Les traitements ANTIFONGIQUES

(1)

16/03/2021

Les traitements

ANTIFONGIQUES

JP BRION

Maladies infectieuses Grenoble

DU de Thérapeutiques anti-infectieuses Grenoble 25 mars 2021

(2)

(3)

(4)

(5)

(6)

(7)

(8)

Augmentation des infections fongiques sévères

immunodéprimés…

10% des infections nosocomiales

Candidémies

x 2 en 10 ans, FR : neutropénie et ATBie large spectre C krusei et C glabrata++

C albicans à sensibilité diminuée au fluconazole

Aspergillose invasive

aplasie de longue durée : induction LA et greffe de moëlle corticothérapie au long cours

Arsenal thérapeutique réduit pendant longtemps

amphotéricine B, 5 FC, itraconazole, fluconazole effets secondaires++, interactions, résistances

Nouveaux agents anti-fongiques depuis 2004 R aux antifongiques

(9)

Historique des antifongiques

(10)

(11)

4 grandes classes d’antifongiques

Polyène

Amphotéricine B Nystatine

Azolés

Itraconazole Fluconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconazole

Inhibiteurs de la biosynthèse des acides nucléiques

5 fluorocytosine

Échinocandines

Caspofungine

Mycafungine

anidulafungine

(12)

Mode d ’action des antifungiques

(1,3) béta-D-glucane synthase

Membrane cellule fongique

glucane

C14-a-déméthylase

TRIAZOLES

-

AMPHOTERICINE B et tous les polyènes ECHINOCANDINE

-

(13)

16/03/2021

polyènes

(14)

Amphotéricine B

 Toxicité ++

– Rénale : tubulopathie, IRA, hypokaliémie – Veineuse

– Intolérance immédiate : frissons, hypoTA

 Dose

– 0,5 à 1 mg/kg/j

(15)

Division nucléaire griseofulvine

Synthèse Ac nucléique 5 Fluorocytosine

Paroi fongique Echinocandines Nikomycines

Membrane cytoplasmique Ergostérol +++

Réticulum endoplasmique Synthèse ergosterol

Squalènes Lanostérol ergostérol polyènes Amphotéricine B Epoxydase cytoP450

Allylamines Azolé (Terbinafine) Fluconazole

Itraconaxole Voriconazole

Mode d ’action des antifongiques

(16)

Pôle hydrophile

Pôle hydrophobe Micosamine

C47 H73 NO17

Forme aqueuse (desoxycholate de Na)

agrégée oligomérique monomérique toxicité toxicité efficacité

phase aqueuse phase lipidique

(17)

Paroi fongique Membrane fongique

Ergostérols membranaires

Réticulum endoplasmique C14a

demethylase

Amphotéricine B

Mode d ’action

de l ’amphotéricine B

(18)

« Ergosterol sponge »

(19)

Amphotéricine B : spectre

Résistance :

C lusitaniae, A terreus, scedosporium



Candida albicans



Candida non albicans



Aspergillus



Leishmanie



mucor



Histoplasmose



Cryptococcose



Coccidioïdomycose



blastomycose

(20)

Ambisome®

Forme LIPOSOMALE

(21)

Abelcet ®

Ne pas confondre avec formes

LIPIDIQUES

(22)

Amphotéricine : AMM

(23)

ANCOTIL



Forme orale et IV



Toujours en association (Amphotericine B)



Indication : candidémies



EI : troubles digestifs, hématologiques, hépatiques



200mg/kg

(24)

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16/03/2021

Azolés

(26)

Paroi fongique

Membrane fongique

Réticulum endoplasmique C14a

demethylase

Triazolés

Accumulation

d ’ergostérols toxiques

Triazolés

Mode d ’action des

antifongiques azolés

(27)

(28)

Principaux azolé



Fluconazole

Triflucan®

– Candidose, sauf krusei et glabrata

– Cryptococcose – EI : inducteur

enzymatique, toxicité hépatique

– Excellente biodisponibilité – 50 à 800 mg/j



Voriconazole

Vfend®

– Candidose : toute – Aspergillose

– EI : toxicité hépatique, rénale pour la forme IV, ophtalmologique,

inducteur enzymatique – 6 mg/kg/12h

– Prix

(29)

fluconazole

Pfaller AAC 2002

(30)

fluconazole

(31)

Itraconazole

Ravuconasole

Posaconasole

(32)

Pharmacocinétique des azolés systémiques

Kétoconazole Itraconazole Fluconazole Voriconazole Administration Per os Per os

(IV en cours)

Per os = IV IV, per os

Biodisponibilité Repas, pH Repas, pH Excellente Excellente Liaison

protéique 99 % 99,8 % 12 % 58 %

Distribution dans l’organisme

LCR < 10 % Peau, glandes

sébacées +++

LCR < 1 % Poumons, muscles, os,

peau +++

LCR = 80 % Urines 80 %,

tous tissus

LCR = 80 % Cerveau +++

Demi-vie (h) 8 20-30 30

(enfants : 18)

6 – 24

Métabolisme Hépatique

Hépatique (métabolites

actifs)

# 0

Hépatique (8 métabolites)

Elimination Bile Bile Rein

Urines (80 %) + fécès (20 %) Toxicité Hépatotoxicité

Tr GI et

hépatites Faible ?

(33)

Voriconazole, effets secondaires



Toxicité hépatique



Troubles digestifs



Troubles visuels, hallucinations



Insuffisance rénale (forme IV)



Interactions médicamenteuses

(34)

Voriconazole (VFEND) en pratique

(35)



Aspergillose invasive



Infections invasives graves à candida résistant au fluconazole



Infection à scedosporium



Infection à fusarium

Voriconazole : indications

(36)

Posaconazole

 Triazolé proche de l’itraconazole

 Per os uniquement 10 ml x 2 = 400 mg x 2

 EI : céphalées et nausées

(37)

Lancet Infect Dis 2005; 5: 775-85

(38)

Posaconazole : spectre

 LARGE

 Aspergillus : CMI 0,03 mg/ml

– A fumigatus

– A terreus (qui est R à amphotéricine B) – A niger : le moins sensible

 Fusarium

 Zygomycètes

– Mucor CMI 0,03-0,25 mg/ml – Absidia CMI 0,03-1 mg/ml

 Coccidioïdomycose 0,25-1 mg/ml

 Histoplasmose 0,01-2 mg/ml

 cryptocoque

(39)

N Posaconazole Fluconazole Itraconazole Voriconazole amphotéricine

MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90 MIC 50 MIC 90

A fumigatus AMB R ITZ R VOR R

15 NA 0,25 NA NA 0,5 NA 1 NA 8

25 NA 0,5 NA NA 16 NA 1 NA 0,5

12 NA 0,5 NA NA 0,5 NA 8 NA 0,5

C species

12

C glabrata 18 1 2 8 64 1 4 0,25 2 1 1

18

C krusei 9 0,5 1 32 64 1 1 0,25 0,5 1 2

C guilliermodii 26 0,25 1 4 32 0,5 4 0,063 8 0,5 1

16

C dubliniensis 4 0,031 0,125 0,25 32 0,063 0,5 0,016 0,125 0,5 1 Zygomycètes

TOUS 86 0,5 4 NA 1 32 16 128 0,25 2

Rhizopus 32 1 8 NA 4 32 16 128 1 2

Mucor 18 1 16 NA 2 32 64 128 0,25 1

Absidia 16 0,125 0,25 NA 0,125 0,5 16 128 0,25 0,5

Activité contre isolats résistants aux autres antifongiques Lancet infectious disease 2005

(40)

Posaconazole : pharmacologie

 2 administrations par jour

 Biodisponibilité augmente si absorbé avec repas

 Si à jeun : 4 x par jour

 Bonne pénétration dans tissus vascularisés

 ½ vie : 15-35h

 Métabolisme hépatique++

 interactions médicamenteuses :

– Immunosuppresseurs (ciclo-tacro-sirolimus, augmentation de leur concentration)

– Idem pour IP

– CI avec rifabutine, rifampicine

 Pas chez enfant, femme enceinte

 Pas d’adaptation si insuffisance rénale

(41)

Lancet infectious disease 2005

(42)

Posaconazole : Résultats cliniques



Aspergillose invasive : essais principaux en « sauvetage »

– Hachem. Cancer 2004; 101: 1594-600

 AI : étude rétrospective chez échec

 53% de réponse

– Walsh. Blood 2003; 195 a

 Essai ouvert chez AI en échec : 107 patients

 Réponse 42%

(43)

ICAAC 2005

193 AI échec ou intolérant

Posaconazole vs amphoB lipo+

caspo

(44)

Lancet infectious disease 2005

(45)

Posaconazole : Indications

 Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements

 Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients traités pour une LAM ou un syndrome myélodysplasique

 Prophylaxie des infections fongiques invasives pour patients recevant une greffe de cellules souches ou sous tt IS forte dose pour une GVH

 Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B

 Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole

 Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments

 Candidose oropharyngée chez le patient immuno-déprimé

(46)

(47)

(48)

Patient Specific Factors:

considerations during treatment

Antifungal Pre- exposure

Anticipated course Site of

infection/source control

Sex

Ethnicity

Geography Renal

function

Weight Concurrent

Medications

Need for TDM

Comorbidi ties

Cost

Duration of neutropenia, ongoing

sepsis Increased likelihood of resistance?

Dose adjust triazoles

Dose adjust triazoles;

echinocandins?

P450 interactions - cyclophosphamide - vincristine

Local infection rates PK/PD concerns

QTc, etc

Itraconazole, Voriconazole, Posaconazole??

CYP2C19

(49)

Isavuconazole

 Extended spectrum mould-active triazole

FDA approved for invasive aspergillosis and mucormycosis

 Available in IV and oral formulations



IV and Oral:

372 mg Q8 hr x 6 doses; then 372 mg once daily

(these are equivalent to 200mg isavuconazole)

(50)

Isavuconazonium sulfate

Isavuconazole Cleavage product

Water-soluble pro- drug

Plasma esterases

 CYP3A4 substrate

 No effect on CYP2C9 or CYP2C19 Specifically designed to

avoid cyclodextrins in IV

formulation

(51)

Effect of ISA and VOR on CYP substrates

CYP Substrate Isavuconazole Voriconazole

3A4 Midazolam ↑ 2.05-fold ↑ 10.3-fold Sirolimus ↑ 1.84-fold ↑ 11.0-fold

1A2 Caffeine NCS NCS

2C8 Repaglinide NCS NCS

2C9 Warfarin NCS ↑ 2-fold (PT)

2C19 Omeprazole NCS ↑ 4-fold

2B6 Buproprion ↓ 42% ↑ 1.3-fold

2D6 Dextromethorphan NCS NCS

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing Document

(52)

Fluconazole Itraconazole Voriconazole Posaconazole Isavuconaole

Formulation IV/PO PO IV/PO IV/PO IV/PO

TDM No Yes Yes Yes* ?? ND

Oral

bioavailabilit y

>90% 50% 96% 54% >98%

Food effect None ES ES Food None

C_max 6.7 1.1 3.0 7.8 7.5

Half-life 30 24 6 25 130

V_d 0.7 11 4.6 250 450L

CSF

penetration

50-90% <10% 60% <10% ??

Vitreal penetration

27% 10% 38% 26% ??

Urine

unchanged

>80% 1-10% <2% <2% ND

(53)

Invasive Aspergillosis

A Phase III, Double Blind, Randomized Study to Evaluate Safety and Efficacy of Isavuconazole Versus Voriconazole for Primary

Treatment of Invasive Fungal Disease Caused by Aspergillus Species or Other Filamentous Fungi (SECURE study).

Enrolled (n=532)

Randomized (n=527)

Excluded (n=5)

Isavuconazole (n=263)

258 Received drug

Voriconazole (n=263)

258 Received drug

Maertens J et al. ECCMID 2015, Oral presentation: O230a

(54)

 Fewer side effects (17% difference; p<0.05) than voriconazole treated patients

 Hepatobiliary (9 v 16%; p<0.05)

 Skin (33 v 42%; p<0.05)

 (Rash)

 Eye (15 v 26%; p<0.05)

 Visual hallucinations (1 v 4%)

 Less frequent treatment discontinuation (14 v 23%;

p<0.05)

Maertens J et al. ECCMID 2014, Barcelona, Spain.

Non-inferior to voriconazole in treatment

of invasive aspergillosis

(55)

Resistant Isolates - Aspergillus

 Triazole-resistant isolates

now described – cavitary disease, also in azole naïve patients

 Specific mutations in CYP51A (azole target)

 Specific “hot-spots”: G54, L98, G138, M220, G448

 Over expression of cyp51B

 Efflux pumps: cdr1B, atrF

Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2010 Oct;65(10):2116-8. Fraczek MG, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1486-96.

Buied A, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Mar;68(3):512-4. Gregson L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(11):5778-5780 M220 variable G54 Vori and Isa lower MICs

(56)

Mucormycosis

Range of MICs

 In vitro – differences than

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313 Luo G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58(4):2450-2453.

Isavuconazole is as effective as high-dose L-AMB in improving survival; and reducing

fungal burden in neutropenic mice

(57)

Mucormycosis

 Open Label Study (VITAL study)

 ISA in patients as:



Primary therapy



Refractory



Intolerant

 Hematologic

 DM

 Transplant

 Diverse Mucorales

(58)

Response to therapy:

 Primary treatment (n=21)



67% alive at day 42



32% overall success rate at EOT

 Refractory (=11)



54% alive at Day 42



36% overall response at EOT

 Intolerant (n=5)



60% alive at day 42



20% overall success at EOT

Isavuconazonium FDA Advisory Committee Briefing

Document

(59)

Cryptococcus spp

 128 C. neoformans and C.

gattii

 MIC (<0.015-0.25)

 MIC

₉₀

0.06 Animal Model of cryptococcal meningitis

 Significant improvement in survival and fungal burden

Thompson GR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Jan;53(1):309-11. Espinel-Ingroff A, et al.

Antimicrob Agents Chemother. 2015 Jan;53(1):309-11. Najvar LK et al. ICAAC Washington DC 2014; Poster M-427.

Group Placebo

Control

ISA 120 mg/kg

ISA 240 mg/kg

FLU 20 mg/kg

FLU 40 mg/kg Median

Survival

15 days 28 days

*p=0.0002

>30 days

*p=0.0002

>30 days

*p=0.0002

>30 days

*p=0.0022 Percent

Survival

0% 40%

*p=0.0867

70%

*p=0.0031

60%

*p=0.0108

60%

*p=0.0108

(60)

 Successful treatment in small group of patients (6/9).

 8/9 survived through day 84

 CSF levels?

CNS levels?

Queiroz-Telles F et al. ICAAC 2014. Washington DC Prolonged half-life (130 hours) offer

advantages over other triazoles?

(61)

Endemic Mycoses

 Low MICs for most endemic fungi

 Higher MICs for Sporothrix

Need CSF data

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

(62)

Parameter Paracoccidioides (n=10)

Histoplasma (n=7)

Coccidioides (n=9)

Blastomyces (n=3) Age, median

(range)

42.5 (24-56) 40 (24-69) 43 (22-69) 54 (36-67) Organ

involvement

Pulmonary 8 (80%) 5 71%) 9 (100%) 3 (300%)

CNS 1 (10%) 1 (14%) -

GI - - -

Liver 1 (10%) 2 (29%) -

Disseminated

7 (70%) 4 (57%) 0 2 (67%)

Thompson GR, et al. ICAAC 2014; Washington DC. Poster M-1775.

A

 Successful overall response in 64% of patients with endemic mycoses.

 Drug related TEAE in 38% - vomiting, nausea, headache, dizziness, diarrhea

 Encouraging results for larger future studies.

(63)

Candidemia

A Phase III, Double-blind, Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy of

Isavuconazole Versus Caspofungin Followed by Voriconazole in the Treatment of

Candidemia and Other Invasive Candida Infections

 Study closed to enrollment

 DRC assessment ongoing

(64)

Other Difficult pathogens…

 Scedosporium - MIC (0.5-8 µg/mL)

 Fusarium – MIC (0.25->16 µg/mL)

 Exserohilum – MIC (0.5-4 µg/mL)

 Trichosporon – MIC (<0.03 – 0.5 µg/mL) No clinical data available!

Thompson GR, Wiederhold NP. Mycopathologia 2010; Nov;170(5):291-313

(65)

Conclusions

 Aspergillosis – non-inferior to voriconazole and fewer side effects and treatment discontinuation

 Mucormycosis – useful agent!

 genus level identification and susceptibility testing now that have choices for these infections

 Candidemia trial results forthcoming

 Need additional data for endemics and traditionally

“difficult” pathogens

(66)

16/03/2021

échinocandines

(67)

Caspofungine



Lipopeptide



dérivés semi-

synthétique de la pneumocandine B

– produit naturel de la fermentation de Glarea lozoyensis



hydrosoluble

(68)

Membrane fongique

(1,3) bêta D glucane synthase

Mode d ’action

de la caspofungine

Caspofungine

(69)

(70)

Caspofungine : Activité in vitro



ASPERGILLUS

– A fumigatus – A flavus – A niger – A nidulans – A terreus



CANDIDA

– TOUS

– Bémol pour C parapsilosis



AUTRES

– acremonium – bipolaris

– pseudallescheria – scedosporium – blastomyces – histoplasma



Résistance naturelle

– Cryptococcus neoformans

(71)

Caspofungine : Posologies et modalités d ’administration



Perfusion d ’une durée de 1 heure



aucune prémédication



poursuivre à 70 mg/j si poids > 80 kg

 Ou si association à RIF, inducteur enzymatique, efavirenz, DXM, phenitoine, carbamazepine, nevirapine

JOUR 1 70 mg/j

JOUR 2 et suivants

50 mg/j

(72)

Caspofungine : Effets secondaires



Chez 17 % des patients traités

– fièvre – frissons – nausées

– vomissements

– bouffées vasomotrices – protéinurie

– hyperéosinophilie – hypercalcémie



Pas d ’effet secondaire

grave

(73)

Caspofungine : Interactions

Molécule associée Recommandations

Amphotéricine B -

Itraconazole -

Mycophénolate mofetil -

Tacrolimus Baisse de 26% de la [tacro]p Ajuster

Ciclosporine Aucune adaptation

Surveillance ASAT/ALAT Efavirenz

Nevirapine Rifampicine Dexamethasone Phénytoïne

Carbamazepine

Baisse de la [caspo]p Maintenir dose de 70 mg/j

(74)

Caspofungine : Contre-indications



Femmes enceintes



allaitement



insuffisance hépatique

– limiter la dose à 35 mg si insuffisance hépatique modérée



enfant



hypersensibilité à l ’acétate de caspofungine ou à

l ’un des excipients

(75)

Caspofungine : Indications



Aspergillose invasive

– adulte réfractaire ou intolérant à :

amphotéricine B

formulations lipidiques d ’amphotéricine B et/ou itraconazole

– état réfractaire : aggravation ou absence d ’amélioration après 7 jours de traitement



Candidose systémique



Tt empirique si agranulocytose fébrile

(76)

(77)

INTERACTIONS

Amphotéricine B

Abelcett Ambisome Caspofungine Voriconazole +/-

Produits

néphrotoxiques

Très peu

Produits néphroto xiques

Très peu

Produits néphrotoxiq ues

++

 tacrolimus

 ciclosporine

 inducteur enzymatique (efavirenz,

nevirapine, RFP, DXM, phénitoïne,

carbamazépine)

+++

 IS (cellcept, tacrolimus, ciclosporine, sirolimus)

 Inducteurs enzymatiques

 macrolide

 cimétidine

 ATC

 Cisapride

 DHE

 NNRTI

 IP

 Phénobarbital

 Quinidine

 Terfénadine

 astémizole

(78)

16/03/2021

Anidulafungine Ecalta®

Pfizer

(79)

 Échinocandine semi-synthétique

– Lipopeptide secrété à partir d’Aspergillus nidulans

 Inhibiteur sélectif de la b-1,3-D glucane synthase

– Enzyme spécifique des cellules fongiques

– Inhibe synthèse de la b-1, 3-D glucane, constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique

 Fungicide contre Candida sp

 Actif contre les sites de prolifération cellulaire activé des filaments mycéliens d’Aspergillus fumigatus

 AMM : 20 septembre 2007

Ecalta® : Caractéristiques

(80)

Ecalta® : en clinique



Traitement des candidoses invasives chez l’adulte non neutropénique

– Dose de charge 200 mg IVL – Puis 100 mg/j IVL

– Durée : 14 j au moins après la dernière hémoculture positive



Particularités d’administration

– Après reconstitution, diluer au tiers puis PSE sur 1 heure

– Pas d’adaptation chez l’insuffisant hépatique, l’insuffisant rénal et y compris en dialyse

(81)

Ecalta® :



Deux études de phase III

– Une comparative vs fluconazole : NEJM – Une étude non comparative

 33 patients avec candidose sévère (y compris c krusei, tt antérieur..)



Une étude de phase I

(82)

 Étude multi-centrique, randomisée, en double aveugle, de non infériorité

 245 patients avec une candidémie ou candidose invasive

– 89% de candidémies – C albicans 62%

– 3% patients neutropéniques

– 127 Anidulafungine (200 J1-100 mg) versus 118 fluconazole (800 J1- 400 mg)

– Efficacité 75,6% vs 61,1% p=0,01 – DC 23% vs 31%

(83)

(84)

Résultats cliniques

(85)

(86)

Ecalta® : Tolérance

 Sur les 3 études : 204 patients traités à 100 mg /j pdt en moyenne 13,5j

 Commercialisé aux USA sous le nom d’eraxis depuis avril 2006

– Évènements indésirables d’intensité légère à modérée

 Réactions liées à la perfusion – Bouffées vasomotrices 2,3%

– Prurit 2,3%

– Eruption cutanée (1,5%) et urticaire (0,8%)

 Hypokaliémie 3,1%

 Diarrhées 3,1%

 Cytolyse 2,3%

(87)

Ecalta® : Conclusion



Même si données microbiologiques semblent intéressantes



Pas de démonstration de l’efficacité dans candidose très sévère ou à germes

résistants



Pas de démonstration si endocardite, méningite, ostéomyélite



ASMR V

(88)

Ecalta® : conclusion



À priori: mêmes indications que caspofungine



Mais pas d’AMM si neutropénie



Spectre fait attendre efficacité sur tous les Candida non albicans mais données cliniques insuffisantes



Comparable caspofungine sur c parapsilosis



Pas de données chez enfants ou pdt grossesse



Peu d’effets indésirables



Pas d’interaction

(89)

16/03/2021

Micafungine-mycamine®

AMM récente

Astellas

(90)

(91)

(92)

(93)

ICAAC 2004

(94)

Commission transparence : Indications

Micamine® est un nouvel antifongique de la classe des échinocandines indiqué pour :

Adulte, adolescent ≥ 16 ans et personnes âgées : - Traitement de la candidose invasive.

- Traitement de la candidose œsophagienne si traitement intraveineux approprié.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches

hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une

neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

Enfant (y compris nouveau-né) et adolescent < 16 ans : - Traitement de la candidose invasive.

- Prévention des infections à Candida chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches

hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une

neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours.

(95)

Dans le traitement des candidémies/candidoses invasives

comparable à amphotéricine B liposomale (Ambisome®) et à caspofungine

quel que soit le statut neutropénique initial des patients

et quelle que soit l’espèce de Candida à l’origine de l’infection.

cette efficacité a été démontrée :

dans des populations de patients réfractaires

sur les espèces de Candida connues comme résistantes au fluconazole (C.Krusei, C.glabatra).

sur des espèces de Candida (C.parapsilosis et C.tropicalis) dont les infections sont réputées être plus graves.

profil de tolérance similaire à celui de la caspofungine et meilleur que celui d’Ambisome®, notamment en ce qui concerne la fonction rénale, les réactions associées à la perfusion et les troubles électrolytiques.

(96)

Dans le traitement de la candidose œsophagienne



aussi efficace que le fluconazole, avec des taux similaires de guérison

endoscopique, résolution clinique de l’infection, incidence de rechute, et présente un profil de tolérance

comparable.



Attention effet dose

(97)

Candidose invasive

(98)

115 sites

537 candidoses invasives Efficacité équivalente

Toxicité moindre que Amph B lip

(99)

Phase III rando

882 patients (adultes et enfants

50 mg mica vs 400 mg fluco

Fluco mieux que muca

P 0,03

(100)

Dans la prévention des infections à Candida

 chez les patients bénéficiant d’une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques ou chez les patients chez qui une neutropénie est attendue (taux absolu de neutrophiles < 500 cellules/μl) pendant au moins 10 jours

 l’efficacité de micafungine a été significativement supérieure (p=0,03) à celle du fluconazole dans la prévention des infections fongiques prouvées probables ou suspectées au cours du

traitement et pendant la période de suivi.

 La tolérance de la micafungine a été comparable à celle du fluconazole, sans interaction notamment avec la ciclosporine.

(101)

Transparence : posologie

Indication Poids corporel

> 40 kg

Poids corporel

≤ 40 kg Traitement de la candidose

invasive 100 mg/jour* 2 mg/kg/jour*

Traitement de la candidose

œsophagienne 150 mg/jour 3 mg/kg/jour

Prévention des infections à

Candida 50 mg/jour 1 mg/kg/jour

•Si la réponse au traitement est insuffisante, par exemple en cas de persistance de cultures positives ou en l’absence d’amélioration du tableau clinique,

•la posologie peut être augmentée à 200 mg/jour chez les patients dont le poids est > 40 kg ou à 4 mg/kg/jour chez les patients dont le poids est ≤ 40 kg.

(102)

Transparence : effets secondaires

FOIE Micafungine

N=264

Ensemble 30 (11,4)

LFT anormal 11 (4,2)

Bilirubinémie 8 (3,0)

Augmentation des SGOT 7 (2,7)

Augmentation de l’AP 6 (2,3)

Augmentation de la SGPT 5 (1,9)

Insuffisance hépatique 2 (0,8)

Altération du foie 2 (0,8)

Augmentation de la GGT 1 (0,4)

Micafungine (n=264)

EI liés aux traitements

Total EI 43,2%

EIG 4,2%

EI entraînant un arrêt prématuré du traitement

4,9%

EI hépatiques 11,4%

EI rénaux 4,9% *

Élévation de la créatininémie 1,9%

Troubles hydroélectrolytiques 8.7%*

EI liés à la perfusion 17% *

EI de type allergique 4,2%

Étude pré-clinique chez le rat

Risque de développer tumeur et FHA (foyers d’altération hépatocytaire) après 3 mois de tt

La décision d'utiliser Mycamine doit tenir compte du risque potentiel de développement de tumeurs hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Ainsi, Mycamine ne doit être utilisée que si l'administration d'autres antifongiques n'est pas appropriée.

(103)

(104)

(105)

(106)

(107)

(108)

(109)

(110)

(111)

(112)

28. Combination antifungal therapy with voriconazole and an

echinocandin may be considered in select patients with documented IPA (weak recommendation; moderate-quality evidence).

(113)

(114)

Resistance aux

antifongiques

(115)

Détermination de la résistance



Concentration critiques (EUCAST/CLSI) méthodes de réferences



Test commercialisés (E test, YeastOne, Vitek..)



Pas de détermination pour espèces rares (levures, filamenteux)



Standardisation et difficultés techniques liées

– À l’antifongique (Caspofungine)

– A l’espèce ( C glabrata)

(116)

Mécanismes (1)

(117)

Mécanismes (2)

(118)

Resistance aux azole



Levures:

– C glabrata, C Krusei

– ARTEMIS-CANDIPOP: CG augmentation des candidoses invasives 18% à 25% en 10ans et augmentation de la R au fluconazole 11, 9% r au fluco, idem C tropicalis

– C auris

– R acquise sous pression antifongique

(119)

Aspergillus



Prophylaxie et longue durée de traitement



Fongicides agricoles 3,2% souches R (20%

des marchés europeens)

(120)

R aux echinocandines



Mutation gène FKS (glucan synthase)

(121)

(122)

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(124)

(125)