Hyperplaquettose sous traitement par clozapine : à propos d’un cas

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Journal Identiﬁcation = IPE Article Identiﬁcation = 1863 Date: October 24, 2018 Time: 11:17 am

Cas clinique

L’Information psychiatrique 2018 ; 94 (8) : 689-92

Hyperplaquettose sous traitement par clozapine : à propos d’un cas

Kaoutar Benani

¹^,⁴

Fouad Laboudi

²^,⁴

Abderrazak Ouanass

^3,4

1Service de psychiatrie A

2Professeur assistant en psychiatrie, service des urgences psychiatrique

3Professeur de l’enseignement supérieur, chef de service des urgences

psychiatriques

4CHU Ibn Sina, Hôpital universitaire psychiatrique Ar-Razi,

10100 Rabat-Salé, Maroc,

Faculté de médecine et de pharmacie Université Mohammed V de Rabat, Maroc

Rubrique dirigée par Martin Reca

Résumé.La clozapine est un antipsychotique surtout connu pour le traitement de la schizophrénie résistante. La clozapine n’a, à l’heure actuelle, pas trouvé d’équivalent dans cette indication, malgré la découverte des antipsychotiques atypiques. Sa prescription reste limitée en raison de ses effets secondaires hématologiques en particulier l’agranulocytose et la neutropénie. La thrombocytose, autre effet secondaire hématologique plus rare, peut être due au traitement par clozapine.

À travers l’étude d’un patient ayant été hospitalisé dans notre service nous expo- serons un effet secondaire rare sous traitement par clozapine : la thrombocytose et notre conduite à tenir.

Mots clés :clopazine, schizophrénie résistante, effet secondaire, cas clinique, prise en charge, hématologie

Abstract.Hyperplatelets under clozapine treatment: concerning one case.

Clozapine is an antipsychotic drug best known for the treatment of resistant schizophrenia. Clozapine has not currently found an equivalent in this indication, despite the discovery of atypical antipsychotics. Its prescription remains limited because of its hematological side-effects especially agranulocytosis and neutropenia. Throm- bocytosis another rare hematologic side effect which may be due to treatment with clozapine.

Through the study of a patient who was hospitalized in our department we will expose a rare side effect under clozapine treatment: thrombocytosis and our course of action.

Key words:clozapine, resistant schizophrenia, side-effect, clinical case, care mana- gement, hematology

Resumen.Hiperplaquetosis tratada con clozapina : a propósito de un caso.

La clozapina es un antipsicótico conocido sobre todo para el tratamiento de la esquizofrenia resistente. A la clozapina de momento no se le ha encontrado equivalente en esta indicación a pesar del descubrimiento de los antipsicóticos atípicos. La prescripción sigue limitada por causa de ses efectos secundarios hematológicos en particular la agranulocitosis y la neutropenia. La trombocitosis, otro efecto secundario hematológico menos común, quizás se deba al tratamiento con clozapina.

Mediante el caso de un paciente hospitalizado en nuestro servicio expondremos un efecto secundario poco común en un tratamiento con clozapina : la trombocitosis y cómo llevar el caso.

Palabras claves:clozapina, esquizofrenia resistente, efecto secundario, caso clí- nico, atención, hematología

Introduction

La clozapine est l’antipsychotique de choix pour le traitement de la schizophrénie résistante et nécessite une surveillance hématologique étroite. [1] Sa prescription reste limitée en raison de ses effets secondaires hématologiques, en particulier l’agranulocytose et la neutropénie. L’incidence de l’agranulocytose induite par la clozapine est 0,8 % à un an, et 0,91 % à un an et demi, et apparaît pour 61 % à 73 % des cas dans les 3 mois après le traitement [2]. Une agranulocytose mortelle survient chez 0,03 % des patients [3]. D’autres anomalies hémato-

logiques peuvent être secondaires à la prise de clozapine et en particulier la thrombocytose.

Nous décrivons ici le cas d’un patient schizophrène traité par clozapine et développant une thrombocytose diagnostiquée lors de la numération plaquettaire hebdo- madaire de surveillance. Ce cas nous permet d’étudier cet effet secondaire rare de la clozapine et de proposer une éventuelle prise en charge.

Observation

Monsieur M. est âgé de 37 ans, il est célibataire, sans profession, habitant la ville de Salé dans la région de Rabat, Maroc, et de niveau socio-économique moyen.

Il est hospitalisé en septembre 2017 à la demande de sa

doi:10.1684/ipe.2018.1863

Correspondance :K. Benani

<[email protected]>

Pour citer cet article : Benani K, Laboudi F, Ouanass A. Hyperplaquettose sous traitement par clozapine : à propos d’un cas.L’Information psychiatrique 689

2018 ; 94 (8) : 689-92 doi:10.1684/ipe.2018.1863

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K. Benani,et al.

mère en service homme ouvert de l’hôpital psychiatrique universitaire Ar-Razi de Salé pour la prise en charge d’une réactivation symptomatique d’une schizophrénie évoluant depuis plus de 20 ans avec mauvaise obser- vance du traitement.

Le début de la symptomatologie remonterait à l’adolescence où le patient avait présenté une symptomatologie faite de symptômes positifs : agitation, délire, hallucination. Ceci aurait amené à son hospitalisation à deux reprises en 2000 et 2002 où il fut mis sous neuroleptiques classiques : halopéridol, chlorpro- mazine, lévomépromazine. L’évolution fut marquée par des périodes de stabilisation de son état clinique avec réduction de la symptomatologie positive au proﬁt d’une symptomotalogie négative ; et des épisodes ﬂorides pris en charge en ambulatoire. Il fut mis durant cette période sous différentes thérapeutiques : halopéridol, rispéri- done, amisulpride. Son insertion socioprofessionnelle était médiocre, il fut déscolarisé au collège et n’aurait jamais travaillé par la suite.

Depuis deux ans, l’état du patient ne s’améliorait pas malgré la prise de son traitement (olanzapine 20 mg).

En effet le patient devenait de plus en plus en retrait, isolé, bizarre, irritable, ses soins corporo-vestimentaires étaient négligés, il refusait de partager les repas fami- liaux et soliloquait. Il prenait dans les derniers temps son traitement de manière anarchique ce qui aurait motivé sa famille à le faire hospitaliser dans notre institution.

Dans ses antécédents, on relève deux hospitalisa- tions à l’hôpital psychiatrique universitaire Ar-Razi de Salé, un usage problématique de cannabis sevré il y a plusieurs années, une tentative de suicide par défé- nestration en 2002 et une sœur psychotique décédée par suicide. L’examen psychiatrique à l’admission avait trouvé un syndrome dissociatif, un envahissement hallucinatoire et une symptomatologie autistique. L’examen somatique était normal, il avait un IMC de 19.

Le patient avait bénéﬁcié d’un bilan préthérapeu- tique comprenant un hémogramme (NFS/PQ), un ionogramme sanguin complet avec glycémie, un bilan hépatique, rénal, lipidique, une sérologie hépatite B/C, VIH, TPHA/VDRL et un électrocardiogramme (ECG) qui étaient sans particularités. Le patient fut mis successive- ment sous amilsupride 800 mg/jour pendant 6 semaines, puis rispéridone 6 mg/jour pendant 6 semaines et olanzapine 20 mg/jour pendant 5 semaines car il gardait le même tableau clinique du début. En effet le patient restait en retrait, il passait son temps à soliloquer et à déambuler dans sa chambre, répondait peu aux sollicitations, avait des stéréotypies. Il était incurique, sa mimique discordante, le contact froid et laborieux, sa pensée était impénétrable et son discours inaudible et désorganisé marqué par des réponses à côté et des barrages. Il était aussi insomniaque et avait des attitudes d’écoute. Devant l’absence d’amélioration clinique, nous avons posé le diagnostic de schizophrénie résistante. De ce fait nous avons décidé, en prenant

l’accord de la famille après les avoir informés sur le produit et ses effets secondaires, de mettre le patient sous clozapine. Ce dernier avait bénéﬁcié d’un bilan préclozapine : NFS/PQ, ionogramme sanguin, un électro- encéphalogramme (EEG) et un ECG qui étaient sans particularités. La NFS/PQ de départ comprenait un taux de leucocytes à 5260/mm³, des polynucléaires neutrophiles à 2130/mm³ et des plaquettes de 345 000/mm³. On avait commencé par 25 mg/jour de clozapine le pre- mier jour, puis on a augmenté de 25 mg/jour tous les jours. Le patient prenait le traitement en deux prises quotidiennes (matin et soir) avec une surveillance heb- domadaire de la NFS/PQ pendant toute la durée de son hospitalisation. Une quinzaine de jours après avoir débuté la clozapine le constat était que l’état général du patient s’altérait peu à peu : il était pâle, avait perdu l’appétit et était hypotendu (hypotension corrigée par chlorydrate d’heptamynol). Par ailleurs sur le plan psychiatrique nous avions constaté une amélioration de sa symptomatologie clinique. En effet le patient était moins désorganisé, le contact avec lui était meilleur, il répondait quelque peu à nos sollicitations et il hallu- cinait moins. Les NFS/PQ hebdomadaires de contrôle étaient normales durant les trois premières semaines de traitement. À la quatrième semaine de traitement, la NFS de contrôle faite à deux reprises avait objec- tivé des leucocytes à 5450/mm³, des neutrophiles à 4750/mm³ et une hyperplaquettose à 669 000/mm³ et 651 000/mm³ à l’hémogramme de contrôle. Le patient était à 350 mg de clozapine. Devant l’altération de l’état général du patient et l’hyperplaquettose objectivée sur l’hémogramme, nous avions établi un lien possible avec la prise de clozapine. Nous avions alors demandé l’avis du médecin interniste qui avait prescrit un bilan plus approfondi, comprenant une ferritinémie, une pro- téine C réactive (CRP) et la recherche de corps de Jolly.

Rappelons que les corps de Jolly sont des inclusions éry- throcytaires et sont recherchés dans les thrombocytoses réactionnelles. Le bilan a mis en évidence la présence de corps de Jolly, une CRP à 2,10 mg/l et une ferritinémie à 60 ng/l. Le médecin interniste a écarté le diagnostic de thrombocytose essentielle mais la prise de clozapine n’expliquerait pas la thrombocytose selon lui. L’avis d’un médecin hématologue fut alors sollicité qui avait conﬁrmé une thrombocytose réactionnelle au traitement par clozapine.

Notre conduite à tenir fut alors de diminuer la dose de clozapine de 350 mg/jour à 200 mg/jour, vu l’amélioration de la symptomatologie psychiatrique et la satisfaction de la famille quant aux résultats obte- nus. À cette dose, l’état général du patient s’est amélioré mais il a rechuté sur le plan psychiatrique, le chiffre des plaquettes est descendu à 346 000/mm³, les leucocytes étaient à 7000/mm³ et les neutrophiles à 2090/mm³. Dix jours plus tard nous avons tenté d’augmenter la dose de clozapine à 250 mg sur sept jours. Son état général se réaltéra et les plaquettes s’élevèrent à

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468 000/mm³ avec des leucocytes à 9370/mm³ et des neutrophiles à 3940/mm³. Finalement nous avons conclu à une hyperplaquettose sous clozapine qui s’avérait dose-dépendante devant la réapparition rapide des symptômes cliniques à plus de 200 mg de clozapine.

Nous l’avons gardé alors gardé sous clozapine 200 mg associé à 30 mg/jr d’aripiprazole devant l’amélioration de la symptomatologie dissociative hallucinatoire et autistique sous cette association.

Durant les consultations ultérieures, le patient est resté stabilisé sous ce traitement et le chiffre des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes aux bilans hebdomadaires de contrôle était normal tournant aux alentours de 350 000/mm³.

Discussion

Nous avons reporté le cas clinique d’un patient de 37 ans traité par clozapine pour une schizophrénie résis- tante et qui a présenté une hyperplaquettose imputable à ce traitement.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave chronique associant symptômes positifs, symptômes négatifs et troubles cognitifs [4]. La définition de la résistance correspond à 2 séquences de traitement antipsychotique à posologie et durée suffisantes (au moins six semaines) sans bénéfice thérapeutique [5].

La clozapine est indiquée chez les patients schizo- phrènes résistants au traitement et chez les patients schizophrènes qui présentent avec les autres agents antipsychotiques, y compris les antipsychotiques atypiques, des effets indésirables neurologiques sévères, impossible à corriger. Elle est également indiquée pour le traitement des troubles psychotiques survenant au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson, en cas d’échec de la stratégie thérapeutique habituelle [6, 7].

Elle nécessite une surveillance hématologique étroite à cause du risque d’agranulocytose et de neutropénie [1].

Une numération plaquettaire normale oscille entre 150 000 et 400 000/mm³, on affirme une thrombocytose lorsqu’elle dépasse 500 000/mm³, après vérification sur deux hémogrammes successifs. Parmi les hyperpla- quettoses, on distingue les thrombocytoses essentielles qui correspondent à un syndrome myéloprolifératif et les thrombocytoses secondaires les plus fréquentes [8]. Ces thrombocytoses constituent près de 90 % de l’ensemble des thrombocytoses. Elles sont le plus sou- vent dues à une splénectomie, une hémorragie aiguë lors d’un accouchement ou d’un acte chirurgical, une carence martiale, la prise de certains médicaments ou encore un syndrome inflammatoire chronique ou infec- tieux. Seules quelques molécules sont officiellement reconnues comme capables d’entraîner une augmentation du taux de plaquettes [9]. L’adrénaline a été l’un des premiers médicaments connus pour son rôle dans

l’augmentation de la numération plaquettaire, proba- blement par démargination des plaquettes, notamment dans la circulation pulmonaire. On peut citer également les vinca-alcaloïdes, les érythropoïétines, le miconazole, certaines bêtalactamines, l’héparinothérapie et la clozapine [10-12].

À l’inverse des thrombocytoses essentielles, dont le taux plaquettaire peut dépasser 1 000 000/mm³ et qui sont responsables d’anomalies hémostatiques telles que hémorragies ou thromboses ; les thrombocytoses réac- tionnelles sont en général modérées (taux de plaquettes compris entre 500 000 et 800 000/mm³), asymptoma- tiques et sans complications thrombotiques [13].

Dans notre contexte la thrombocytose observée était réactionnelle à la prise de clozapine vu que le patient ne présentait aucune pathologie infectieuse ou inﬂamma- toire à son entrée et ne prenait aucun autre traitement médicamenteux. Sa numération plaquettaire normale à son arrivée, les investigations et la présence de corps de Jolly à l’hémogramme permettent d’éliminer l’hypothèse d’une éventuelle thrombocytémie essentielle. La question de la responsabilité de la clozapine dans l’apparition de la thrombocytose s’est alors posée.

Cette thrombocytose paraît dose-dépendante en vue de la réapparition des signes cliniques d’intolérance au-delà de 200 mg/jour et leur disparition lorsque l’on dimi- nuait la dose de clozapine. La question de la dose a été abordée dans une étude similaire concernant la throm- bocytopénie suivie par une thrombocytose où ils avaient constaté qu’elle n’était pas dose dépendante [14].

La clozapine entraîne une réaction immunitaire sur les cellules souches hématopoïétiques et peut déclencher une réaction similaire à une leucémie myéloïde aiguë ou à un trouble myéloprolifératif après analyse du caryo- type [15, 16].

Dans la littérature, les études sur les effets secondaires hématologiques de la clozapine en particulier le nombre de plaquettes sont peu nombreuses. La thrombocytose est décrite comme effet secondaire rare de la clozapine (< 1 % des patients) [17]. Hampson (2000) a rapporté une thrombocytose avec la clozapine.

Une numération plaquettaire élevée, avec la clozapine comme seul agent impliqué, avait été rapportée dans trois cas [18].

Dans la littérature, il est maintenant recommandé de pratiquer un arrêt déﬁnitif de la clozapine pour une leu- copénie inférieure à 3000 éléments/mm³ou une numé- ration des neutrophiles inférieure à 1500 éléments/mm³, la myocardite, la cardiomyopathie et un intervalle QTc corrigé>500 ms [19]. L’arrêt de la clozapine avec éven- tuel réintroduction (sous réserve d’une surveillance et d’un traitement prophylactique appropriés) est indiqué pour l’iléus ou le subileus, le syndrome malin des neuroleptiques, la thromboembolie veineuse et l’acidocétose diabétique. Les autres effets secondaires doivent être pris en charge mais ne justiﬁent généralement pas l’arrêt de la clozapine. [20]

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K. Benani,et al.

Conclusion

Bien que rare, cet effet indésirable de la clozapine doit être connu des cliniciens. Notre cas soulève la question de la nécessité de surveiller régulièrement le nombre de plaquettes lors du traitement par la clozapine, ainsi que la question de l’arrêt du traitement justiﬁé en présence d’effets secondaires.

Liens d’intérêts l’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.

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Georges Jovelet est psychiatre des hôpitaux, chef de service et responsable du pôle psychiatrie du sujet âgé – alcoologie à l’Établissement public de santé mentale de Prémontré. Il est également membre du Bureau national du Syndicat des Psychiatres des Hôpitaux - SPH et vice- président de la Société de l’Information Psychiatrique.

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