Quantification des effets des médicaments

(1)

Alain Bousquet-Mélou

Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse

Laboratoire de Physiologie-Pharmacologie-Thérapeutique

UMR1331 TOXALIM Equipe Pharmacocinétique Pharmacodynamie & Modélisation

VetAgroSup – 22 octobre 2014

Quantification des effets des médicaments

Les modèles pharmacodynamiques L’approche PK/PD

Quantification des effets des médicaments

Les modèles pharmacodynamiques L’approche PK/PD

(2)

Population Dose-Response

Mild Extreme

Many

Few

Number of Individuals

Response to SAME dose

Sensitive Individuals

Maximal Effect Resistant

Individuals

Minimal Effect

Majority of Individuals Average Effect

(3)

Relations dose-exposition-effet

Dose Réponse

Boite noire

Dose Réponse

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Profil de concentration

Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte : adaptations de posologies

(4)

Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

variabilité pharmacodynamique

(5)

Les modèles

pharmacodynamiques

(6)



Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet



Le modèle à effet fixé



Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet



Les modèles d’effet directs



Les modèles d’effet indirects

(7)

• Il relie une concentration avec la probabilité de survenue d’un effet prédéfini

• Notion de concentration seuil

– La concentration seuil est celle à laquelle l’effet survient – la concentration seuil sera variable entre les individus,

on aura donc une distribution des concentrations seuil dans la population

– il sera possible d’associer une concentration avec une probabilité d’apparition de l ’effet

• Exemple : effets indésirables de la digoxine

Le modèle à effet fixé

(8)

Histogramme

20 40 60 80 100

Fréquence 120

apparition effet indésirable

Concentrations de digoxine

Le modèle à effet fixé

(9)

De l’histogramme aux pourcentages cumulés

Concentration ou Dose Pourcentage

cumulé de patients qui

répondent

(10)

Histogramme

20 40 60 80 100

20 % 40 % 60 % 80 % 100 %

% cumulé

Concentrations de digoxine C_10% C_50%

Le modèle à effet fixé

 Variabilité d’origine pharmacodynamique

 Détermination d’une fenêtre thérapeutique

(11)



Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet



Le modèle à effet fixé



Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet



Les modèles d’effet directs

 Les modèles d’effet indirects

(12)

Les modèles d’effet directs

Modèles décrivant les relations entre l’intensité

d’un effet et les concentration du principe actif au niveau du site d’action

Il existe un lien direct et immédiat entre la concentration et l’effet

• Modèle Emax

• Des simplifications du modèle Emax :

– Modèle linéaire

– Modèle log-linéaire

• Une extension du modèle Emax:

– Modèle Emax-sigmoïde

(13)

La relation

concentration-effet

(14)

concentration Effet /réponse

(15)

(16)

Emax

Emax / 2

EC₅₀

PUISSANCE EFFICACITE

E = E

_max

. C

EC

₅₀

+ C

(17)

• Justifications théoriques

– Interaction ligand-récepteur

• Justifications empiriques

– description mathématique simple de l’apparition d’un maximum : fonction hyperbolique

• Relation décrite par deux paramètres

– E_max : activité intrinsèque , EFFICACITE

– EC₅₀ : conc. produisant la moitié de l’effet maximum PUISSANCE /POTENCY

E = E

_max

. C EC

₅₀

+ C

Le modèle Emax

(18)

http://www.icp.org.nz/icp_t7.html



click



click

 Représentations graphiques

Le modèle Emax

(19)

concentrations Log [concentrations

 Représentations graphiques

Le modèle Emax

(20)

Moins puissant, plus efficace

Plus puissant, moins efficace

A

B

 Efficacité et puissance

Effet

E_max,_A E_max,_B

Le modèle Emax

(21)

Le modèle Emax

 Efficacité et puissance

Usage marketing

du terme

puissance

(22)

[L] + [R] [RL] Effet

– relations K_D / EC₅₀

Effet

Liaison récepteur amplification

 Bases théoriques : la théorie des récepteurs

100 %

Le modèle Emax

(23)

Conséquences du phénomène d’amplification

Log[conc.]

Liaison 100 %

50 %

K_D ou K_M EC₅₀

EC

50, effet bénéfique

< K

_D

ou K

_M

- à un récepteur - à une enzyme Effet bénéfique

(24)

Conséquences du phénomène d’amplification

Log[conc.]

Gamme de concentrations thérapeutiques :

100 %

50 %

EC

- pas de saturation des enzymes

- cinétique linéaire

K ou K

(25)

• Inhibition d’un effet :

– Emax-inhibition – Emax fractionnel

• Exemples in vivo :

concentrations plasmatiques

– propranolol et diminution de la fréquence cardiaque

E = E

₀

- I

_max

. C IC

₅₀

+ C E = E

₀

. ( 1 - C

IC

₅₀

+ C )

Le modèle Emax-inhibition

(26)

Simplifications du modèles Emax



Modèle linéaire



Modèle log-linéaire

Les premiers apparus en pharmacologie Ne sont plus utilisés actuellement

(27)

conc Effet /réponse

Emax

Emax / 2

CE₅₀



Modèle linéaire

(28)

Log conc Effet /réponse

Emax

Emax / 2

CE₅₀



Modèle log-linéaire

(29)

Extension du modèle Emax



Modèle Emax – sigmoïde

Notion de sensibilité de la relation concentrations-effets

(30)

Même E_max, même CE₅₀, mais profil différent Sensibilité de la relation concentration-effet

E = E

_max

. C

ⁿ

EC

₅₀ⁿ

+ C

ⁿ

Le modèle Emax-sigmoïde

Effet

E₈₀

E₂₀

(31)

• Modèle empirique

– la relation conc.-effet s’écarte de l’hyperbole

– le troisième paramètre apporte de la « flexibilité »

• Influence de n sur la relation conc. - effet

– n = 1: hyperbole

– n < 1: pente supérieure avant l’EC₅₀ et inférieure après – n > 1: pente inférieure avant l’EC₅₀ et supérieure après

E = E

_max

. C

ⁿ

EC

₅₀ⁿ

+ C

ⁿ

Le modèle Emax-sigmoïde

(32)

• Modèle empirique

– introduit par Hill pour décrire l’association hémoglobine- oxygène

– « n de Hill », « coefficient de Hill », « coefficient de sigmoïdicité »

• Base théorique : la théorie des récepteurs

• Exemples in vivo :

concentrations plasmatiques

– n < 1 : relation effet-conc. très « aplatie » propranolol – n > 5 : réponse en tout ou rien tocaidine /AINS – n = « SENSIBILITE » de la relation effet-conc.

Le modèle Emax-sigmoïde

(33)

Sensibilité : influence du critère pharmacodynamique

Log[conc.]

Effet

 Inhibition d’une cyclo-oxygénase

 Indice de locomotion : force d’un appui

E₈₀

Réponse mesurée : Critère intermédiaire

versus

Critère clinique Exemple : anti-inflammatoire

Le modèle Emax-sigmoïde

33

(34)

Sensibilité de la relation concentration-effet

 Impact sur la sélectivité et la sécurité

Index thérapeutiques :

DE

₅₀

DE

₉₉

vs

(35)

20 40 60 80 100

20 % 40 % 60 % 80 % 100 %

% cumulé

Concentrations de digoxine C_10% C_50%

Retour sur le modèle à effet fixé

 Variabilité d’origine pharmacodynamique

 Détermination d’une fenêtre thérapeutique

Sensibilité de la relation concentration-effet

(36)

Sensibilité de la relation concentration-effet

 Impact sur la sélectivité et la sécurité

Sensibilité de la relation

=

(37)



Relation entre la concentration et la probabilité de survenue d’un effet



Le modèle à effet fixé



Relation entre la concentration et l’intensité de l’effet

 Les modèles d’effet directs



Les modèles d’effet indirects

(38)

La modélisation

pharmacocinétique-pharmacodynamique

(39)

La modélisation

pharmacocinétique - pharmacodynamique

• Objectif : modéliser l’évolution temporelle des effets pour un schéma posologique donné

Conc.plasma

temps

Conc. biophase Effet

temps effet

39

(40)

• Modélisation PK-PD

– a-t’on un décalage temporel entre la cinétique des concentrations plasmatiques et la cinétique des effets ?

La modélisation

pharmacocinétique - pharmacodynamique

(41)

conc

temps temps effet

Décalage effets - concentrations ?

Absence de décalage entre Cp et effet

E(t) = E

_max

. Cp(t)

EC

_50,plasma

+ Cp(t)

(42)

conc temps effet

Décalage effets - concentrations ?

Existence d’un décalage

entre Cp et effet

(43)

concentrations

temps temps

effets

concentrations effets

C(t) Cmax Emax

E(t)

Emax

E(t)

C(t) Cmax

(a)

(b)

(44)

• Présence d’un décalage entre Cp et effet

– On ne peut pas incorporer la Cp dans le modèle pharmacodynamique

• Origine du décalage

– Délai de distribution du principe actif jusqu’au site d’action : Exemple : LSD et performances mentales

fenoterol et effets cardiaques / pulmonaires – Délai lié au mécanisme d’action

Exemple : anticancéreux et neutropénie

La modélisation

pharmacocinétique - pharmacodynamique

(45)

Les modèles d’effet indirects

Il existe un décalage temporel entre la stimulation de la cible l’effet

 Modèles mécanistiques ou « physiologiques »

(46)

Réponse (R)

Kin Kout

= Kin - Kout*R dR

dt

Augmentation de la réponse

- + + -

Les modèles d’effet indirects

(47)

Diurèse

DFG Kreab

-

C R IC

1 C Kout

dt Kin dR

50

 



 





 





 Le furosémide

Diurétique

IC₅₀

(48)

Jonction

neuro-musculaire acétylcholine

Kin Kout

-

C R IC

1 C Kout

dt Kin dR

50

 



 





 





 La pyridostigmine

Anticholinestérasique

IC₅₀

(49)

Activité Complexe prothrombine

Ksyn Kdeg

Diminution de la réponse

- La warfarine

Anticoagulant

R C Kout

IC 1 C

dt Kin dR

50



 



 





 





IC₅₀

(50)

Relâchement muscles lisses

AMPc

Kin Kout

La terbutaline Agoniste beta2-AD

R C Kout

EC

C 1 E

dt Kin dR

50

max   



 







 





EC₅₀

+

(51)

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

39 39 40 40 41 41

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Temps (h)

Température rectale (°C)

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Concentrations (ng/mL)

CE₅₀  1134 ng/mL dR

dt = Kin - Kout ( 1+ Emax * Cⁿ

CE₅₀ⁿ + Cⁿ ) R

Meloxicam Calcul de doses

(52)

Relation

pharmacocinétique /pharmacodynamie

cible

F C Cl τ

Dos e







= intervalle d’administration Pharmacodynamie

Etudes PK/PD

 Calculs de doses, simulations de schémas posologiques

 Aide à la planification des essais cliniques de confirmation de doses

(53)

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

39 39 40 40 41 41

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

Temps (h)

Température rectale (°C)

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Concentrations (ng/mL)

CE₅₀  1134 ng/mL

 DE₅₀  0.17 mg/kg dR

dt = Kin - Kout ( 1+ Emax * Cⁿ

CE₅₀ⁿ + Cⁿ ) R

Meloxicam

50

50 CE

F DE  Cl  Calcul de doses

(54)

5 mg/kg/24h

2.5 mg/kg/12h

Exploitation : AINS et effet antipyrétique

Simulations de schémas posologiques

(55)

CONCLUSION :

Relation concentration-effet et

Fenêtre thérapeutique

(56)

Log[conc.]

Effet

% de répondeurs 80%

20%

Objectif : définir une gamme de concentrations cibles

Effet désiré Effet indésirable

(57)

Log[conc.]

Effet

Temps Conc.

Fenêtre

Thérapeutique

Objectif : une gamme

de concentrations cibles