PHARMACOVIGILANCE

(1)

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

Pr Agrégé Samir BEN YOUSSEF ENMV ST

2017-2018

(2)

INTRODUCTION

 Malgré précautions immenses qui précèdent la mise sur le marché d’un médicament vétérinaire

 Utilisation à grande échelle (en thérapeutique)  Effets indésirables (EI)

 Rares, Mais parfois graves

 Important de les détecter, centraliser, étudier

 Rôle de la pharmacovigilance

(3)

Marché mondial des médicaments vétérinaires

15 milliards $ (1/3 PIB Tunisie)

34%

11%

37%

16% 3%

CHIFFRES LARGE UTILISATION

(4)

4

40%

27.2% 5.1%

11.2% 16.2%

60%

(5)

DEFINITION

«

TOUTE ACTIVITÉ TENDANT À OBTENIR DES INDICATIONS SYSTÉMATIQUES SUR LES LIENS DE CAUSALITÉ PROBABLES

ENTRE MÉDICAMENTS ET RÉACTIONS ADVERSES DANS UNE POPULATION »

5

 OMS

(6)

 Faible fréquence d’effets indésirables nécessite un nombre important de sujets pour être mise en évidence

 Essais toxicologiques développement médicament

 Impliquent hélas au maximum qq dizaines de sujets !!!

6

IMPORTANCE

Pharmacovigilance

(7)



_{Phase d’ utilisation post AMM}

 Phase « pratique »

 « Essai » Nombre important d’animaux

 On multiplie ainsi les « chances » d’observer EI

 Elargissement de la population

7

(8)



1961 : Drame de la thalidomide

 Hypnotique - antiémétique

 Phocomélie

 1971 : OMS

 Drug Monitoring Center

 1972 : Définition de la PhV par l ’OMS

 1999 : Pharmacovigilance vétérinaire en France

8

HISTORIQUE

(9)

Introduction

Définition - Importance – Historique

I. OBJECTIFS - MISSIONS

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE

PHARMACOVIGILANCE Conclusion 9

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

(10)

1. OBJECTIFS

 Amélioration du rapport bénéfice-risque des médicaments

 Choisir le traitement le mieux adapté



Maintenir ou non un médicament sur le marché  Informer les prescripteurs sur ses risques

potentiels



Surveillance médicaments !!!

(11)

ETAPES DE LA VIE

D’UN MEDICAMENT

0 2 4 10 20 Années Etude in vitro Molécule Essai Animal Laboratoire Toxicité Essai clinique Phase 1 (PK) Phase 2 (PD) Phase 3 : Efficacité Innocuité Commercialisation Phase 4 Pharmacovigilance

AMM

11

(12)

 AMM accordée veut dire :

 Effets indésirables reconnus pendant essais cliniques

Considérés comme acceptables

Compte tenu du bénéfice thérapeutique apporté  AMM accordée ne signifie pas

 Médicament = sécurité absolue

 Indique simplement qu’aucun accident « inacceptable » (par fréquence ou gravité) n’a pu être détecté

12

(13)

 AMM accordée  Jugement porté sur médicament

Incomplet et temporaire !!!

Essais cliniques, qui ont pour but d’évaluer l’efficacité et l’innocuité du médicament

 Nombre limité d’animaux !

Sans commune mesure avec nombre d’animaux traités par ce médicament après son lancement

13

(14)



_{EI peu fréquent}

 _{Peut alors passer inaperçu lors des essais cliniques}  Peut poser problème, parfois grave, dès que

l’effectif de la population exposée augmente

14

1. OBJECTIFS

(15)

 Un médicament doit être surveillé de près pendant toute son existence !

 En particulier au début de sa commercialisation

 Plusieurs facteurs incitent à faire une surveillance intensive

15

1. OBJECTIFS

(16)

Facteurs incitant à la surveillance des médicaments

(Auriche )

Facteurs

en faveur d’une surveillance intensive

Relatif à tout nouveau médicament

Nouvelle molécule chimique Effets indésirables sérieux pendant

les essais cliniques

Médicament visant une large diffusion

Relatif aux traitements alternatifs

Plusieurs autres traitements

disponibles, efficaces, bien tolérés, peu toxiques

Relatif à l’affection traitée

Affection bénigne Affection fréquente

Traitement à long terme ou répété

(17)

1. Surveillance EI imputables aux médicaments vétérinaires survenant chez l’animal

2. Surveillance des effets indésirables survenant chez les personnes

a. Qui administrent des médicaments vétérinaires à des animaux

b. Qui sont en contact avec les animaux traités

17

2. MISSIONS

(18)

3. Surveillance de l’absence ou manque d’efficacité - Antibactériens ( résistances acquises)

- Anthelminthiques

4. Surveillance des conséquences de l’ utilisation hors AMM

 Surdosages

 Administration

 Par une voie non indiquée

 A une espèce ne figurant pas dans les indications

18

2. MISSIONS

(19)

5. Surveillance du non respect des LMRs

 Présence de résidus malgré respect temps d’attente 6. Surveillance d’impact sur l’environnement

19

2. MISSIONS

(20)

Médicaments concernés

par la pharmacovigilance vétérinaire

i. Médicaments vétérinaires bénéficiant d’une AMM

ii. Médicaments homéopathiques vétérinaires

iii. Vaccins

iv. Médicaments autorisés pour les essais cliniques

v. Certains médicaments à usage humain utilisés dans certaines conditions chez les animaux

vi. etc…

(21)

Introduction

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

21

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

(22)

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE



_Réaction

_{nocive et non voulue}



Se produisant aux

posologies normales

 Médicaments

 Prophylaxie

 Traitement

 Diagnostic

22

(23)



_{Effet Létal}



_{Susceptible de mettre la vie en danger}



Entraînant lésions ou troubles fonctionnels

majeurs



Chez l’animal traité

23

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

(24)

 _Nature

 _Fréquence  _Gravité

 Non mentionnés dans RCP

24

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

(25)

25

Résumé des caractéristiques du produit RCP

 Résumé standard de médicament ayant AMM

 Informations destinées aux professionnels de santé pour l'utilisation optimale d'un médicament en termes de sécurité et d'efficacité

 Fait partie intégrante de l'autorisation de mise sur le marché (Autrefois l'Annexe I de l'AMM)

 En pratique ≈ monographie dans Al Baytar®

(26)

 Réaction nocive et non voulue

 Se produisant chez un être humain

 _{Suite à une exposition à un médicament vét.}

 Tilmicosine

 Prostaglandines

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

26

(27)

 Tilmicosine : Macrolide antibiotique

 Blocage des canaux calciques

 _{Cardiotoxicité}

 Risque mortel chez l’utilisateur s’injectant accidentellement cet antibiotique

 EI Révélé par la pharmacovigilance

II. EFFETS INDESIRABLES PRIS EN COMPTE

27

(28)

Introduction

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

28

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

(29)

4 grandes catégories

EI

1.ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTE) 2.ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRE) 3. ACCIDENTS DE TYPE C (CONTINU) 4. ACCIDENTS DE TYPE D (DECALE)

29

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

 Classification selon :

 Caractère plus ou moins attendu

(30)

30  Très fréquent ≥ 1/10  _Fréquent _{≥ 1/100}  _{Peu fréquent} _{< 1/1 000}  Rare < 1/10 000  Très rare < 1/100 000  Classification selon :  Fréquence

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

(31)

 Fréquents (80% des cas)

 Survenue effets prévisibles mais augmentés  Dose – dépendants

 _{Evitables par ajustement des doses}

 Faible mortalité

31

1. ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTÉS)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

(32)

 Accidents dus :

 Propriétés pharmacologiques/Mécanisme d’action

 _{Anticoagulants et hémorragies, AINS et}

ulcères gastriques

 Barbituriques et dépression respiratoire

32

1. ACCIDENTS DE TYPE A (AUGMENTÉS)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

(33)

 Peu fréquents

 Survenue imprévisible  Non dose dépendants  Taux mortalité élevée

 Nombre limité de sujets

 Sans relation avec propriétés pharmacologiques

33

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

(34)

 Malgré prescription et administration correcte  ACCIDENTS PAR IDIOSYNCRASIE*

 Disposition particulière de l'organisme à réagir de façon inhabituelle à un

médicament ou à une substance.

34

2. ACCIDENTS DE TYPE B (BIZARRES)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

*Idiosyncrasie : (du grec ancien idiosunkrasia (« tempérament particulier »), dérivé de ídios (« propre », « particulier ») et krâsis (« mélange »).

C’est le comportement particulier, propre à un individu face aux influences de divers agents extérieurs

(35)

 Peu fréquents

 Liés à l’administration prolongée de médicaments  Traitements de longue durée

35

3. ACCIDENTS DE TYPE C (CONTINUS)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

(36)

 _{Accidents retardés / administration du médicament}  Peu fréquents

 Dose dépendants

 Plusieurs mois ou années après traitement

 Traitement en cours

 _{Ou arrêté depuis longtemps}

 Ex : Accidents neurotoxiques retardés ( certains insecticides OP : trichlorfon…)

III. CLASSIFICATION DES EFFETS

INDÉSIRABLES

36

(37)

Introduction

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE

Conclusion

37

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

(38)

Accuser un médicament d’être responsable

d’un effet indésirable est facile !!!

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

38

(39)



Imputation - analyse d’imputabilité



_{Après mise en évidence et identification EI}



Apprécier au cas par cas

Probabilité de relation de cause à effet entre la prise d’un médicament et la survenue d’un

événement indésirable

39

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

Ce n’est pas parce qu’un événement indésirable s’est

(40)

 En pharmacovigilance, la difficulté principale est l’établissement de la relation de causalité

 Entre apparition de certains effets et administration d’un médicament

 _{Méthodes d’imputabilité}

 Seule démarche garantissant un minimum

de fiabilité et de reproductibilité dans l’estimation d’un cas

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

(41)

 ≈ 10 méthodes d’imputabilité sont connues



_{Reposent sur :}

 Approches de type algorithmique (méthodes classiques d’imputabilité)

Leroy O., Bégaud B. et al. 1981

Lagier G., Vincens M. et al. 1983

 _{Théorie des probabilités conditionnelles}

Dérivées du théorème de Bayès

(méthodes Bayésiennes : Auriche M. 1985)

41

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

(42)

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1. Imputabilité intrinsèque

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères) 1.1.2. Critères sémiologiques (3 critères)

1.2. Imputabilité extrinsèque

Critères bibliographiques

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

42

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(43)

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs

1.1.2. Critères sémiologiques (3 critères)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

• Challenge

• Déchallenge

• Rechallenge

43

Prise en compte successive de divers critères 1.1. Imputabilité intrinsèque

(44)

a. Pour ou contre le rôle du médicament dans la genèse des effets indésirables (challenge)

b. Evolution à l'arrêt du traitement (déchallenge)

c. Lors d'une éventuelle réadministration

(rechallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs

44

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(45)

a. Chronologie d’apparition (challenge)

 Evaluation de l’intervalle de temps entre :

 Le début du traitement par médicament

 Et l’apparition premières manifestations EI

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1.1. Critères chronologiques et évolutifs (3 critères)

(46)

a. Chronologie d’apparition (challenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

46

Le délai d’apparition est-il compatible ou non avec la survenue d’un effet indésirable ?

Cela revient à exclure tous les cas où la manifestation a débuté avant les premières prises de médicament

(47)

Question double :

i. Le traitement par le médicament suspecté a-t-il été arrêté ?

ii. Si oui, les troubles constatés ont-ils régressé ?

b. Evolution des troubles à l’arrêt du traitement (déchallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

47

(48)

 Ré-introduction de la thérapeutique

 Un des arguments les plus puissants

 Lareprise du traitement doit être réalisée dans des

conditions similaires (dose, durée…)

 C2

c. Evolution si introduction de la thérapeutique

(Rechallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(49)

 Réintroduction est :

 _Positive_{(rechallenge positif)}_{si le traitement entraîne}

la réapparition de l’effet indésirable  C3

 _Négative_{(rechallenge négatif)}_{dans le cas contraire  C4}



49

c. Evolution si introduction de la thérapeutique

(Rechallenge)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(50)

Notation critères chronologiques

C

₀

C

₁

C

₂

C

₃

50

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(51)

Prennent compte :

Sémiologie proprement dite (Symptômes)

Recherche d’autres causes

Existence d’autres explications aux troubles constatés ?

Examens complémentaires spécifiques (bioch.)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1.2. Critères sémiologiques

(52)

Notation critères sémiologiques

 S1 : sémiologie douteuse

 S2 : sémiologie plausible

 S3 : sémiologie vraisemblable

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

1.1.2. Critères sémiologiques

(53)

Bilan Imputabilité intrinsèque (C/S)

Sémiologie Chronologie S1 S2 S3 C0 C1 C2 C3 I0 I1 I2 I3 I0 I1 I2 I3 I0 I2 I3 I4 I0 = Exclue I1 = Douteuse I2 = Plausible I3 : Vraisemblable I4 : Très vraisemblable 53

(54)

 Qualifiée d’extrinsèque car elle ne repose pas sur l’analyse du cas mais sur celles de données extérieures

Publications dans la littérature médicale

Critère majeur dans méthodes d’imputabilité

 Appréciation du niveau de notoriété EI en tant qu’effet

éventuel du médicament



Bibliographie se rapportant à l’effet indésirable

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(55)



Score imputabilité extrinsèque

4 degrés s’étendant de B3 à B0

 B3 si EI est déjà décrit dans au moins un ouvrage

pharmacologique de référence

 B2 si EI publié au moins une fois, s’il est décrit avec

une sémiologie proche ou rapporté avec un médicament apparenté

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(56)



Score imputabilité extrinsèque

 B1 dans d’autres éventualités que B3 et B2

 B0 si EI est nouveau et n’a jamais été publié

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

1. Principes de base des méthodes d’imputabilité

(57)

Si effet indésirable non répertorié dans ouvrages de référence : B0

Décision d'imputabilité :

Abaissée d’un rang lors de l'existence de cas isolés publiés avec le médicament incriminé ou un proche analogue

De deux rangs lorsque aucun cas n'a encore été publié

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

(58)

 L’imputation est appréciée pour chacun de ces critères, puis pour chaque groupe de critères

 _{Critères chronologiques : challenge, déchallenge}

et rechallenge ;

 _{Critères sémiologiques}  _{Critères bibliographiques}

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

2. Bilan

(59)

 L’évaluation successive de ces critères, de même que la combinaison de ces résultats

 Logiciel Sentinel-vet

Niveau d’imputabilité de l’EI

 SYSTÈME ABON d’évaluation (Europe)

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

59

(60)

Niveaux d’imputabilité selon le Committee For Veterinary Medicinal Products et l’Organisation Mondiale de la Santé

Système ABON

(61)

 L’imputation d’un cas n’est pas figée

 De nouvelles informations

 De nouvelles données bibliographiques  Ré-évaluation d’un cas

61

IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET

INDESIRABLE

(62)

Introduction

III. CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES IV. IMPUTABILITE D’UN EFFET INDESIRABLE

V. ORGANISATION D’UN SYSTEME DE

PHARMACOVIGILANCE Conclusion

62

LA PHARMACOVIGILANCE

VÉTÉRINAIRE

(63)

 La PV vétérinaire s’inspire largement sur le plan technique et réglementaire, de l’organisation de la PV humaine

 Repose principalement sur la notification de la part des vétérinaires praticiens à un centre de PV

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

DE PHARMACOVIGILANCE (PV) VÉTÉRINAIRE

(64)

 _{En France, le système de PV répond à un concept}

interactif

 _{Le Centre de l’ENV Lyon, est accessible à tous les}

praticiens qui veulent déclarer une réaction indésirable suspectée

 _{Les données issues des centres sont transmises à}

l’ANMV et à l’AFSSA

 _{Sur proposition de l’ANMV ou demande des}

ministères, Commission Nationale de PV évalue les EI et propose des mesures pour diminuer les risques

64

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

(65)

 Le clinicien qui soupçonne un EI réalise une déclaration

 _{Par l’envoi de fiches}_{aux centres de}

pharmacovigilance

 _{Ou directement}_{par contact téléphonique auprès}

du centre

65

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

(66)

 Dans le deuxième cas, la fiche de notification est alors remplie par le pharmacovigilant

 Elle sert de guide pour l’échange avec le notificateur  _{Fiche est facilement imprimable}

site internet de l’ANMV : www.anmv.afssa.fr

66

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

(67)

(68)

 Surveillance des médicaments par les laboratoires producteurs de médicaments

 Une personne dédiée à cette mission

 Obligation légale de transmettre toutes les données enregistrées à l’ANMV et de conserver des archives pendant 5 ans

 Données utilisées pour évaluer un médicament

(rôle de la commission de pharmacovigilance)

68

Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

(69)

 EI sont enregistrés dans une base de données

 Sentinel-Vet

Comporte une aide à l’imputation avec la mise en place du système ABON associé à un algorithme interne inspiré du système utilisé en

pharmacovigilance humaine

69

Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

(70)

 _{Le déclarant reçoit une réponse écrite sur la suite donnée}

à sa déclaration par le Centre de Pharmacovigilance

 Réponse dont il peut se servir dans la relation avec le propriétaire de l’animal chez qui l’effet indésirable s’est manifesté

 L’ANMV communique les avis rendus par la Commission Nationale de Pharmacovigilance et rend public chaque année le bilan de l’ensemble des cas.

70

Pharmacovigilance et industrie pharmaceutique

V. ORGANISATION D’UN SYSTÈME

(71)

ORIGINE DES DÉCLARATIONS D’EI

(France 2007)

(72)

REPARTITION DES DECLARATIONS d’EI

PAR ESPECE

(France 2003)

(73)

RÉPARTITION PAR CLASSES THÉRAPEUTIQUES

DES NOTIFICATIONS ENREGISTRÉES

(CPVLYON)

Chat Chien vaccin 22 18 endectocide 21 47 divers 70 162 antiparasitaire interne 58 108 antiparasitaire externe 616 311 antibiotique 46 68 anesthésie/tranquillisation 52 117 anti-inflammatoire 28 72 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 73

(74)

RÉPARTITION PAR USAGE DE MÉDICAMENTS

DES NOTIFICATIONS ENREGISTRÉES

(CPVLyon)

0% 20% 40% 60% 80% 100%

Chat Chien Bovin Equin

Accident Usage normal Hors AMM

(75)

(76)

Vétérinaire praticien

Maillon essentiel de la pharmacovigilance

La majeure partie des déclarations émanent des vétérinaires

Celle-ci ne peut progresser qu’avec sa participation

CONCLUSION

(77)

 Evaluation du rapport bénéfice/risque

 Le bon usage du médicament

Positivement influencés par les données issues de la pharmacovigilance

Il est ndispensable que tous les acteurs de la santé animale se sentent concernés

 C'est en grande partie de leurs observations que dépend la qualité de ce système