Sujet de Thèse
• Titre : Modèles stochastiques spatio-temporels pour la compréhension des mécanismes du trafic membranaire au sein d’une cellule
• Unité de recherche : IRMAR, UMR-6625
• Thème : Statistique des processus
• Mots clefs : Processus à sauts ; processus de naissances-morts ; pro- cessus de Markov ; statistique spatiale.
• Directeurs de thèse
1. Bernard Delyon, [email protected], IRMAR 2. Charles Kervrann, [email protected], Inria Rennes 3. Frédéric Lavancier, [email protected], LMJL
Objectif de la thèse
Les dynamiques spatio-temporelles des composants moléculaires impliqués dans les mécanismes d’endocytose et d’exocytose en biologie cellulaire sont encore largement inconnues. Ces mécanismes sont notamment à l’oeuvre lors d’infections virales de la cellule et leur compréhension permet en par- ticulier d’envisager des stratégies de blocage ciblé du trafic intra-cellulaire du virus. Différentes techniques optiques comme la microscopie TIRF (To- tal Internal Reflection Fluorescence) permettent aujourd’hui d’observer le trafic intra-cellulaire de certaines molécules à haute résolution et à haute fréquence, près de la membrane plasma de la cellule. Le résultat de ce type d’acquisitions est typiquement une séquence vidéo d’un millier d’images 2D (ou 3D) dans lesquelles on peut observer l’activité au cours du temps de cen- taines de protéines : certaines apparaissent à des instants aléatoires, d’autres disparaissent ; certaines semblent se déplacer de manière active selon une di- rection claire, d’autres s’agitent de manière Brownienne.
Nous souhaitons analyser la dynamique spatio-temporelle du phénomène en utilisant un modèle mathématique approprié : le processus birth-death- move. Ce processus modélise la dynamique spatio-temporelle d’un ensemble de particules dans lequel chaque particule naît à un instant aléatoire, se déplace suivant une dynamique Markovienne continue pendant sa durée de vie, avant de disparaitre, le tout en interaction avec son environnement et les autres particules existantes. Il est ainsi particulièrement adapté aux données
1
décrites précédemment, où chaque protéine est représentée par une particule.
D’un point de vue mathématique, ce processus est original car il est à valeurs dans un espace non-vectoriel et de dimension infinie, ce qui pose plusieurs défis pour son inférence statistique.
Dans l’article [2], l’estimation non-paramétrique des fonctions d’intensité de ce processus est considérée. Nous souhaitons compléter l’inférence du modèle en nous intéressant au noyau de transition des naissances (où les nouvelles protéines apparaissent-elles en fonction de l’environnement ?) et au noyau de transition des morts (quelles protéines ont le plus de chance de disparaitre à un instant donné ?). Nous envisageons pour cela de nous inspirer des approches non-paramétriques proposées dans [2], mais égale- ment d’introduire des noyaux paramétriques acceptables d’un point de vue biologique. Les propriétés théoriques de ces estimateurs seront étudiées.
Un autre volet de l’analyse concernera les trajectoires des protéines et leurs interactions. On pourra s’appuyer pour cet aspect sur des travaux réalisés par Charles Kervrann [3, 1], qui visent à caractériser les trajectoires individuelles de protéines. L’objectif sera d’identifier et d’étudier l’évolution temporelle des types de trajectoires observées, leurs interactions et la dépen- dance des dynamiques entre différents types de protéines.
References
[1] V. Briane, M. Vimond, and C. Kervrann. An overview of diffusion models for intracellular dynamics analysis. Briefings in Bioinformatics, 2019.
doi: 10.1093/bib/bbz052. bbz052.
[2] F. Lavancier and R. Le Guével. Spatial birth-death-move processes:
basic properties and estimation of their intensity functions. preprint arXiv:2002.05423, 2020.
[3] T. Pécot, L. Zengzhen, J. Boulanger, J. Salamero, and C. Kervrann. A quantitative approach for analyzing the spatio-temporal distribution of 3d intracellular events in fluorescence microscopy. eLife, 7:e32311, 2018.
2
