Les Insecticides Inhibiteurs des Cholinestérases
UP Pharmacie - Toxicologie
ENVL
1
Introduction
• Bref historique
• Moschlin, 1850 (TEPP)
• Développés par Schrader (1930s)
• Agriculture (TEPP, 1946)
• Carbamates, 1947
• AnNparasitaires externes (Diazinon, 1950)
• Carbaryl, 1956
• Importance
•
Usage modéré en médecine vétérinaire, en agriculture (et en régression)
•3061 appels CNITV (/75500) et 4188 analyses posiNves (/18000) de 1991 à 2000
•diminuNon depuis
2
Présentation
• Les IDC* :
• Structure, propriétés
• PrésentaNons commerciales
• Métabolisme
• Mode d ’acNon
• Toxicité
• UNlisaNon
• Étude clinique de l ’intoxicaNon par les IDC
• Circonstances
• Signes cliniques -‐ lésionnels
• DiagnosNc
• Traitement
• Risques pour les denrées animales
* Inhibiteurs des Cholinestérases
3
1-‐1 Structure et propriétés
P X O R R'
P OR"
O O O
P X O NH NH
P X O O O
S X O O R
P X O R R'
P OR"
S O O R R'
R R'
R
R R
R'
P SR' S O O R R
Groupe A Groupe B
Phosphate
Phosphoramidate
Phosphonate
Sulphonate
Phosphinate
Thiophosphate
Dithiophosphate
* composés de faible poids moléculaire
(<400 D)
!
* lipophiles (S>O)
•hydrosolubilité faible
!
* bonne réacNvité chimique et physique
(hydrolyse, oxydaNon, etc.)
!
* S : plus stable, peu acNf. Souvent uNlisé pour synthéNser des composés plus rémanents.
4
1-‐1 Structure et propriétés
* composés de faible poids moléculaire
(<400 D)
!
*Hydrosolubles
!
* Bonne réacNvité chimique et physique (hydrolyse, oxydaNon, etc.)
CH3 R'
N CH C CH 3
CH 3 S CH3 R
R
CH3 S CH3
CH3 R
O
CH 3 CH 3 R
Aldicarbe (P)
Carbaryl (M)
Méthiocarbe (P)
Carbofuran (P)
C NH R' X X R
Carbamate
5
1-‐1 Structures -‐ propriétés
•Principaux composés
• AnNparasitaires externes
•OP
•Phoxim (Sébacyl®), diazinon (Dimpygal®)
•Carbamates
•Propoxur (Catmack®)
• Produits phytosanitaires (pesNcides)
•OP
•Chlorpyrifos, éthoprophos
•Carbamates
•Aldicarbe, carbofuran, méthiocarbe, méthomyl, pyrimycarbe
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1-‐2-‐Présentations commerciales
• Médicaments
•
AnNparasitaires externes
•
Colliers, poudre, soluNon (douches, bains)
•
Pour on
7
1-‐2 Présentations commerciales
• PesNcides
•
SoluNons à diluer
•
Concentrés émulsionnables
•
SoluNons
•
Poudres à diluer
•
Granulés insecNcides-‐némaNcides de sol
•
Temik® (aldicarbe), Curater®(Carbofuran) (interdicNons : 2010/2011), éthoprophos
•
PréparaNons pour les locaux et denrées
•
Produits de jardin : interdits
8
9
1-‐3 Métabolisme
•Ciné%que
•
AbsorpNon
•
PO : +++, Cutanée + (OP), inhalaNon ++ (OP)
•
Biodisponibilité voisine de 100%
•
Pic plasmaNque très rapide
•
DistribuNon
•
DistribuNon Nssulaire, graisses (sauf métabolisme)
•
BiotransformaNons
•
MulNples !
•
P450, hydroxylaNons. S-‐OxydaNon : bioacNvaNon
•
Estérases : mode d ’acNon et de dégradaNon
10
1-‐3 Métabolisme
• Ciné%que (fin)
•
ÉliminaNon
•
Rapide (qqs heures à qqs jours)
•
Urinaire, sous forme inchangée et surtout métabolites
1-‐3 métabolisme
1-‐3 Métabolisme
• En conclusion
•
Bonne absorpNon
•
DistribuNon Nssulaire
•
ÉliminaNon urinaire rapide, sous forme de métabolites inacNfs
13
1-‐4 Mode d ’action
Acetylcholine
Acide acé6que
Durée d ’inhibiNon Variable
-‐ courte : acétylcholine -‐ moyenne : carbamate -‐ longue : OP -irréversible : certains OP
INHIBITION ACETYL CHOLINESTERASE
14
Mode d ’action
P RO OOR O- X
N H
P RO OR
O O N..
-
+-
AChE AChE
« Ageing »-‐ liaison irréversible par perte d’1 alkyl
-‐ pas de réac6va6on -‐ libéra6on 1R -groupe A des OP
-Intervient entre 3 et 30h après expos, selon le composé…
15
1-‐4 Mode d ’action
16
1-‐4 Mode d ’action
• Conséquences
•
AccumulaNon acétylcholine dans les synapses
•Signal accru
•Effecteurs muscariniques en premier
•Effecteurs nicoNniques
•
M i s e e n é v i d e n c e p a r i n h i b i N o n d e s cholinestérases sanguines
•Érythrocytes (toutes espèces) et plasma
•Biomarqueur d ’exposiNon
• RelaNon directe entre inhibiNon et toxicité
17
1-‐5 Toxicité
• Facteurs de varia%on
•
Espèces
•Poissons, rep%les, amphibiens plus sensibles
•Mammifères et oiseaux : variable CT>CN
• Oiseaux souvent plus sensibles
•
Composés
•T+ ou H300 (LD50 <5 mg/kg) : aldicarbe, parathion,
•T ou H300 (LD50< 200 mg/kg) : méthiocarbe, dichlorvos, diazinon, fenthion
•N (LD50<2000 mg/kg) : malathion, propoxur
• Insectes beaucoup plus sensibles : conformaNon enzyme
18
1-‐5 Toxicité
DL50 en mg.kg-‐1 poids vif
19
Espèce Aldicarbe Carbaryl Chlorpyriphos Malathion
Rat 0,9 550 125 4400
Chien 5-‐8
Lapin 1,3 710 1500 -‐
Ruminant 300
Caille 4 2500 13 >400
Perdrix 6 1500 15 600
1-‐6 Utilisations
• Usages non médicamenteux
•
Usage domesNque (Biocides)
•Produits les moins toxiques OU
•FormulaNons peNt condiNonnement
•
Usages agricoles
•Produits plus toxiques
•Usages en intérieur exclusivement (denrées)
•Traitement des semences à la ferme ou en usine
•Usages parNculiers
•Lune contre les mousNques (malaria,
Chickungunya), dans les rizières, les zones tropicales humides
20
1-‐6 Utilisations
•Médicaments vétérinaires
•
AnNparasitaires externes
•
traitement des gales
•
Animaux de compagnie
•
Animaux de producNon
•
Dimpylate (diazinon) parasites externes / DAR 14j/4traites
•Produits d ’intérieur (Biocides)
•
Locaux
•
Aérosol, foggers, poudres anN-‐fourmis, anN-‐cafards etc. remplacés par pyréthrinoïdes, nicoNnoïdes
21
2 Etude clinique
•
2-‐1 Circonstances
• Accidents
•IngesNon produits formulés (granulés, liquides, poudres, colliers)
•Médicaments
•PesNcides mal rangés etc.
•InhalaNon lors de pulvérisaNon phytosanitaire
•Faune sauvage
•Erreur de traitement :
•Félins
•Autres : surdosages
•IngesNon dans l ’eau de ruissellement
•Rinçage cuves, bidons
•Ruissellement
•Aquariums
•IntoxicaNon indirecte 22
2 Etude clinique
• 2-‐1 Circonstances
•
Malveillance
• Appâts carnés (ou autres) avec des produits très toxiques
•
Facteurs de risque
•
Présence de médicaments associés
•Traitement OP/Carbamate
•NeurolepNques (acépromazine) et dérivés)
•AnNbioNques (aminosides)
2 Etude clinique
!2-‐1 Circonstances
0,00 17,50 35,00 52,50 70,00
Appels Analyses
Malveillance Accident Usage normal Mésusage
?
N=3061 appels « cas certains IDC», N=4188 analyses posiNves IDC, 1991-‐2000
05101520 observed4681012
trend−20123
seasonal−50510
2000 2002 2004 2006 2008 2010
random
Time Decomposition of additive time series
Circonstances : interdictions (carbofuran)
25
2 Etude clinique
Faune sauvage Volaille Caprin Equin Bovin Chat Chien
1 10 100 1000
250 34 9 2 2 1
5
186 157 3
3 1
4
140
Analyses Appels
N=800 appels CNITV, N=605 analyses posiNves labo, 2010-‐201326
2-‐Etude clinique
• 2-‐2 signes cliniques et lésionnels
•
IntoxicaNon suraiguë
• AppariNon rapide (qqs minutes à qqs heures)
• Mort rapide après détresse respiratoire brève
•
IntoxicaNon aiguë (forme classique)
•
Phase muscarinique
• AcNon sNmulante sur les sécréNons: salivaNon, larmes, sécréNons digesNves (diarrhée glaireuse), sécréNons bronchiques (gêne respiratoire ou toux)
• AcNon sNmulante sur les fibres musculaires lisses : bronchoconstricNon, hyperpéristalNsme (diarrhée), vomissements, myosis
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2-‐Etude clinique
•2-‐2 signes cliniques et lésionnels
• Phase nicoNnique
•Succède à la précédente (en général)
•AugmentaNon rythme cardiaque
• Risque de Torsades de pointe et de ↑QT (mauvais pronosNc)
•Troubles nerveux : tremblements, myoclonies, pédalage, convulsions cloniques, mydriase
• Phase centrale
•Souvent associée à la (aux) précédente(s)
•Anxiété, agitaNon
•Convulsions
•Coma
• Parfois, phases mélangées, seules,…
•Saliva%on, diarrhée glaireuse, tremblements, troubles respiratoires = très évocateur
28
2-‐Etude clinique
•
2-‐2 Signes cliniques et lésionnel
• ÉvoluNon
•Mort par détresse respiratoire
•Survie avec phase d ’épuisement physiologique
•Sur 48h à 1 semaine : animal « faNgué »
• Syndrome neurologique retardé
•Syndrome intermédiaire
•Myoclonies, asthénie, rigidité musculaire qqs j à qqs semaines. Plus ou moins réversible (Homme)
29
2-‐Etude clinique
•
2-‐2 Signes cliniques et lésionnel
• Syndrome neurologique retardé
•OPIDN
•Organophosphate induced delayed neuropathy
•Dégénérescence nerveuse
•Paralysie ascendante
•8 à 21 jours après intox iniNale
•Espèces cibles : volailles, félins
•Produits : groupe A (Chlorpyrifos, trichlorfon)
30
2-‐Etude clinique
• 2-‐2 Signes cliniques et lésionnel
•
IntoxicaNon subaiguë et chronique
•Faune sauvage
• Effets comportementaux
• ModificaNon du comportement parental
• ModificaNon du comportement reproducteur
• Absence de défense contre les prédateurs
• Effets sur la reproducNon
• DiminuNon de la ponte
• DiminuNon de la ferNlité
• Croissance ralenNe
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2-‐Etude clinique
•
2-‐2 Signes cliniques et lésionnels
• Lésions peu spécifiques
•Cyanose, mucus, salive, diarrhée
•Zones hémorragiques pulmonaires
•ComplicaNons digesNves (volvulus, intussucepNon)
•
2-‐3 DiagnosNc
• Clinique, éNologique
• DifférenNel
•AffecNons SNC
•IntoxicaNon convulsivants (métaldéhyde)
• Test atropine
32
2-‐Etude clinique
•2-‐3 DiagnosNc
• De laboratoire
•InhibiNon des cholinestérases érythrocytaires
•0 -‐ 50% : pas de symptômes
•50 -‐ 80% : peu grave
•80 -‐ 90% : grave
•>90% : très grave
•NB : valable sur erythrocytes (pas plasma)
•NB2 : réac6va6on rapide/spontanée avec carbamates : résultats « faux néga6fs »
•Recherche des composés
•Appât
•Contenu gastrique, plasma, (foie)
•Long, parfois cher (50-‐75 €)
33
2-‐4 Traitement
•
Traitement non spécifique
•
Traitement évacuateur
•Nenoyage, eau+savon
•Rinçage
•Vomissements provoqués (si possible)
•Apomorphine 0,1 mg/kg SQ (Chien)
•Xylazine (Rompun®) 0,1 mg/kg SQ (Chat)
•Eau oxygénée (H2O2) 10% 5-‐15 ml PO
•Charbon végétal acNvé
•1-‐4 g/kg PO, toutes espèces
•
Traitement de souNen
•Perfusion (hypotension) et correcNon désordres hydro-‐électrolyNques
•NaCl 9‰ ou Ringer lactate 10-‐20 ml/kg/24h
34
2-‐4 Traitement
•Traitement non spécifique (fin)
• Convulsions
•Diazépam 1 -‐ 5 mg/kg IV qs 2-‐3 h
•Barbituriques (pentobarbital) 15-‐30 mg/kg IV
•Risque dépression respiratoire : délicat !
•Traitement spécifique
• Phase muscarinique
•Atropine sulfate
•0,2 à 2 mg/kg IV et SQ : atropinisaNon (muqueuses sêches) qs 2-‐6 h. Dose forte impéraNve pour efficacité.
•Risque hyperthermie, tachycardie, arythmie, convulsions
•Cheval : contrôler transit digesNf
•Glycopyrrolate (Robinul V®)
•0,1 mg/kg IV qs 6-‐8 h, peu toxique
2-‐4 Traitement
• Traitement spécifique
•
Oximes
•
RéacNvaNon des cholinestérases
• Limitées aux OP, médicament humain
• Pralidoxime ou 2-‐PAM 20 mg/kg IM (Contrathion®)
• Si 1ère dose inefficace : ne pas réuNliser (coût, inuNle)
2-‐5 Conséquences dans les denrées
•Résidus
•LMR
•Pour les médicaments
•Lait, viande, œufs : souvent interdits sur volailles en ponte (éliminaNon dans le jaune), 2-‐4 traites, 14 à 21 j pour la viande
•Pour les pesNcides
•Denrées végétales
•Pas de LMR
•Théorie : interdit donc on élimine toutes les denrées
•PraNque : parfois LMR « par défaut » à 0,01 mg/kg
hnp://ec.europa.eu/sanco_pesNcides/public/index.cfm?
event=homepage&CFID=7448144&CFTOKEN=92142215&jsessionid=08047ed1e9914f2e2677TR
37
Conclusion
• Pour en savoir plus
• Mécanisme d’acNon
• Ouvrages de référence cités en début de module
• Cas cliniques et revues cliniques :
•Eddleston et al. (2008) Lancet 371 (9612): 597-‐607
•Rousseau et al (2000) Ann. Fr. Anest. Réan. 19: 588-‐598
•Dorman et al. (1992) J. vet. Diagn. Invest.4: 45-‐47
•Buronfosse T et F (1995) Rec. Méd. Vét. 171: 135-‐141
• Cholinestérases -‐ diagnosNc labo
•Pinakini et al (2006) J. Clin Foren. Med. 13: 274-‐276
•Ameno et al. (2001) Foren. Scie. Int. 116: 59-‐61
•Franson and Smith (1999) Seminars Avian Exo6c Pet Med. 8: 3-‐11
38
Conclusion
!
Pour en savoir plus (pyré)
!
Ouvrages de références du module
!
Clinique Chat, chien
» Sunon et al. (2007) J. Fel. Med. Surg. 9: 335-‐339
» Avis et rapport CVNP-‐01, 18/03/03 (www.anmv.afssa.fr)
» Pouliquen (2003) Point vét. 34: 38-‐41
!
Environnement
» Sanchez-‐Fortun et Barahona (2005) Chemosphere. 59: 553-‐559
» Mairesse J (1993) Thèse Méd. Vét. Nantes
39
