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Submitted on 5 Jun 2020
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Un régime enrichi en oligosaccharides prébiotiques exerce-t-il un effet préventif sur la survenue d’une
allergie future ? Etude chez un modèle murin
Marie Bodinier
To cite this version:
Marie Bodinier. Un régime enrichi en oligosaccharides prébiotiques exerce-t-il un effet préventif sur la survenue d’une allergie future ? Etude chez un modèle murin. 4. journées PONAN, pôle “ alimentation et nutrition ” (PONAN). Nantes, FRA., Oct 2011, nantes, France. �hal-02804376�
Un régime enrichi en oligosaccharides prébiotiques exerce-t-il un effet préventif sur la survenue d’une allergie alimentaire
future ?
Etude chez un modèle murin.
Marie Bodinier
INRA - Unité BIA 1268 - Equipe Allergie
bodinier@nantes.inra.fr
12 octobre 2011– Colloque PONAN: Alimentation: Risques et Bénéfices
Allergies Alimentaires
Prévalence : 3,34% de la pop française , enfants: 4 à 8,5% (Kanny et al.,2011)
Aliments en cause : Enfants: origine animale ≠ Adultes : origine végétale 90% AA de l’enfant : lait, œuf, blé, soja, arachide et
poisson (Burks et al., 2011)
Symptômes variés: cutanés (DA, eczéma), respiratoires (asthme, rhinite), GI, anaphylaxie
Mécanismes : de mieux en mieux connus
L Th2 L Th1
L Th3 LT régulateur
Allergie Tolérance
IgG2a
IgA
IgG1 IgE
Microbiote
Barrière intestinale Allergène
Sensibilisation
Déclenchement
Allergies Alimentaires
A l’interface de 3 grands systèmes
Pas de traitement ni de prévention seul moyen : éviction
Crucial d’élaborer des stratégies de prévention et/ou de traitement
intérêt des prébiotiques
Prébiotiques : définitions
• Prébiotiques = ingrédient alimentaire non-digestible stimulant de façon sélective la croissance et/ou l'activité de bactéries du microbiote supposées bénéfiques pour la santé de l'hôte (Gibson et al., 1995; Schrezenmeir et al., 2001).
• A ce jour, principaux prébiotiques utilisés = inuline, FOS (fructooligosaccharides), GOS (galactooligosaccharides)
• Action: effet bifidogène:
• Mélange GOS/FOS: augmentation des bactéries bifidus dans les selles des prématurés et des nourrissons (Moro et al., 2002; Boehm et al., 2002)
• Mélange inuline/FOS: augmentation des bactéries lactiques (bifidobactéries) dans les selles des adultes (Miller et al., 1996)
inuline
Mode d’action des prébiotiques
acétate
butyrate
propionate Acides gras à chaîne courte (AGCC)
Bactéries du
microbiote
Prébiotiques
La barrière intestinale
mucus
Peptides anti-microbiens Jonctions serrées
Crypte
Cellules de Paneth
Cellules caliciformes
Propriétés de défense non immunes des prébiotiques
ZO-1
Occludine
claudine
• Système immunitaire mucosal :
Cellules dendritiques, cellules M et lymphocytes
Macrophages, NK Plaque de Peyer
La barrière intestinale
Propriétés immunes des prébiotiques
Immunité innée:
effet documenté
Immunité adaptative:
effet peu documenté
Propriétés épigénétiques des prébiotiques
Régulation transcriptionnelle des gènes exprimés au niveau des cellules intestinales : HSP, MUC …
acétate
butyrate
propionate
Chromatine relâchée Acétylation
histones
Acides gras à chaîne courte (AGCC)
Régulation transcriptionnelle
Chromatine condensée
Prébiotiques et lait maternel
• Présence d’oligosaccharides dans le lait maternel (MOS):
effets supposés sur la maturation de l’intestin du nouveau-né (flore, perméabilité) (Kunz et al., 2000)
• Lait humain plus riche en MOS que lait de vache (Kunz et al., 2000)
supplémentation des préparations pour nourrisson en oligosaccharides prébiotiques (GOS/inuline)
• Effet sur la diminution du risque infectieux : (Gibson et al.,
2005 : diminution des bactéries pathogènes; Kaila et al., 1995 : diminution des diarrhées à rotavirus)
… mais prévention de l’allergie ?? études peu nombreuses !!
Effet des prébiotiques donnés en postnatal sur l’allergie :
Pirapatdit et al., 2008 GOS
FOS
GOS/IN
Fujitani et al., 2007 ; Watanabe et al., 2008
Vos et al., 2007
Metugriachuk et al., 2006 (phyto-compound)
Souris 4-6 semn
souris prévention
traitement
1 cohorte + suivi de 6 mois à 2 ans (Moro et al., 2001)
GOS/IN enfants
(d’après Gourbeyre et al., 2011, Journal of Leukocyte biology)
Études cliniques
Objectif de notre étude
Analyser l’impact d’une administration périnatale de prébiotiques sur la survenue d’une allergie alimentaire :
mode périnatale (mère + enfant):
pour agir précocement sur le microbiote et le système immunitaire
et ainsi induire un terrain de tolérance
action préventive
AXE 2, Projet régional NUPEM (2008-2011): coordonné par M. Champ (UMR PHAN, CHU de
Nantes) ; thèse de Pascal Gourbeyre (2008-2011)
Hypothèse de travail
Grossesse Accouchement Allaitement
Orientation du système immunitaire vers la
tolérance orale
Implantation du microbiote Apport de prébiotiques dans le régime alimentaire
de la mère.
Modification du système immunitaire
Modification du microbiote
Facteurs immunogènes via le sang de
cordon
Contact avec microbiote
vaginal
Facteurs immunogènes
et bactéries du lait
Maintient de la tolérance orale et entretien du microbiote par
apport prébiotiques
• Modèle : souris Balb/c d’allergie aux gliadines de blé déjà établi
(Gourbeyre et al., 2011, Molecular Nutrition and Food Research; Bodinier et al., 2009, JAFC)
sensibilisation par voie intra-péritonéale (+Blé)
• Régime : supplémenté avec GOS/inuline (+Prb): utilisé dans les PPN
• Administration : périnatale
Méthodes
Etude périnatale
Gestation Allaitement
Sevrage 3 semaines
12 semaines T12
Mères: sous prébiotiques Souriceaux: 9 semaines sous prébiotiques
naissance
6 semaines T6
4 IP de gliadines / 10 jours
Provocation avec gliadines Induction de l’allergie
Ø allergie
Effets : environnement intestinal et système
immunitaire Effet : système
immunitaire
Prébiotiques
Lumen
AllergènesMicrobiote Mucus
Cellule dendritiques
Allergie Tolérance
L Th1
L Th2
L Treg et Th3
IgE
IgG1 IgG2a
Épithélium intestinal Cellule M
Microbiote
1/Effet des prébiotiques sur
l’environnement intestinal:
Résultats : Prébiotiques et environnement intestinal
Propionate
0 2 4 6 8
*
+Prb -Prb
concentration en AGCC (µmol/g)
HSP25 jejunum (provocation IP)
+Prb -Blé -Prb -Blé
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8
*
HSP25/actine
ZO-1 (jejunum)
+Prb -Prb
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8
**
ZO-1/actine
mucine (jejunum)
+Prb -Prb
0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25
*
MUC/actine
perméabilité générale (ex vivo)
+Prb -Prb
0 1 2 3 4 5
NS
dextran FITC (µg/ml)
Pas de modification des bactéries totales et des
Lactobacilles
Périnatal
Jéjunum
Cæcum
Féces
Augmentation de l’expression des gènes régulés par les AGCC (HSP-25 ; ZO-1; MUC-2) Dosage des AGCC :
présence d’acétate et de butyrate, plus forte
production de propionate
Analyse peu exhaustive de la composition du microbiote fécal : bactéries
totales et genre Lactobacillus : pas de
différence
Côlon
MUC-2
ZO-1
HSP-25 Prébiotiques
AGCC
Conclusion: Prébiotiques et environnement intestinal
Prébiotiques
Lumen
Allergènes
Microbiote Mucus
Cellule dendritiques
Allergie Tolérance
L Th1
L Th2
L Treg et Th3
IgE
IgG1 IgG2a
Épithélium intestinal Cellule M
Probiotiques
2/Effet des prébiotiques sur l’orientation du système
immunitaire
Résultats : prébiotiques et orientation du système immunitaire
Voie Th1
Voie IL-10 dépendante Voie Th2
Voie Th3
Périnatal
• induction des voies Th1 et Th3
• sécrétion plus forte d’IL-10
• sécrétion d’IL4 plus forte sans incidence sur la
concentration des IgG1: pas d’effet sur la voie Th2
Périnatal
L Th2
L Th1 L Th3
TLR ? AGCC ? Effet direct ?
Prébiotiques
IgA
TGFβ
IgG2a
IFNγ
Induction de la voie Th3
Sécrétion
d’IL-10 Balance orientée vers Th1
Conclusion: prébiotiques et système immunitaire
Phase de déclenchement
Amplification de la réaction Phase de
sensibilisation
Th2 IgE
Mastocyte Histamine
Allergènes
3/Effet des prébiotiques sur la réponse allergique
QPQQPFPQ **
QPEQPFPQ **
QPEQPFPE ***
EPEQPFPE ***
• Réponse proche des patients
• Modèle reproductible
• Observation de symptômes cliniques
• Induction de marqueurs intestinaux de l’allergie
• Altération de la morphologie intestinale
(Gourbeyre et al., 2011, Molecular Nutrition and Food Research;
Bodinier et al., 2009, JAFC)
Résultats : Prébiotiques et sensibilisation allergique
• Régime +Prb : sensibilisation maintient des taux d’IgG2a et d’IgA totales, plus forte sécretion d’IL-10
• Régime contrôle : sensibilisation baisse des IgG2a et IgA totales
Voie Th1 Voie Th3 Voie IL-10 dépendante
Prébiotiques permettent de maintenir les voies inhibitrices de la réponse Th2
Périnatal
• Profils de production des IgE et IgG1 identiques quel que soit le régime
Voie Th2
Pas d’effet des prébiotiques sur les marqueurs de la voie Th2
Résultats : Prébiotiques et sensibilisation allergique
Périnatal
• Profils de production d’histamine et sévérité des symptômes identiques quel que soit le régime
Résultats : Prébiotiques et déclenchement de l’allergie
Pas d’effet des prébiotiques sur les marqueurs de la phase de déclenchement de l’allergie
Périnatal
Réponse
clinique
Maintient des voies inhibitrices de la réponse Th2 (allergie)
Très forte réponse Th2, symptômes sévères d’allergie Modèle de sensibilisation trop drastique ?
Périnatal
L Th2
L Th1 L Th3
L Th3 L Th2
L Th1
