Revue de presse

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 172

PROSTATE

Coordination : Philippe Beuzeboc et Stéphane Oudard (Paris)

PROSTATE Résultats carcinologiques à 10 ans et qualité de vie dans les 5 années après surveillance active, chirurgie ou radiothérapie pour un cancer de la prostate localisé Résultats à long terme de la surveillance active dans l’étude randomisée du dépistage du cancer de la prostate menée à Göteborg Revue de la littérature des articles évaluant les caractéristiques des hommes BRCA2 muté atteints d’un cancer de la prostate

VESSIE Rhabdomyolyse aiguë avec polymyosite sévère et élévation d’anticorps antimuscle strié, secondaire à un traitement par ipilimumab-nivolumab

REIN PD-1/PD-L1 Pneumopathies survenant sous traitement par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 Néphrectomie chez les patients atteints d’un cancer du rein métastatique : données de survie de la database américaine

Résultats carcinologiques à 10 ans et qualité de vie dans les 5 années après surveillance active,

chirurgie ou radiothérapie

pour un cancer de la prostate localisé

Les différences d’efficacité entre les traitements pro- posés dans les cancers de la prostate détectés par un dosage du PSA demeurent incertaines. Parallèlement, nous disposons insuffisamment de données quant à la qualité de vie des patients en fonction des différentes options thérapeutiques. Le groupe de travail de l’étude ProtecT a comparé surveillance active, prostatectomie radicale et radiothérapie externe pour le traitement de cancers de la prostate localisés. F.C. Hamdy et al. se sont intéressés au résultat carcinologique et J.L. Donovan et al. ont étudié la qualité de vie rapportée par les patients (1).

Entre 1999 et 2009, sur un total de 82 429 hommes, âgés de 50 à 69 ans, ayant un dosage du PSA, un cancer de la prostate localisé a été diagnostiqué chez 2 664 d’entre eux, et 1 643 ont accepté de participer à une étude randomisée comparant la surveillance active (545), la chirurgie (553) et la radiothérapie (545).

Sur le plan carcinologique, le critère principal d’éva- luation était la mortalité spécifique liée au cancer de la prostate à 10 ans de suivi. Les critères secondaires d’éva- luation incluaient les taux de progression, de survenue de métastases et la mortalité d’autre cause.

Concernant la qualité de vie, des questionnaires validés d’évaluation de la qualité de vie urinaire, digestive, sexuelle ainsi que de l’anxiété et de la dépression ont été soumis au patient avant le diagnostic, 6 et 12 mois après la randomisation entre les différents traitements, puis annuellement jusqu’à la cinquième année.

Il y a eu 17 décès liés au cancer : 8 parmi les patients en surveillance active (soit une mortalité de 1,5/1 000 personnes-années ; IC₉₅ : 0,7-3,0), 5 parmi ceux opérés (0,9/1 000 personnes-années ; IC₉₅ : 0,4-2,2), et 4 dans le groupe traité par radiothérapie (0,7/1 000 personnes- années ; IC₉₅ : 0,3-2,0). Les différences de mortalité spé- cifique entre les 3 groupes n’étaient pas significatives (p = 0,48). De plus, il n’a pas été observé de différence entre les groupes concernant le nombre de décès liés à une autre cause (169 décès au total ; p = 0,87). Les métastases sont apparues plus fréquemment dans le groupe des patients en surveillance active (n = 33 ; 6,3 événements pour 1 000 personnes-années ; IC₉₅ : 4,5-8,8) que chez les patients opérés (n = 13 ; 2,4 évé- nements pour 1 000 personnes-années ; IC₉₅ :1,4-4,2) ou

traités par radiothérapie (n = 16 ; 3,0 événements pour 1 000 personnes-années ; IC₉₅ : 1,9-4,9 ; p = 0,004). Le taux de progression observé dans le groupe des patients en surveillance active (n = 112 ; 22,9 événements pour 1 000 personnes-années ; IC₉₅ : 19,0-27,5) était supé- rieur à celui des patients opérés (n = 46 ; 8,9 événe- ments pour 1 000 personnes-années ; IC₉₅ : 6,7-11,9) ou traités par radiothérapie (n = 46 ; 9,0 événements pour 1 000 personnes- années ; IC₉₅ : 6,7-12,0 ; p < 0,001).

Le taux de remplissage des questionnaires durant le suivi a été de 85 %. Parmi les 3 traitements, la prostatectomie radicale était celui qui avait l’effet précoce le plus péjoratif sur la fonction sexuelle et l’incontinence urinaire. En dépit d’une récupération postopératoire, le niveau de qualité de vie urinaire et sexuelle demeu- rait inférieur après prostatectomie comparativement aux autres traitements. Les patients traités par radio- thérapie décrivaient une diminution de leur qualité de vie sexuelle à 6 mois avec une récupération et une stabilisation ultérieures. Pour les patients en surveillance active, les niveaux de qualité de vie sexuelle et urinaire déclinaient progressivement avec l’âge. La qualité de vie digestive était significativement inférieure chez les patients traités par radiothérapie lors de l’évaluation au sixième mois, puis revenait progressivement à la normale, avec cependant une fréquence accrue des saignements digestifs. Les niveaux de qualité de vie digestive des patients traités par prostatectomie ou en surveillance active sont restés stables. La dysurie et la pollakiurie nocturne étaient également plus fré- quentes chez les patients traités par radiothérapie lors de l’évaluation à 6 mois, et redevenaient comparables à celles des autres patients à partir du douzième mois.

La qualité de vie liée à l’anxiété et à la dépression était comparable dans les 3 groupes étudiés.

Les auteurs concluent que, après un suivi médian de 10 ans, la mortalité spécifique liée au cancer de la prostate est globalement faible, quel que soit le type de traitement effectué, sans différence significative entre les traitements. La chirurgie et la radiothérapie ont été associées à une incidence plus faible de progression de la maladie et de survenue de métastases comparativement à la surveillance active. Sur le plan de la qualité de vie, les auteurs ont conclu à la supériorité de la surveillance active tant sur le plan urinaire et sexuel que digestif.

Commentaire. Cette étude, publiée le 16 septembre dans le New England Journal of Medicine, a été rapidement relayée par la presse généraliste. Immanquablement, les patients vus subséquemment en consultation pour la prise en charge d’un cancer de la prostate localisé vous répètent le message :

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 173 qualité de vie va pâtir du traitement.” Nous devons

donc redoubler de pédagogie et de discernement lors de la proposition d’un traitement curatif chez ces patients. Du fait de l’histoire naturelle de la maladie et surtout des progrès thérapeutiques accomplis, notamment avec les traitements des cancers de la prostate résistants à la castration, la comparaison “en intention de traiter” de la survie spécifique à 10 ans de patients pris en charge pour un cancer de la prostate localisé ne montre pas de bénéfice d’un traitement à visée curative plutôt qu’à une surveillance active. Cependant, les patients assignés à la surveillance active ont une plus grande fréquence de progression métastatique. Le pronostic et la qualité de vie d’un patient métastatique traité par privation androgénique n’ont pas été comparés par les investigateurs, mais il fait peu de doute qu’ils soient tout deux altérés comparativement à ceux de patients indemnes de métastases.

Les recommandations émises par les sociétés savantes, qu’elles soient européennes, nord- américaines ou nationales, indiquent qu’un traitement à visée curative (prostatectomie radicale ou radiothérapie) ne doit être proposé qu’aux patients ayant une espérance de vie d’au moins 10 ans. En effet, cette recomman- dation repose sur le fait qu’il n’y a pas de bénéfice démontré en termes de survie spécifique en-deçà de ce délai. Aussi prestigieuse que soit la revue dans laquelle elle a été publiée, cette étude ne fait que confirmer ce que les recommandations affirmaient déjà. Pour modifier nos pratiques, il eût fallu que la démonstration soit apportée que les traitements à visée curative n’ont pas de bénéfice au-delà de 10 ans. Il faudra donc que les auteurs poursuivent le suivi de leur cohorte et rapportent les résultats à 15, voire 20 ans pour que nous puissions connaître l’intérêt d’un traitement comparativement à une surveillance active.

Les spécialistes prenant en charge le cancer de la prostate, au fait des recommandations, adaptent déjà leurs propositions thérapeutiques et, au-delà, leurs propositions de dépistage du cancer de la prostate en fonction de l’espérance de vie des patients. La véritable problématique est donc d’évaluer correctement l’espérance de vie d’un patient, ou plus exactement la probabilité qu’il soit encore vivant et idéalement en bonne santé dans plus de 10 ans. Pour la majorité des patients,

d’une science médicale. En revanche, les comor- bidités sévères (par exemple, les insuffisances rénales chroniques terminales, cardiaques ou respiratoires) doivent nous alerter et nous faire prendre l’avis de nos collègues spécialistes dédiés.

Au-delà de 70 ans, le recours à une évaluation gériatrique, motivée par un test simple tel le G8, pourrait, au vu des résultats de l’étude ProtecT, faire partie des examens préthérapeutiques néces- saires à la décision de la réunion de concertation pluridisciplinaire.

Face à la judiciarisation croissante et au regard pas forcément bienveillant des tutelles à l’égard des thérapeutes, l’exigence de personnalisation du dépistage et du traitement du cancer de la prostate est un défi relevable, à condition de ne pas s’y atteler seul, mais bien en équipe pluri- disciplinaire où le médecin traitant a clairement une place.

Y. Neuzillet, Suresnes

1. Hamdy FC, Donovan JL, Athene Lane J. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. New England J Med 2016. [Epub ahead of print]

Résultats à long terme de la surveillance active dans l’étude randomisée du dépistage du cancer

de la prostate menée à Göteborg

L’université de Göteborg (Suède) a mené une étude prospective randomisée, entre 1995 et 2014, visant à évaluer l’impact du dépistage du cancer de la prostate par le dosage du PSA sur la mortalité spécifique du cancer. Au total, 10 000 hommes, âgés de 50 à 64 ans, ont été invités à réaliser un dosage du PSA tous les 2 ans, et pour ceux dont la valeur de PSA dépassait 3,4 ng/ ml (de 1995 à 1998), 2,9 ng/ ml (1999-2004) puis 2,5 ng/ ml (2005-2014), une ponction-biopsie prostatique a été proposée. Ainsi, 1 050 hommes ont eu un diagnostic de cancer de la prostate, parmi lesquels 480 (46 %) n’ont pas reçu immédia- tement un traitement à visée curative. Ces patients ont été classés selon les critères d’Epstein comme étant atteints d’un cancer de la prostate à très faible risque (n = 244,

patients atteints d’un cancer à haut risque, non éligibles pour une surveillance active, ont été exclus de l’analyse, qui a donc porté sur 474 patients au total.

Une biopsie de confirmation du volume tumoral était réalisée, puis ces patients ont été suivis au moyen d’un dosage du PSA tous les 3 à 6 mois. Une nouvelle biopsie était proposée en cas de progression clinique et/ ou biologique ainsi que de manière sys- tématique tous les 2 à 3 ans. À l’apparition de comorbidités, la surveillance active pouvait être transformée en simple surveillance. Un traitement à visée curative était proposé en cas de progression histologique (augmentation du score de Gleason ou du volume tumoral), biologique et/ ou clinique.

R.A. Godtman et al. (1) ont rapporté dans European Urology les survies sans traite- ment, sans échec (défini par un décès lié ou par l’apparition de métastases du cancer de la prostate), spécifique et globale chez ces 474 patients au terme d’un suivi médian de 8 ans.

Deux cent deux patients (43 %) ont reçu un traitement à visée curative. Les survies sans traitement à 10 et 15 ans étaient de 47 et 34 %, respectivement. Le hazard ratio (HR) en faveur d’un traitement, en prenant comme référence les patients atteints d’un cancer à très faible risque, a été de 1,4 pour les cancers à faible risque (IC₉₅ : 1,01-1,94) et de 1,6 pour les cancers à risque inter- médiaire (IC₉₅ :1,13-2,25). Un échec de la surveillance active a été constaté chez 54 hommes (11 %). Les survies sans échec à 10 et 15 ans étaient respectivement de 87 et 72 %. Le HR en faveur d’un échec, toujours comparativement aux patients atteints d’un cancer à très faible risque, a été de 2,2 pour les cancers à faible risque (IC₉₅ :1,05-4,47) et de 4,8 pour les cancers à risque intermédiaire (IC₉₅ : 2,44-9,33). Six hommes sont décédés du fait de leur cancer, dont aucun n’était atteint d’un cancer à très faible risque. Les survies spécifiques à 10 et 15 ans étaient respectivement de 99,5 et 96 %.

Les auteurs concluent que la surveillance active est une option sans risque chez les patients atteints d’un cancer de la prostate

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à très faible risque. En revanche, en raison du risque non négligeable d’échec pour les hommes atteints d’un cancer à faible risque ou à risque intermédiaire, ils trouvent ques- tionnable de proposer la surveillance active chez les patients ayant une longue espérance de vie.

Commentaire. Quelques semaines après la publication des résultats de l’étude ProtecT (2), les résultats de l’université de Göteborg viennent confirmer le fait que, à long terme, une large pro- portion des patients sous surveillance active ont recours à un traitement à visée curative pour leur cancer de la prostate. Dans l’étude ProtecT, où les patients n’étaient pas spécifiquement sélectionnés pour répondre aux critères de la surveillance active, plus de 50 % des patients initialement surveillés avaient finalement reçu un traitement à visée cura- tive après 10 ans de suivi. Ici, R.A. Godtman et al.

rapportent 53 % de patients traités à 10 ans. De par leur analyse en fonction du niveau de risque des cancers selon les critères d’Epstein, ils montrent que ce taux est plus faible chez les patients atteints d’un cancer à très faible risque. Cependant, l’écart est modeste avec tout de même 47 % de ces patients requérant un traitement dans les 10 ans suivant l’initiation de la surveillance active.

Dans le détail des résultats, il est rapporté que les progressions histologique et biologique repré- sentent respectivement 53 et 25 % des raisons pour lesquelles le traitement à visée curative est initié. Il s’agit là d’une seconde information impor- tante : la surveillance histologique, au moyen de ponctions-biopsies prostatiques répétées, est néces- saire à la bonne conduite de la surveillance active.

L’IRM prostatique multiparamétrique, à laquelle on confierait volontiers la fonction de remplacer ces biopsies, n’a pas été évaluée dans l’étude de Göteborg. Ainsi, les patients auxquels la surveil- lance active est proposée doivent bien comprendre et accepter la nécessité de biopsies itératives.

Il est également intéressant d’observer que l’anxiété et le choix du patient n’ont été à l’initia- tive du traitement à visée curative que dans 2,0 et 7,9 % des cas, respectivement. Les auteurs n’ont pas évalué la qualité de vie des patients, ni recherché d’association entre le nombre de biopsies subies et le choix d’arrêter la surveillance active. Cependant, il semble, à la lumière de ces résultats, que les écueils psychologiques ne soient pas majeurs au cours de la surveillance active.

En conduisant à ne sélectionner que les patients à très faible risque, c’est-à-dire ceux ayant un cancer de stade T1c, de score de Gleason inférieur ou égal à 6, avec une densité du PSA inférieure à 0,15 ng/ ml, moins de 3 biopsies atteintes et avec la présence de cancer sur au moins 50 % du volume des biopsies atteintes, les résultats de cette étude permettent d’informer les patients quant à la sécurité de la surveillance active, ce qui devrait, à terme, réduire les causes psychologiques d’arrêt.

Pour les patients atteints d’un cancer à risque faible ou intermédiaire, l’augmentation signi- ficative du risque d’échec de la surveillance active est préoccupante. Utiliser les résultats de l’IRM prostatique multiparamétrique qui n’a, rappelons-le, pas été intégrée au schéma de l’étude, pourrait réduire ce risque. Effectivement, par le biais d’une exclusion de plus de patients à l’initiation de la surveillance et par l’ajout d’un critère d’arrêt (progression radiologique) au cours de la surveillance, un traitement plutôt qu’une surveillance active aurait été indiqué chez davantage de patients.

Tout n’est donc pas définitivement établi en matière d’indication et de résultats de la surveil- lance active, principalement du fait des progrès de l’imagerie médicale intervenus depuis la conception de cette étude. Cependant, dans l’attente de résultats de nouvelles études, ceux publiés par l’université de Göteborg nous éclairent pour une meilleure sélection des patients pouvant bénéficier de la surveillance active.

Y. Neuzillet, Suresnes

1. Godtman RA, Holmberg E2, Khatami A et al. Long-term results of active surveillance in the Göteborg randomized, population-based prostate cancer screening trial. Eur Urol 2016. [Epub ahead of print]

2. Donovan JL, Hamdy FC, Lane JA et al. Patient-reported outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for prostate cancer. N Engl J Med 2016;375(15):1425-37.

Revue de la littérature des articles évaluant les caractéristiques des hommes BRCA2 muté atteints d’un cancer de la prostate

Un nouveau regard s’est récemment foca- lisé sur les rapports entre BRCA2 et cancer de la prostate depuis l’article publié par C.C. Pritchard et al. (1) montrant dans les cancers de la prostate métastatiques, à partir

des données de séquençage de 692 tumeurs, 11,8 % de mutations germinales de gènes impliquées dans la réparation de l’ADN ; dont 44 % concernaient BRCA2.

L’histoire naturelle des cancers de la prostate survenant chez les patients présentant une mutation germinale de BRCA2 est très mal connue au contraire des cancers du sein et de l’ovaire apparaissant chez les femmes mutées.

S. Gleicher et al. (2) viennent de publier dans The Prostate une revue de la littérature très récente des articles évaluant les caractéris- tiques des patients BRCA2 muté atteints d’un cancer de la prostate.

Douze des 289 études retrouvées dans Medline avaient les critères requis d’inclusion (au moins 5 sujets, mutation BRCA2 confirmée et au moins 2 paramètres cliniques). Au total, les caractéristiques clinico- biologiques de 261 patients mutés BRCA2 ont été analysées. L’âge médian était de 62 ans et le PSA médian de 15 ng/ ml (dans 95 % des cas, le PSA était > 3 ng/ ml).

Les patients présentaient au diagnostic une tumeur localement avancée (T3/ T4) dans plus de 40 % des cas. Dans près d’un quart des cas, ils étaient métastatiques d’emblée. La survie apparaît inférieure chez les patients BRCA2 muté comparés aux patients non mutés. Le taux de cancers métastatiques d’emblée (18 %) est plus élevé que chez les sujets contrôles non mutés (8 %) et dans la population SEER (4 %).

Commentaire. On peut tirer plusieurs conclu- sions de ces études : au diagnostic, on observe un âge plus précoce, un taux de PSA plus élevé, une plus grande proportion des formes avec un score de Gleason supérieur ou égal à 7, ainsi que des stades cT3/ T4 et des cas métastatiques d’emblée et une survie globale plus péjorative.

Tous ces éléments incitent à initier dans l’avenir pour cette population ciblée un dépistage systé- matique dont l’intérêt avait été soulevé dans l’étude IMPACT (3). Dans cette large étude inter- nationale (731 hommes présentant une mutation germinale de BRCA2), la valeur prédictive positive des biopsies prostatiques pour un PSA supérieur à 3 ng/ ml était de 48 % en cas de mutation de BRCA2.

P. Beuzeboc, Paris

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Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VII - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2016 175 multiples autoanticorps s’est révélée néga-

tive, à l’exception d’anticorps anti-SM (taux de 1/61 440 pour N < 1/120). La biopsie mus- culaire a confirmé la polymyosite.

Le patient a été hospitalisé en unité de soins intensifs. L’évolution a été favorable, mais après un traitement ayant nécessité le recours à des corticoïdes à fortes doses, des immuno- globulines i.v., des échanges plasmatiques, une trachéotomie…

Commentaire. Cette observation illustre la pos- sibilité que ces traitements entraînent des mani- festations auto-immunes rares et gravissimes et doit rendre prudent sur l’utilisation de cette combinaison. Le problème récurrent, toujours non résolu, est celui de pouvoir détecter préalablement les facteurs qui pourraient exposer au risque de déclencher des réactions auto-immunes…

1. Hunter G, Voll C, Robinson CA. Autoimmune inflammatory myopathy after treatment with ipilimumab. Can J Neurol Sci 2009;36(4):518-20.

2. Liao B, Shroff S, Kamiya-Matsuoka C et al. Atypical neu- rological complications of ipilimumab therapy in patients with metastatic melanoma. Neuro Oncol 2014;16(4):589-93.

3. Yoshioka M, Kambe N, Yamamoto Y et al. Case of respi- ratory discomfort due to myositis after administration of nivolumab. J Dermatol 2015;42(10):1008-9.

4. Sheik Ali S, Goddard AL, Luke JJ et al. Drug-associated dermato- myositis following ipilimumab therapy: a novel immune- mediated adverse event associated with cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 blockade. JAMA Dermatol 2015;151(2):195-9.

5. Min L, Hodi FS. Anti-PD1 following ipilimumab for mucosal melanoma: durable tumor response associated with severe hypothyroidism and rhabdomyolysis. Cancer Immunol Res 2014;2(1):15-8.

6. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma.

N Engl J Med 2015;372(21):2006-17.

7. Bilen MA, Subudhi SK, Gao J et al. Acute rhabdomyolysis with severe polymyositis following ipilimumab-nivolumab treatment in a cancer patient with elevated anti-striated muscle antibody. J Immunother Cancer 2016;4:36.

Rhabdomyolyse aiguë avec polymyosite sévère et élévation d’anticorps antimuscle strié, secondaire à un traitement par ipilimumab-nivolumab

L’ipilimumab, anticorps anti-CTLA-4, est connu pour favoriser des toxicités auto- immunes, le plus souvent digestives, hépa- tiques ou endocriniennes.

Des rhabdomyolyses, des dermatopolymyo- sites, des complications neurologiques ont plus rarement été rapportées (1-5). Avec les anticorps anti-PD-1 (comme le nivolumab) ou anti-PD-L1, les complications d’ordre immunologique sont moins fréquentes et souvent moins graves. La combinaison d’ipilimumab et de nivolumab, évaluée dans les mélanomes, les cancers du rein et les cancers de vessie, a montré qu’elle pouvait améliorer la survie sans progression amenant à son enregistrement dans les mélanomes méta- statiques (6), mais au prix d’une augmentation importante de la toxicité.

L’équipe américaine du MD Anderson (7) vient de rapporter un cas de rhabdomyolyse aiguë avec polymyosite et élévation d’anticorps antimuscle strié (anti-SM), secondaire à un traitement par ipilimumab 1 mg/ kg + nivolumab 3 mg/ kg chez un patient sans antécé- dent particulier atteint d’un cancer de la vessie métastatique. Cette observation est une pre- mière. Le tableau clinique était marqué par des douleurs dorsales, une asthénie intense entraînant des troubles de la marche, des difficultés à ouvrir la bouche, à manger et à parler. L’examen a retrouvé un ptosis avec une faiblesse des muscles extra-oculaires. Sur le plan biologique, il faut relever une élévation des ASAT à 1 346 UI/ ml (grade 4), mais surtout des CPK à 13 710 UI/ ml, avec des CPK-MB à

2. Gleicher S, Kauffman EC, Kotula L et al. Implications of high rates of metastatic prostate cancer in BRCA2 mutation carriers. Prostate 2016;76(13):1135-45.

3. Bancroft EK, Page EC, Castro E et al. Targeted prostate cancer screening in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers:

results from the initial screening round of the IMPACT study.

Eur Urol 2014;66(3):489-99.

PD-1/PD-L1

Pneumopathies survenant sous traitement par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1

La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé le nivolumab et le pembrolizumab dans les mélanomes et les carcinomes bronchiques non à petites cellules, le nivo-

VESSIE

REIN

de la vessie, enfin la combinaison nivolumab + ipilimumab dans les mélanomes.

Parmi les toxicités immunes rapportées, les pneumopathies survenant sous traitement par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 sont peu fréquentes, mais potentiellement graves pouvant engager le pronostic vital (1).

D’autres traitements anticancéreux sont sus- ceptibles d’entraîner des pneumopathies non infectieuses comme certains cytotoxiques, tels la bléomycine, la gemcitabine, le docé- taxel ainsi que les inhibiteurs de mTOR ou d’EGFR. Mais, dans tous ces cas, la physio- pathologie est différente.

Cette enquête (2), menée sur 915 patients traités, entre 2009 et 2014, par ces anticorps dans 2 institutions : le Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) et le Melanoma Institute of Australia, a retrouvé 43 cas (5 % ; IC₉₅ : 3-6) de pneumopathie dont les caractéristiques ont été analysées.

Il n’a pas été observé de différence entre les anti-PD-1 et les anti-PD-L1. En revanche, en cas de combinaison d’immunothérapies, le risque était augmenté (10 versus 3 % ; p < 0,01). L’incidence n’était pas différente entre les pathologies tumorales, en particulier entre cancer bronchique non à petites cellules (5 %) et mélanome (4 %), mais éga- lement entre fumeurs et non-fumeurs. Le moment de survenue de ces pneumopathies est très variable (entre 9 jours et 19,2 mois), indépendant de la ligne de traitement et de la réponse thérapeutique. Dyspnée et toux ont été les symptômes le plus fréquemment rap- portés. Fièvre et douleurs thoraciques n’ont été observées que dans 12 et 7 % des cas. Un tiers des patients étaient asymptomatiques au moment du diagnostic. En revanche, la moitié présentaient d’autres toxicités immunes, surtout cutanées (rash), digestives, articulaires ou endocriniennes. Au MSKCC, 41 % des patients (11/ 27) ont eu des biopsies pulmonaires montrant différents types de lésions anatomopathologiques.

Sur le plan thérapeutique, la plupart des patients atteints d’une pneumopathie de grade 1 ou 2 ont été traités en ambulatoire et tous ceux ayant une toxicité de grade 3 ou 4 (12 au total) ont été hospitalisés.

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Un patient est décédé. La prise en charge a fait appel à une suspension du traitement spécifique associée à une corticothérapie.

Quelques patients ont justifié un traitement par infliximab, un anticorps anti-TNF. Environ un quart des patients ont pu reprendre leur traitement par immunothérapie.

Commentaire. À titre de comparaison, dans l’étude CheckMate 025 de phase III (3), comparant nivolumab (anti-PD-1) et évérolimus (anti-mTOR) en deuxième ou troisième ligne de traitement du cancer du rein métastatique, le pourcentage de pneumopathies était de 4 % dans le bras nivolumab et de 15 % dans le bras évérolimus.

Au contraire des pneumopathies à l’évérolimus, où il existe des recommandations permettant une gestion optimale, pour le moment, la prise en charge des pneumopathies survenant avec les nouvelles immunothérapies n’est pas complètement codifiée.

1. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med 2012;366(26):2443-54.

2. Naidoo J, Wang X, Woo KM et al. Pneumonitis in patients treated with anti-Programmed Death-1/Programmed Death ligand 1 therapy. J Clin Oncol 2016. [Epub ahead of print]

3. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al.; CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373(19):1803-13.

Néphrectomie chez les patients atteints d’un cancer du rein métastatique : données de survie de la database américaine

La question de la place de la néphrectomie chez les patients atteints d’un cancer du rein (RCC) d’emblée métastatique à l’ère des cytokines a été réglée avant l’arrivée des thérapies ciblant le VEGFR, avec 5,8 mois de survie supplémentaire chez les patients subissant une néphrectomie (1). Cette question s’est posée à nouveau avec l’arrivée des thérapies ciblées (TC), et un essai randomisé a été mis en place comparant sunitinib avec ou sans néphrectomie (NCT00930033) [2]. Cet essai est toujours en cours d’inclusion et la question reste en suspens.

Cette étude (3) rétrospective, basée sur les données de la database nationale américaine (National Cancer Database), a analysé les

inhibiteurs de checkpoints ? Des données rétro- spectives s’accumulent et suggèrent toutes un bénéfice de la NT. Les biais de sélection sont évidents : les patients dont l’état général est altéré et/ ou dont la maladie est “explosive” ne sont pas opérés, et leur survie courte influence négativement celle du groupe de patients non opérés. Ainsi, l’IMDC (International Metastatic Renal Cell) a montré sur sa cohorte que les patients ayant un mauvais pronostic et/ ou avec une survie globale estimée à moins de 12 mois ne bénéficient pas de la NT (4). À l’inverse, les résultats de cette étude suggèrent qu’il existe un bénéfice même chez les patients vivant moins de 6 mois, ce qui est plutôt surprenant. Dommage que le groupe pronostique IMDC ou MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) ne soit pas disponible dans cette étude.

En revanche, ce qui dénote dans cette étude et qui a été peu ou pas rapporté est premièrement le faible taux de NT (35 % des patients méta- statiques) comparativement aux données de la littérature (55 % chez D.Y. Heng et al. [4]) et à notre pratique quotidienne ; deuxièmement, l’influence des variables socioéconomiques, donc non cliniques, sur le fait de réaliser la NT ou non.

Bien qu’elles soient le reflet en “vraie vie” des conditions d’accès aux soins des patients améri- cains, il n’est pas impossible que la réalisation d’une NT chez des patients français soit influencée par certains facteurs sociodémographiques.

En définitive, que l’on soit convaincu ou non de l’intérêt de la NT au stade métastatique, seule l’étude randomisée CARMENA pourra nous apporter une réponse définitive, en espérant que les patients dans le bras sans NT, mais qui en auront une en cas de très bonne réponse sous sunitinib, ne minimiseront pas le bénéfice de la NT d’emblée.

Y.A. Vano, Paris

1. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004;171(3):1071-6.

2. Clinical Trial to Assess the Importance of Nephrectomy (CARMENA). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/

NCT00930033?term=CARMENA&rank=1

3. Hanna N, Sun M, Meyer CP et al. Survival analyses of patients with metastatic renal cancer treated with targeted therapy with or without cytoreductive nephrec- tomy: a National Cancer Data Base study. J Clin Oncol 2016;34(27):3267-75.

4. Heng DY, Wells JC, Rini BI et al. Cytoreductive nephrec- tomy in patients with synchronous metastases from renal cell carcinoma: results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium. Eur Urol 2014;66(4):704-10.

données de survie des patients atteints d’un RCC d’emblée métastatique recevant une TC qui avaient eu ou non une néphrectomie totale (NT). Sur les 15 390 patients d’emblée métastatiques ayant reçu une TC entre 2006 et 2013, seuls 35 % (5 374) avaient eu une NT.

En analyse multivariée, l’étude des facteurs significativement associés à la NT a révélé qu’un certain nombre d’entre eux n’avaient aucun rapport avec la maladie tels que : l’âge inférieur à 60 ans (p < 0,001), un index de Charlson inférieur à 2 (p < 0,001), les patients blancs (p < 0,01), les patients ayant une assurance privée (p < 0,01) ou bénéficiant du système Medicare/Medicaid (versus non- assurés), et les patients traités dans un centre académique. Les facteurs liés à la maladie influençant la réalisation de la NT étaient logi- quement la taille tumorale (T1 versus T2 à T4) et l’atteinte ganglionnaire (N0 versus N1).

D’autres facteurs, déséqui librés entre les groupes NT versus sans NT, tels que le grade de Fuhrman (G3-4 : 75,3 versus 17,6 % ; p < 0,001) et l’histologie (cellules claires : 76,3 versus 80,6 % ; p < 0,001), n’étaient pas asso- ciés à la décision de réaliser la NT.

Le résultat principal sur la survie a montré un net bénéfice en faveur de la NT avec une médiane de survie de 17,1 mois versus 7,7 mois (p < 0,001) en l’absence de NT.

De façon très intéressante, les auteurs ont retrouvé un bénéfice de la NT quelle que soit la durée de survie des patients, avec néanmoins un bénéfice supérieur pour les plus long survivants : HR = 0,71 NT versus pas de NT (p < 0,001) et 0,62 (p < 0,001) pour une survie inférieure ou égale à 6 mois ou à 24 mois, respectivement.

Après ajustement sur l’ensemble des covariables et utilisation de scores de pro- pension pour limiter les biais de sélection, ce bénéfice en survie est resté statistiquement significatif (HR = 0,48 ; p < 0,001).

Enfin, une analyse du sous-groupe de patients pour lesquels était renseigné si la NT avait eu lieu avant ou après la TC a montré logique- ment que les patients ayant une NT après TC ont une survie globale supérieure (p < 0,001).

Commentaire. La question de la néphrectomie à l’ère des TC se pose toujours mais pour combien de temps au vu de la montée en puissance des

P. Beuzeboc et Y. Neuzillet déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec leurs articles. Y.A. Vano n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.