncolytic virus (TVEC) could potentiate anti

PD1 efficacy.

»AntiPD1 therapy seems particularly promising for the treatment of advanced or meta

static cutaneous squamous cell carcinoma.

Keywords

Oncodermatology Melanoma

Cutaneous carcinoma Immunotherapy Targeted therapy

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RÉTROSPECTIVE

PERSPECTIVES Oncodermatologie

Tableau. Résumé des résultats de survie à long terme des premiers essais de phases II et III.

Publication Traitement Survie sans progression Survie globale

G.V. Long et al.

(J Clin Oncol 2017) G.V. Long et al.

(Ann Oncol 2017)

Dabrafénib + tramétinib Médiane : 12,1 mois À 3 ans : 24 %

Médiane : 26,1 mois À 3 ans : 44 % À 5 ans : 28 % P.A. Ascierto et al.

(Lancet Oncol 2016) Vémurafénib + cobimétinib Médiane : 12,3 mois Médiane : 22,3 mois À 2 ans : 48 % À 3 ans : 37 % J. Schachter et al.

(Lancet 2017) Pembrolizumab Médiane : 5,6 mois

À 2 ans : 31 %

À 2 ans : 55 %

J.D. Wolchok et al.

(N Engl J Med 2017) Nivolumab Médiane : 5,1 mois

À 2 ans : 38 %

Médiane : 37,6 mois À 3 ans : 52 % J.D. Wolchok et al.

(N Engl J Med 2017)

Nivolumab + ipilimumab Médiane : 11,7 mois À 2 ans : 43 %

À 3 ans : 58 % contre 11,7 mois et 60,4 % pour les mélanomes

cutanés. Le profil de tolérance était identique quel que soit le primitif.

◆Données de survie à long terme

Cette année, les résultats de survie d’essais de phases II et III à plus long terme ont été publiés, et sont résumés dans le tableau. Ces taux de survie ne peuvent être comparés, étant donné les différences dans les caractéristiques initiales des populations d’étude. Rappelons que l’association ipilimumab + nivolumab a récemment obtenu son AMM, avec un remboursement en cas de BRAF sauvage et d’absence de métastase cérébrale, et que l’ipilimumab est maintenant “déremboursé” en monothérapie chez les patients naïfs de traitement et chez ceux en deuxième ligne en cas de BRAF muté.

◆Ipilimumab 10 mg/kg versus 3 mg/kg

Une étude randomisée de phase III (8) a inclus 727 patients traités en double aveugle par ipilimumab à la dose de 3 mg/kg ou 10 mg/kg. La dose de 10 mg/kg était associée à une supériorité en termes de SG (15,7 versus 11,5 mois), mais au prix d’un profil de tolérance médiocre : 34 % d’événements indési- rables de grade 3 ou 4, principalement des diarrhées (versus 18 %), et deux fois plus d’interruptions théra- peutiques liées aux événements indésirables. Cette étude montre que la dose administrée est un élément important à considérer, à l’heure où l’ipilimumab en monothérapie est progressivement remplacé par des traitements plus efficaces et mieux tolérés.

◆Retraitement par dabrafénib + tramétinib des patients ayant reçu antérieurement une thérapie ciblée

L’étude de M. Schreuer et al. apporte des éléments supplémentaires concernant l’efficacité du

“re-challenge” par thérapie ciblée. Il s’agit d’un essai prospectif de phase II (9), monobras et ouvert, mené chez 25 patients ayant progressé sous dabrafénib seul ou en bithérapie, puis traités par immuno- thérapie. Après une fenêtre thérapeutique d’au moins 12 semaines, les patients recevaient l’association dabrafénib + tramétinib. Une réponse partielle a été obtenue chez 32 % des patients, et une stabili- sation de la maladie a été observée chez 40 %, avec cependant des résultats négatifs chez les patients dont le taux de LDH était élevé.

◆Traitement des mélanomes mutés NRAS par anti-MEK

L’étude de phase III NEMO (10) a comparé un anti-MEK, le binimétinib 45 mg × 2/j, à la dacarbazine chez des patients NRAS muté, naïfs ou ayant reçu une immunothérapie. Le binimétinib a montré une différence significative en termes de SSP, avec une médiane de 3 versus 1,8 mois (HR = 0,62 ; IC₉₅ = 0,47-0,80 ; p < 0,001), et un meilleur taux de RO (15 versus 7 %). En revanche, il n’y avait pas de différence de SG. La fréquence des événements indésirables sévères sous binimétinib était de 33,8 %, dont les plus fréquents étaient l’élévation des CPK et les rashs folliculaires. Le traitement par anti-MEK en monothérapie ne représente pas une alternative aux

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inhibiteurs de PD-1 en première ligne, mais plutôt une option thérapeutique à considérer chez les patients en rechute.

◆Traitement par anti-PD-1 chez des patients ayant un antécédent de maladie auto-immune ou d’événements indésirables auto-immuns sévères sous ipilimumab

L’étude rétrospective multicentrique de A.M. Menzies et al. (11) a inclus 119 patients. Au total, 52 avaient un antécédent de maladie auto-immune. Parmi eux, 38 % ont eu une aggravation de la symptomatologie de leur maladie auto-immune ayant nécessité un traitement immunosuppresseur, mais seulement 4 % ont dû interrompre le traitement. Soixante- sept patients avaient un antécédent d’événements indésirables auto-immuns sévères sous ipilimumab.

Parmi eux, 3 % ont eu une récidive du même événe- ment indésirable auto-immun. Au total, 21 % ont développé d’autres événements indésirables, ayant entraîné une interruption thérapeutique chez 12 % des patients. Aucun décès n’est survenu.

Traitements systémiques des formes métastatiques : perspectives pour l’année 2018

Outre l’association thérapie ciblée + immuno- thérapie en cours d’évaluation, l’optimisation de l’efficacité des inhibiteurs de PD-1 constitue un champ de recherche particulièrement prometteur.

Le T-VEC (talimogène laherparepvec) est un herpèsvirus HSV1 génétiquement modifié pour se répliquer dans les cellules tumorales afin de les lyser et de libérer des antigènes tumoraux. Les études translationnelles confirment cette capacité du T-VEC à modifier le microenvironnement tumoral et à activer des voies immunitaires locales et à distance dans le but de promouvoir l’effet des anti-PD-1.

L’association du pembrolizumab au T-VEC injecté en intratumoral a montré des résultats particuliè- rement encourageants au décours d’une étude de phase I. Un essai de phase III (MASTERKEY), compa- rant pembrolizumab + T-VEC à pembrolizumab seul, est en cours. La limite de ce traitement est qu’une lésion injectable est nécessaire chez le patient.

L’indoléamine-2,3-dioxygénase (IDO) est une enzyme exerçant un effet immunosuppresseur par induction d’un déficit local en tryptophane.

Son expression est augmentée dans le microenvironnement tumoral du mélanome, où elle participe à l’immunotolérance. Des molécules inhibitrices

de l’IDO sont en cours d’évaluation dans plus de 20 essais cliniques incluant des patients traités pour des tumeurs solides. Des données préliminaires d’études de phase I/II montrent des résultats parti- culièrement encourageants chez les patients atteints d’un mélanome métastatique traités par inhibiteur de PD-1, y compris des réponses complètes (12).

L’association des anti-PD-1 ou des anti-CTLA-4 à des anticorps antagonistes de récepteurs de co-inhibition (LAG-3, TIM-3, etc.) ou à des anticorps agonistes de récepteurs de coactivation (ICOS, GITR, etc.) de la réponse lymphocytaire est une stratégie émer- gente. Un autre champ en plein essor est celui de la recherche de mécanismes de résistance et de biomarqueurs d’efficacité des immunothérapies.

Les biomarqueurs permettraient notamment de sélectionner les patients à inclure dans les différents essais thérapeutiques qui vont se multiplier au cours des prochaines années.

Carcinomes cutanés

Importance de la radiothérapie adjuvante dans le carcinome de Merkel localisé

Une vaste étude rétrospective (13), menée chez 7 000 patients, a évalué l’intérêt de la radiothérapie adjuvante dans les formes localisées (stades I et II) et régionales (stade III) des carcinomes de Merkel. Dans les stades I et II, la radiothérapie adjuvante après chirurgie carcinologique était associée à une SG signi- ficativement supérieure à celle de la chirurgie seule (respectivement, pour les stades I et II : HR = 0,71, IC₉₅ : 0,64-0,80 ; et HR = 0,77, IC₉₅: 0,66-0,89).

En revanche, ni la radiothérapie ni la chimiothérapie adjuvante n’avaient d’impact sur la SG en cas de stade III avec atteinte ganglionnaire.

Traitement des carcinomes

localement avancés et métastatiques

L’avélumab, un anticorps anti-PD-L1, a récemment reçu l’AMM pour le traitement du carcinome de Merkel métastatique. Le schéma thérapeutique validé est une dose de 10 mg/kg administrée toutes les 2 semaines.

Les anti-PD-1 sont à l’étude dans les carcinomes épidermoïdes cutanés avancés. Les premiers résul- tats de l’étude de phase I REGENERON montrent un taux de réponse globale de 52 % et un taux de contrôle de la maladie de 70 % chez des patients

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RÉTROSPECTIVE

PERSPECTIVES Oncodermatologie

traités par REGN2810, un anticorps monoclonal anti-PD-1, pour un carcinome épidermoïde cutané localement avancé ou métastatique (14). Le profil de tolérance était celui attendu. Une étude de phase II est en cours.

Conclusion

Les immunothérapies et les thérapies ciblées ont permis une augmentation considérable des taux de survie des patients atteints d’un mélanome métastatique. Ces chiffres récemment actualisés

sont toutefois à interpréter avec quelques réserves : d’une part, les taux de SG reflètent l’efficacité de tous les traitements successifs entrepris chez un même patient ; d’autre part, il ne faut pas omettre que les patients sélectionnés par les premiers grands essais cliniques ne sont que partiellement représentatifs de nos patients traités en pratique quotidienne. Par ailleurs, de nouvelles stratégies thérapeutiques vont émerger rapidement, mais la multiplication des essais thérapeutiques à venir engendrera probablement une nouvelle problé- matique : celle du choix de l’essai le plus adapté

pour un patient donné. ■

1. Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR et al. Melanoma staging : evidence-based changes in the American Joint Com- mittee On Cancer eighth edition Cancer Staging Manual.

CA Cancer J Clin 2017;67(6):472-92.

2. Marsden JR, Fox R, Boota NM et al. Effect of topical imiquimod as primary treatment for lentigo maligna : the LIMIT-1 study. Br J Dermatol 2017;176(5):1148-54.

3. Faries MB, Thompson JF, Cochran AJ et al. Completion dissection or observation for sentinel-node metastasis in melanoma. N Engl J Med 2017;376(23):2211-22.

4. Long GV, Hauschild A, Santinami M et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1813-23.

5. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med 2017;377(19):1824-35.

6. Davies MA, Saiag P, Robert C et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma

brain metastases (COMBI-MB) : a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017;18(7):863-73.

7. D’Angelo SP, Larkin J, Sosman JA et al. Efficacy and safety of nivolumab alone or in combination with ipilimumab in patients with mucosal melanoma: a pooled analysis. J Clin Oncol 2017;35(2):226-35.

8. Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C et al. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(5):611-22.

9. Schreuer M, Jansen Y, Planken S et al. Combination of dabrafenib plus trametinib for BRAF and MEK inhibitor pretreated patients with advanced BRAFV600-mutant melanoma: an open-label, single arm, dual-centre, phase 2 clinical trial. Lancet Oncol 2017;18(4):464-72.

10. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients with advanced NRAS-mutant

melanoma (NEMO): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18(4):435-45.

11. Menzies AM, Johnson DB, Ramanujam S et al. Anti-PD-1 therapy in patients with advanced melanoma and preexisting autoimmune disorders or major toxicity with ipilimumab.

Ann Oncol 2017;28(2):368-76.

12. Burugu S, Dancsok AR, Nielsen TO. Emerging targets in cancer immunotherapy. Semin Cancer Biol 2017. [Epub ahead of print]

13. Vargo JA, Ghareeb ER, Balasubramani GK, Beriwal S. Re : adjuvant radiation therapy and chemotherapy in Merkel cell carcinoma: survival analyses of 6908 cases from the National Cancer Data Base. J Natl Cancer Inst 2017;109(10).

14. Que SKT, Zwald FO, Schmults CD. Cutaneous squamous cell carcinoma: management of advanced and high-stage tumors. J Am Acad Dermatol 2018;78(2):249-61.

Références bibliographiques

F. Amatore déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Agenda

The IFODS,

International and French Oncology Days

■Du mercredi 13 au vendredi 18 juin 2018 City George V (Paris),

Président : Jean-Philippe Spano (Paris)

International Medical Events,

19-21, rue Saint-Denis, 92100 Boulogne-Billancourt.

Tél. : +33 (0)1 41 04 04 04 – Fax : +33 (0)1 41 04 04 11 E-mail : infos@im-events.com