Le cancer du rectum

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8 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017

Le cancer du rectum

Rectal cancer

Anthony Lopez*

* Service d’hépato-gastroentéro- logie et unité Inserm U954, CHRU de Nancy.

A

vec environ 15 000 nouveaux cas par an, le cancer du rectum est le deuxième cancer digestif en France, après le cancer du côlon (1). Malgré de réels progrès thérapeutiques depuis 30 ans, la survie à 5 ans n’est que de 55 % (1), essentiellement en raison du risque métastatique, puisque 20 à 25 % des patients présentent une extension à distance au moment du diagnostic, et jusqu’à 40 % au cours de l’évolution de leur maladie (2). C’est pourquoi les voies de recherche actuelles portent sur l’optimisation et l’intensifica- tion des traitements néo-adjuvants, avec des chimio- thérapies d’induction, l’utilisation de nouvelles techniques d’irradiation, voire la suppression de la radiothérapie au profit d’une chimiothérapie première exclusive. L’autre question brûlante est la conservation d’organe en cas de réponse clinique complète après traitement néo-adjuvant. Nous exposons ici les dernières données concernant le traitement du cancer du rectum localement avancé.

Les maladies métastatiques seront abordées lors d’un prochain article, consacré au cancer colorectal.

Traitements néo-adjuvants

La radiochimiothérapie

La radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante est recommandée pour les adénocarcinomes (ADK) du rectum localement avancés, c’est-à-dire classés T3-T4 et/ou N+ situés au niveau du moyen ou du bas rectum, ou en cas de tumeur située à 1 mm ou moins du fascia recti quel que soit son siège ou son stade (3).

Le schéma le plus utilisé actuellement en France est de type CAP 50, associant une irradiation de 50 Gy en 25 fractions (2 Gy par fraction) et une chimiothérapie orale par capécitabine à la posologie de 800 mg/m² matin et soir les jours de l’irradiation (3). Le schéma CAP 45 peut être une alternative, avec une réduction de la dose d’irradiation à 45 Gy (25 séances de 1,8 Gy) et une majoration de la posologie de la capécitabine à 825 mg/m² matin et soir (3). Cependant, la réduction de la dose d’irradiation pourrait être associée à une baisse du taux de réponse histologique complète

(ypCR). Dans l’essai ACCORD 12, qui comparait CAP 45 et CAPOX 50 (capécitabine + oxaliplatine), la ypCR était de 19,2 % dans le bras CAPOX 50 (4).

Ce taux était de 13,3 % avec un traitement de type CAPOX 45, qui était comparé à un schéma CAP 45 dans l’essai PETACC-6 (5). Cependant, il convient de rester prudent quant à la comparaison directe entre 2 essais de phase III. Les nouvelles techniques d’irradiation comme la radiothérapie conformation- nelle avec modulation d’intensité (IMRT) semblent au moins aussi efficaces avec une possible meilleure épargne des organes à risque (6), mais les données sont insuffisantes pour les recommander dans notre pratique quotidienne.

La radiothérapie exclusive

La radiothérapie néo-adjuvante exclusive à la dose de 25 Gy en 5 fractions journalières de 5 Gy déli- vrées sur 1 semaine (25/5) peut être discutée en cas de contre-indication à la chimiothérapie, notamment chez les patients âgés et fragiles (3). L’essai de phase III français PRODIGE-NACRE, actuellement en cours d’inclusion, compare chez les patients de plus de 75 ans une radiothérapie exclusive 25/5 à une RCT de type CAP 50 (NCT02551237). Dans un essai randomisé australien ayant inclus 326 patients, les taux de récidive locale n’étaient pas significativement différents dans les groupes radiothérapie exclusive 25/5 et RCT à 50,4 Gy associée à du 5-fluorouracile (5-FU) continu (respectivement 7,5 % et 4,4 %, p = 0,24) [7]. En revanche, les taux correspondants pour les tumeurs distales (< 5 cm par rapport à la marge anale) étaient de 12,5 % et 0 % (p = 0,21). Il n’y avait pas de différence en termes de survie globale (SG), de récidive à distance ou de toxicité. Les ADK du rectum sont modérément radiosensibles. Dans l’essai randomisé Lyon R96-02, 88 patients ont été traités soit par radiothérapie externe seule à la dose de 39 Gy en 13 séances de 3 Gy soit par la même dose avec un boost sur le volume tumoral macroscopique délivré par radio- thérapie de contact ou curiethérapie pour atteindre 85 Gy en moyenne (8). Le taux de réponse clinique

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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017 | 9 complète était de 24 % dans le groupe escalade

de dose contre 2 % dans le groupe de référence.

En revanche, les survies sans récidive et globale ne différaient pas significativement. Les résultats étaient comparables dans une étude danoise, mais sans que l’escalade de dose ne modifie la ypCR (18 % dans les 2 groupes) [9]. En fin de compte, la radio- thérapie de contact endocavitaire peut s’envisager seule pour les lésions T1N0 bien différenciées ou associée à la (chimio) radiothérapie en cas de lésion T2-T3 (3). La curiethérapie à l’iridium néo-adjuvante, interstitielle ou endocavitaire, paraît efficace et bien tolérée, mais les niveaux de preuve sont faibles (10).

On ne peut donc pas la recommander en routine.

L’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU

De nombreuses études ont testé l’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU ou à la capécitabine en cas de RCT néo-adjuvante. Néanmoins, cette stratégie n’améliorait pas la ypCR et ne diminuait pas le taux de récidive locale, tout en majorant la toxi- cité. Dans un essai italien publié en 2011, la ypCR était de 16 % dans les 2 bras de traitement, avec un taux de toxicité de grade 3-4 de 24 % en cas d’ajout d’oxaliplatine contre 8 % dans le bras 5-FU seul (p < 0,001) [11]. Les résultats de SG actualisés à 10 ans et communiqués à l’ASCO^® 2016 n’étaient pas différents entre les 2 groupes (12). Il n’y avait pas non plus de différence significative en termes de récidive locale, de survie sans récidive (SSR) et de SG à 5 ans dans l’essai français ACCORD 12 (13).

Dans l’essai de phase III international PETACC-6, 1 094 patients ont été randomisés entre CAPOX 45 et CAP 45 (5). Les taux respectifs de ypCR et de toxicité de grade 3-4 étaient de 13,3 contre 11,3 % (p = 0,31), et de 36,7 contre 15,1 %. Plus récem- ment, un essai américain a testé 2 hypothèses chez 1 608 patients atteint d’un cancer du rectum de stade II ou III, selon un plan factoriel 2 × 2 : peut-on substituer la capécitabine au 5-FU intraveineux ? Quel est l’intérêt de l’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU ou à la capécitabine (14) ? Comme attendu, il n’y avait aucune différence d’efficacité significative entre les 2 formes de 5-FU. L’ajout d’oxaliplatine n’a pas modifié le taux de récidive locale, la SSR ou la SG, mais a entraîné une majoration des toxicités de grade 3-4, notamment la diarrhée. Enfin, un essai de phase III chinois récemment publié retrouvait des résultats discordants avec le reste de la littérature, puisque la ypCR était significativement meilleure en cas de RCT à base de FOLFOX qu’en cas de 5-FU seul

(27,5 contre 14,0 %) [15]. Les données de récidive et de survie sont en attente. Au total, la chimiothérapie de référence en cas de RCT néo- adjuvante pour un ADK du rectum reste le 5-FU ou la capécitabine en monothérapie (3).

La chimiothérapie d’induction

Malgré la réduction du risque de récidive locale grâce à la RCT néo-adjuvante et à l’exérèse totale du méso- rectum, environ un quart des patients présenteront une récidive à distance (16). Une chimiothérapie d’induction pourrait possiblement diminuer ce risque et donc améliorer le pronostic des ADK du rectum. Un essai de phase II randomisé portant sur 57 patients a évalué l’impact d’une chimiothérapie par FOLFOX (5-FU + oxaliplatine + acide folinique) précédant une RCT, par rapport à la RCT seule (17). Il n’y avait aucune différence significative en termes de taux de ypT0-T1N0 (critère de jugement principal) entre les 2 groupes, mais les toxicités de grade 3-4 étaient majorées en cas de chimiothérapie d’induction. Les résultats étaient comparables dans l’essai espagnol publié en 2015, comparant un traitement par CAPOX (4 cycles), RCT puis chirurgie à une RCT, chirurgie puis chimiothérapie adjuvante par CAPOX (18).

Cent huit patients ont été inclus. La chimiothérapie d’induction ne modifiait pas le taux de récidive locale ou à distance, ni la SG. L’étude PRODIGE 23 (NCT01804790), actuellement en cours, compare une chimiothérapie première par FOLFIRINOX (5-FU, acide folinique, irinotécan, oxaliplatine) suivie d’une RCT à une RCT seule. Le critère de jugement principal est la SSR à 3 ans, avec des premiers résultats attendus en juin 2017. Enfin, une chimiothérapie néo-adjuvante après la RCT pourrait améliorer la ypCR. C’est ce que suggérait une étude de phase II non randomisée publiée en 2015 dans laquelle 292 patients étaient répartis en 4 groupes : RCT seule, plus ou moins suivie d’une chimiothérapie de type FOLFOX (2, 4 ou 6 cycles) [19]. Tous les patients étaient ensuite opérés.

Six cycles de chimiothérapie par FOLFOX augmen- taient significativement la ypCR par rapport à l’absence de chimiothérapie (OR = 3,49 ; IC₉₅ : 1,39-8,75).

La toxicité hématologique était cependant majorée.

La phase III est en cours (NCT02008656).

L’ajout d’une thérapie ciblée

L’ajout de cétuximab (anti-Epidermal Growth Factor Receptor [EGFR]) à une chimiothérapie première de

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10| La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017

type CAPOX n’améliorait pas le taux de réponse complète ou la SSR dans un essai de phase II rando- misé portant sur 90 patients KRAS sauvage (20).

En revanche, la réponse radiologique et la SG étaient améliorées, au prix de toxicités cutanée et digestive majorées. Dans l’essai allemand SAKK 41/07, 40 patients étaient randomisés entre une RCT à base de capécitabine seule ou avec du panitumumab (anti-EGFR) en plus de la capécitabine (21). Le taux de réponse histologique semblait meilleur dans le groupe panitumumab, avec cependant une majoration de la toxicité, notamment la diarrhée et les fuites anastomotiques. Le bévacizumab (anti- Vascular Epidermal Growth Factor [VEGF] ) a été évalué dans un essai de phase II randomisé ayant inclus 90 patients, sans impact significatif sur la ypCR (22). Le taux de toxicité de grade 3-4 n’était pas majoré. En définitive, les thérapies ciblées ne doivent être utilisées que dans le cadre d’études contrôlées. Les essais en cours évaluent notamment l’intérêt des thérapies ciblées en plus de protocoles de chimiothérapies d’induction de type FOLFOX (NCT00865189) ou FOLFIRINOX (NCT01650428).

La chimiothérapie seule

Les forts taux de réponse des chimiothérapies de type triplet ou doublet + thérapie ciblée, ainsi que les progrès chirurgicaux, pourraient peut-être éviter la RCT néo-adjuvante. Cela permettrait une réduction du risque de récidive métastatique et des compli- cations postopératoires liées à la radiothérapie.

Les données sont peu nombreuses, issues d’études pilotes sur de faibles effectifs, et ont surtout évalué des schémas de type CAPOX-bévacizumab (23, 24) ou FOLFOX-bévacizumab (25). Les taux de ypCR variaient entre 14 et 25 % et les taux de récidive locale entre 0 et 2 %. Une seule étude rapportait le taux de récidive métastatique, qui était de 12,5 % à 4 ans (25). L’essai français GRECCAR 4, dont les résultats sont en attente, comparait chirurgie immédiate versus RCT de type CAP 50 chez les bons répondeurs après une chimiothérapie d’induction comprenant 4 cures de FOLFIRINOX.

Chimiothérapie adjuvante

Une méta-analyse sur données individuelles publiée en 2015 regroupant 1 196 patients issus de 4 études a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante par 5-FU (ou capécitabine) [associée à de l’oxaliplatine

dans une étude] (26). Cette stratégie n’améliorait pas la SG comparativement à l’absence de traitement adjuvant (HR = 0,97 ; IC₉₅ : 0,81-1,17), ni la SSR (HR = 0,91 ; IC₉₅ : 0,77-1,07). En analyse de sous- groupes, il semblait cependant exister un bénéfice de la chimiothérapie adjuvante en termes de SSR (HR = 0,59 ; IC₉₅ : 0,40-0,85) et de récidive à distance (HR = 0,61 ; IC₉₅ : 0,40-0,94) pour les tumeurs du haut rectum (10-15 cm de la marge anale).

Trois études évaluant la chimiothérapie adjuvante par CAPOX ou FOLFOX ont été publiées entre 2013 et 2015, avec des résultats discordants. Dans l’essai de phase II randomisé ADORE, 321 patients recevaient 4 mois de 5-FU + acide folinique ou du FOLFOX (27). Tous les patients avaient eu une RCT à base de 5-FU en monothérapie. La SSR et la SG à 3 ans étaient significativement améliorées dans le groupe FOLFOX : respectivement 72 % contre 63 % (p = 0,047) et 95 contre 86 % (p = 0,036).

En analyse de sous-groupes, le bénéfice du FOLFOX n’était significatif que pour les tumeurs de stade III.

Deux essais de phase III ont évalué l’impact de l’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU, à la fois dans la RCT néo-adjuvante et en adjuvant (5, 28). Dans l’essai allemand CAO/ARO/AIO-04, 1 265 patients ont été inclus (28). La SSR à 3 ans était meilleure dans le groupe oxaliplatine (76 contre 71 %, HR = 0,79 ; IC₉₅ : 0,64-0,98 ; p = 0,03), sans impact sur la SG ni sur la toxicité. Enfin, dans l’essai de phase III PETACC-6, au design similaire, la SSR à 3 ans n’était pas modifiée par l’ajout de l’oxaliplatine (5). Au total, 2 essais sont en faveur d’une chimiothérapie adjuvante par 5-FU et oxaliplatine, avec un bénéfice concernant la SSR à 3 ans. Cependant, le premier a été réalisé sur un faible effectif et sur une population non occidentale.

Dans le second, l’oxaliplatine faisait à la fois partie du traitement néo-adjuvant et adjuvant, rendant difficile toute conclusion quant à l’impact réel de cette molécule en postopératoire. En résumé, une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX n’est pas un standard dans l’ADK du rectum, mais doit se discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire en cas de tumeur ypN+ (3).

Chimiothérapie péri-opératoire

Un essai de phase II monobras publié en 2016 avec 41 patients porteurs d’un ADK du rectum localement avancé a testé une stratégie sans radiothérapie, en administrant 4 cures de CAPOX en préopératoire et 4 cures de CAPOX en postopératoire (29). Les

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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XX - n° 1 - janvier-février 2017 | 11 taux de ypCR et de chirurgie R0 étaient respecti-

vement de 12,2 et 90 %. Une régression du stade T était observée dans 52,5 % des cas et le passage d’un stade cN+ à un stade ypN0, dans 56,7 % des cas. La tolérance globale était satisfaisante, mais seulement 51,7 % des patients ont reçu l’ensemble du traitement. Ces résultats sont à confirmer avec un suivi de longue durée pour analyser le taux de récidive locale.

Délai entre traitement néo-adjuvant et chirurgie

Le délai actuellement recommandé est de 7 semaines (± 1 semaine) [3]. Les résultats actualisés à long terme de l’étude Lyon R90-01 ont montré qu’un délai de 6-8 semaines était associé à une meilleure réponse histologique qu’un délai de 2 semaines (26,0 contre 10,3 % ; p = 0,015) [30]. En revanche, il n’y avait pas de différence en termes de récidive locale ou de SG. Ces données ont été confirmées dans une récente méta-analyse incluant 4 431 patients issus de 15 études rétrospectives, dans laquelle un délai de 7 à 8 semaines améliorait significativement le taux de ypCR, mais sans impact sur la récidive ou la survie (31).

Stratégie “wait and see”

Compte tenu des taux de réponses significatifs après RCT néo-adjuvante, plusieurs équipes ont tenté de préserver le rectum des patients considérés comme bon répondeurs, tout en les surveillant étroitement, et en leur proposant une reprise chirurgicale en cas de récidive. La première étude de ce type a été publiée en 2004 par A. Habr-Gama et al. (32). La SSR et la SG à 5 ans étaient respectivement de 100 % et 92 % dans le groupe observation, contre 88 % et 83 % dans le groupe chirurgie. Trois études sur cette thématique ont été publiées en 2015 (33-35). En cas de surveillance seule après une réponse clinique complète, les taux de SSR variaient entre 61 et 90 %, contre 83 à 94 % en cas de chirurgie. Les taux de SG ne semblaient pas différents, probablement car la surveillance étroite permettait de réaliser des chirurgies de rattrapage précoces. Début 2016, dans une étude de cohorte britannique avec ajustement sur score de propension, 38 % des patients avec une stratégie “wait and see” ont présenté une récidive locale à 3 ans, et 88 % d’entre eux ont été traités avec succès par une chirurgie de rattrapage (36).

Par rapport aux patients opérés d’emblée, les SSR et SG à 3 ans n’étaient pas différentes dans le groupe surveillance. Enfin, dans une récente méta-analyse chinoise, la stratégie “wait and see” était asso- ciée à un risque de récidive locale à 3 ans presque 7 fois plus important, comparée à la chirurgie (RR = 6,97 ; IC₉₅ : 2,44-19,93). En revanche, il n’y avait pas de différence significative en termes de récidive à distance ou de SG à 3 ans. Une attitude

“hybride” pourrait consister en une exérèse locale en cas de réponse complète ou quasi complète après traitement néo-adjuvant. Dans l’essai de phase II monobras ACOSOG Z6041, 79 patients avec un ADK du rectum T2N0 < 4 cm traités par RCT de type CAPOX 45 ou 50 ont eu une exérèse locale (37). La SSR à 3 ans était de 88,2 %. Les essais de phase III OPERA (NCT02505750) et GRECCAR 12 (NCT02514278) sont en cours et permettront peut- être de faire évoluer les pratiques. Pour l’heure, le traitement de référence reste la proctectomie avec exérèse totale du mésorectum quelle que soit la réponse à la RCT néo-adjuvante (3). Une autre inter- rogation concerne la réponse clinique complète, actuellement définie par l’absence de tumeur visible, une paroi rectale souple ou une discrète cicatrice/

ulcération résiduelle au toucher rectal et lors de la rectoscopie rigide (3). Dans ce contexte, l’IRM pourrait améliorer la quantification de la réponse tumorale (38), notamment les séquences de diffusion qui permettaient d’augmenter la sensibilité de détection des récidives locales de 58 à 75 % en cas de stratégie conservatrice dans une étude hollandaise portant sur 72 patients (39).

Conclusion

Après 2 révolutions majeures, à savoir l’exérèse totale du mésorectum et la RCT néo-adjuvante, un nouveau défi s’offre aux praticiens et aux chercheurs dans le traitement du cancer du rectum : la réduction du risque métastatique. L’ajout de l’oxaliplatine au 5-FU ou à la capécitabine en cas de RCT néo-adjuvante n’a pas apporté de bénéfice, et les résultats des premiers essais évaluant une chimiothérapie d’induction précédant la RCT sont assez décevants.

Les données concernant la chimiothérapie adjuvante sont discordantes, justifiant sa discussion systéma- tique en réunion de concertation pluridisplinaire si elle est envisagée. Les résultats des essais en cours, évaluant une chimiothérapie d’induction à fort taux de réponse de type FOLFIRINOX, sont très attendus et feront peut-être évoluer nos pratiques. Enfin,

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même si la préservation d’organe semble possible pour des patients très sélectionnés, elle ne doit être envisagée à l’heure actuelle que dans le cadre d’essais

randomisés. ■

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie (interventions ponctuelles, invitations congrès), Amgen (board, invitations

congrès), Hospira (droits d’auteurs), MSD (invitations congrès), Roche (financement recherche), Vifor-Pharma (interventions ponctuelles, droits d’auteurs, invitations congrès).

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