HISTOIRE DE LA RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES

Année : 2020

HISTOIRE DE LA RESISTANCE

BACTERIENNE

Présentée et soutenue publiquement le

Mr

Pour l’Obtention du

Diplôme

Mots clés : Antibiotiques; Bactérie; Histoire;

Membres du jury:

Monsieur Mimoun ZOUHDI

Professeur de Microbiologie

Monsieur YASSINE SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie

Monsieur Ahmed GAOUZI

Professeur de Pédiatrie

Madame Saida TELLAL

Professeur de Biochimie

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE

: 2020

HISTOIRE DE LA RESISTANCE

BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES

THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le :

...

PAR

r Amine EL BOUJNOUNI

Né le 05 /04/ 1992 à Salé

Pour l’Obtention du

Diplôme de docteur en Pharmacie

Antibiotiques; Bactérie; Histoire; Resistance

Monsieur Mimoun ZOUHDI PRESIDENT

Professeur de Microbiologie

YASSINE SEKHSOKH RAPPORTEUR

Professeur de Microbiologie

Ahmed GAOUZI

Professeur de Pédiatrie

Madame Saida TELLAL

Biochimie

ROYAUME DU MAROC

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE RABAT

JUGES

: 2020 Thèse N°: 32

AUX ANTIBIOTIQUES

...

Pharmacie

PRESIDENT

RAPPORTEUR

JUGES

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION:

Doyen Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Younes RAHALI Secrétaire Général :

1. ENSEIGNANTS.·CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR:

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Rovale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale Radiologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de l a FMPR Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie .Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doven de FMPQ Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr.BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr.BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOUIAYMANI Rachida Pharmacologie ·Dir. du Centre Natiomil PV Rabat Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALIAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro·Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr.EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELIAT Rokaya Cardiologie Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du C HIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed1 _{Urologie Inspecteur du SSM} Pr. BENTAHIIA Abdelali Pédiatrie

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. IAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATIYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOUIANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL AIAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELIAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. I.AHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp. Arrazi Salé Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de l a FMP Abu/cassis Pr.BOUGTAB Ahdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr .Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr.CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoub_ida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro·Entérologie Pr.BENAMR Said Chirurgie Générale Pr.CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH.CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie • Directeur Hôp. Cheikh Zaid Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI lmane Gastro-Entérologie Pr.BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed2 _Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie- Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie • Directeur Hôp. D’Enfants Rabat Pr.GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Directeur Hôpital Ibn Sina Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. lAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr.LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargéAH Acad Est. Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Sournia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr.AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr.BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL AlAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr.·FILALIADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab3 Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr.ABDELIAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Ota-Rhine-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr.BOUI.AADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxille-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. HACH!Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardia-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelila4_{h* Pharmacie Clinique} Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Avachi Salé Pr. BARKA.T Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim * Biophysique

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie ·Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio-Vasculaire. Directeur Hôpi t al Ibn Si na M Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. FELIAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. IDRISS LAHLOU Amine5 _{Microbiologie} Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr.SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie Pr.TELLAL Saida* Biochimie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardia vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi 6 _{Traumatologie orthopédie} Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan 7 _{Radiothérapie}

Pr. TABERKANET Mustafa "* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr.AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Direçteur Hôp.des Spécialités Pr. BELYAMANI Lahcen • Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr.BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie Pr. CHTATA Hassan Toufù.< * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr.EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawa Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. IAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr.NASSAR lttimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM

Pr. BEIAGUID Abdelaziz Physiologie Pr.CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie, Chimie P r. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr.EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr.EL KHARRAS Abdennasser8 _Radiologie

Pr.EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH lkram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Decembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUEWAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL AIAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATIABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr.ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr.RAISSOUNI Maha * Cardiologie

Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation PrAWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr.BEIAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr.BENKIRANE Souad Hématologie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie

Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali 9 Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Mohamed Ali

Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KEITANI Najwa Radiologie

Pr.ELFATEMI NIZARE Neure-chirurgie Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr.EN-NOUAL! Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie Pr.FIKRI Meryern Radiologie

Pr.GHFIR lmade Médecine Nucléaire Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQ!Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr.LATIB Rachida Radiologie Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMAN! Mounia Neurologie Pr.REDA Karim * Ophtalmologie Pr.REGRAGUI 'X'afa Neurologie Pr.RKAIN Hanan Physiologie Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr.ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr.SEDDIK Hassan 10 _{Gastro-Entérologie}

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

MARS 2014

Pr.ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr.BENCHAKROUN Mohammed T Traumatologie- Orthopédie Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira " Biochimie-Chimie

Pr.HARDIZI Houyam Histologie·Embryologie.Cytogénétique Pr. HASSAN! Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah • Urologie

Pr. JEA.IDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OUIAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétriq

DECEMBRE 2014

Pr.ABILKACEM Rachid* Pédiatrie

Pr.AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELIAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie Pr. EL AYOUB! EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. lAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie

PROFESSEURSAGREGES 1 JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABBI Rachid11 _{Microbiologie} Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr.BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. HAFIDI Jawad Anatomie

Pr. OURAINI Saloua* 0. R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

NOVEMBRE 2018

Pr. AMELLAL Mina Anatomie Pr. SOULY Karim Microbiologie

Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique

NOVEMBRE 2019

Pr. AATIF Taoufiq Néphrologie

Pr. ACHBOUK Abdelhafid* Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. ANDALOUSSI SAGHIR Khalid* Radiothérapie

Pr. BABA HABIB Moulay Abdellah* Gynécologie-obstétrique Pr. BASSIR RIDA ALLAH Anatomie

Pr. BOUATTAR TARIK Néphrologie Pr. BOUFETTAL MONSEF Anatomie

Pr. BOUCHENTOUF Sidi Mohammed * Chirurgie Générale Pr. BOUZELMAT Hicham* Cardiologie

Pr. BOUKHRIS Jalal * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAFRY Bouchaib * Traumatologie-orthopédie Pr. CHAHDI Hafsa * Anatolmie Pathologique Pr. CHERIF EL ASRI Abad * Neurochirugie

Pr. DAMIRI Amal * Anatolmie Pathologique Pr. DOGHMI Nawfal * Anesthésie-réanimation Pr. ELALAOUI Sidi-Yassir Pharmacie Galénique

Pr. EL ANNAZ Hicham12 _Virologie

Pr. EL HASSANI Moulay EL Mehdi * Gynécologie-obstétrique Pr. EL HJOUJI Aabderrahman * Chirurgie Générale Pr. EL KAOUI Hakim * Chirurgie Générale Pr. EL WALI Abderrahman * Anesthésie-réanimation

Pr. EN-NAFAA Issam * Radiologie

Pr. HAMAMA Jalal Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. HEMMAOUI Bouchaib * O.R.L

Pr. HJIRA Naoufal * Dermatologie Pr. JIRA Mohamed * Médecine Interne Pr. JNIENE Asmaa Physiologie Pr. LARAQUI Hicham * Chirurgie Générale Pr. MAHFOUD Tarik * Oncologie Médicale Pr. MEZIANE Mohammed * Anesthésie-réanimation Pr. MOUTAKI ALLAH Younes * Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MOUZARI Yassine * Ophtalmologie

Pr. NAOUI Hafida * Parasitologie-Mycologie

Pr. OBTEL Majdouline Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. OURRAI Abdelhakim * Pédiatrie

Pr. SAOUAB Rachida * Radiologie

Pr. SBITTI Yassir * Oncologie Médicale Pr. ZADDOUG Omar * Traumatologie Orthopédie Pr. ZIDOUH Saad * Anesthésie-réanimation

2. ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. AlAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie Pr. AIAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. AIAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OUIAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 11/06/2020 Khaled Abdellah

Chef du Service des Ressources Humaines FMPR

A Allah

Tout puissant

Qui m’a inspiré, Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenu

Louanges et remerciements

A mes parents

Ma source de bonheur, pour leurs sacrifices, confiance,

soutien et précieux amour

Puisse Dieu, le tout puissant, vous préservez

et vous accordez bonne santé et longue vie

Je vous dédie ce travail en témoignage de ma gratitude

A mes sœurs et frère

vos encouragements et votre amour ont été une grande

source de motivation et de force pour moi

je vous présente à travers ce travail mes

A ma famille

Je vous dédie ce travail qui représente à la fois

la résultante de mes efforts et le fruit

de votre soutien, en témoignage de mes sentiments

A mes amis

Pour tous les moments de joie

qu’on a partagé ensemble

je vous souhaite une vie plein de succès

A notre maitre et président de thèse

Monsieur le professeur Mimoun ZOUHDI

Professeur de Microbiologie

Votre acceptation de présider mon travail de thèse est

un énorme honneur pour moi est l'occasion de vous exprimer

mon témoignage et ma reconnaissance de vos compétences

et qualités humaines et professionnelles

je tiens à vous exprimer mes sincères remerciements

A notre maître et Rapporteur de thèse

Monsieur le Médecin Colonel Yassine SEKHSOKH

Professeur de Microbiologie et Chef de service du laboratoire de Recherche

et de Biosécurité-P3 de l’HMIMV

Je suis très heureux de pouvoir vous exprimer toute ma reconnaissance

et ma gratitude pour m'avoir fait confiance et permis de réaliser ce projet .

J'avais le grand honneur et le privilège de travailler sous votre direction

Veuillez trouver ici cher professeur le témoignage de mon haut estime mes

sentiments respectueux ,ma profonde gratitude et de ma grande admiration

A notre maitre et juge de thèse

Monsieur le professeur Ahmed GAOUZI

Professeur de pédiatrie

Je tiens à vous exprimer ma profonde reconnaissance pour

l’honneur que vous nous avez fait en acceptant de juger mon travail

Veuillez trouver ici, le témoignage de ma sincère gratitude

A notre maîtresse et juge de thèse

Monsieur le professeur madame Saida TELLAL

Professeur de biochimie

Je tiens à vous exprimer mes sincères remerciements pour l'honneur

que vous m'avez fait en acceptant de juger mon travail de thèse

Veuillez accepter, chère Maître, l’expression de mon profond

Liste des

Illustrations

LISTE DES FIGURES:

Figure 1: Anton van Leeuwenhoek ... 3 Figure 2: Microscope à lentille unique d'Anton van Leeuwenhoek ... 4 Figure 3: Louis Pasteur ... 4 Figure 4: Robert Koch ... 5 Figure 5: Hans Christian Gram ... 5 Figure 6: Julius Richard Petri ... 6 Figure 7: Bactéries entourées par des capsules . ... 7 Figure 8: Structure de la paroi des bactéries à Gram positif ... 8 Figure 9: Structure de la paroi des bactéries à Gram négatif ... 9 Figure 10: Modèle en mosaïque fluide de la structure de la membrane cytoplasmique. ... 10 Figure 11: Longues flagelles chez Proteus vulgaris ... 12 Figure 12: Différentes types de distribution des flagelles sur les bactéries ... 13 Figure 13: Pili sexuel chez Escherichia coli au cours du phénomène de conjugaison ... 14 Figure 14: Forme végétative et sporulée chez Clostridium tetani ... 14 Figure 15: A gauche Paul Ehrlich à droite Sahachiro Hata ... 20 Figure 16: Alexander Fleming ... 21 Figure 17:A gauche Ernest Duchesne à droite Vincenzo Tiberio ... 21 Figure 18: A gauche Ernst Chain à droite Howard Florey ... 22 Figure 19: Gehrad Dogmak. ... 23 Figure 20: René Dubos ... 24 Figure 21: A gauche Albert Schatz à droite Selman Waksman ... 24 Figure 22: Benjamin Minge Duggar ... 25 Figure 23: David Gottlieb ... 26 Figure 24: Edmund Kornfeld ... 27 Figure 25: Répartition par Région des 130 pays membres autorisant les agents antimicrobiens stimulateurs de croissance selon l'Organisation mondiale de la santé animale (OIE) ... 33 Figure 26:Comparaison de la quantité en pourcentage des différentes antibiotiques utilisés par 89 pays membre de (OIE) entre 2010 et 2015. ... 34

Figure 27: Comparaison de la consommation des antibiotiques dans différents pays en dose journalière définie (DDD) pour 1000 habitants en 2015 ... 35 Figure 28: Comparaison de la consommation mondiale des différentes classes d'antibiotiques entre 2000 et 2010. ... 35 Figure 29: Evolution de la consommation mondiale des antibiotiques entre 2000 et 2014. . 36 Figure 30: Evolution de la consommation des antibiotiques au Maroc entre 2000 et 2015. . 37 Figure 31: Principales causes de la résistance Bactérienne aux antibiotiques selon OMS. ... 42 Figure 32: Comparaison entre le nombre de décès estimé du à des différentes maladies y compris celles causés par l'antibiorésistance en 2050 ... 47 Figure 33: Estimation du nombre de décès attribuables à la résistance antimicrobienne par région en 2050. ... 47 Figure 34: Méthodes utilisées en paléomicrobiologie pour la détection des gènes de

résistance dans les échantillons anciens ... 51 Figure 35: Evolution de la résistance aux antibiotiques chez S. aureus depuis 1940 ... 54

Figure 36: Evolution de la stratégie thérapeutique contre les infections dues à

N. gonorrhoeae. ... 59

Figure 37: Chronologie d'apparition des premières résistances aux différents antibiotiques chez Salmonella typhi ... 61 Figure 38: Evolution de la résistance de H. pylori aux clarithromycine, levofloxacine et métronidazole entre 1998 et 2018 ... 63 Figure 39: Prévalence globale de la résistance aux clarithromycine, métronidazole et

lévofloxacine chez H. pyloripar pays entre 1993 et 2014 ... 63 Figure 40: Moyens de prévention contre les infections selonl'agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) ... 69 Figure 41: Méthode de lavage des mains et friction hydro alcoolique selon l'OMS. ... 71 Figure 42: Mesures de lutte contre antibiorésistance dans le secteur agricole selon l'OMS.. 75 Figure 43: Mesures de lutte contre antibiorésistance chez les individus selon l'OMS ... 75 Figure 44: Mesures de lutte contre antibiorésistance chez les agents de santé selon l'OMS . 76 Figure 45: Diminution de nombre des antibiotiques approuvé par la FDA ... 78 Figure 46: Cycle lytique d’un bactériophage ... 80

Figure 47: Boite de Petri montrant plusieurs plages de lyse dues aux bactériophages sur une nappe de S. aureus ... 80 Figure 48: Comparaison entre les antibiotiques et les vaccins autorisés entre 1910 et 2020 aux Etats Unis ... 82

LISTE DES TABLEAUX:

Tableau I: Les principaux antibiotiques de la famille des β-lactamines. ... 30 Tableau II: Les principaux antibiotiques de la famille des Aminosides. ... 31 Tableau III: Les principaux antibiotiques de la famille des Macrolides et apparentés ... 31 Tableau IV: Les principaux antibiotiques de la famille des Quinolones ... 31 Tableau V: Autres classes d'antibiotiques ... 32

LISTE DES ABREVIATIONS:

ADN : Acide Désoxyribonucléique AMR :Antimicrobialresistance

ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ARN : Acide Ribonucléique

ARNr : Acide Ribonucléique ribosomal BLSE : Bêta-Lactamases à Spectre Etendu

CDC : Centers for Disease Control and Prevention CMB : Concentration Minimale Bactéricide CMI : Concentration minimale inhibitrice DDD : Defined daily dose

FDA : Food and Drug Administration

GLASS : Global AntimicrobialResistance Surveillance System IM : Intramusculaire

IV : Intraveineux

LCR : Liquide céphalo-rachidien MDR : Multidrug resistance

MLS : Macrolides, Lincosamides et Streptogramines OIE : World Organisation for Animal Health

OMS : Organisation Mondiale de la Santé PIB : Produit intérieur brut

PO : Per os

SARM : Staphylocoque aureus Résistant aux Méthicillines SDR :Specificdrugresistance

TDR : Totalement résistant aux médicaments XDR : Largement résistant aux médicaments UE : Union européenne

INTRODUCTION ... 1

Chapitre I: Généralités sur les bactéries

... 3 I. Historique ... 3 II. Définition des bactéries ... 6 III. Rappel sur la structure bactérienne ... 7 1. Enveloppe ... 7 1.1 Capsule ... 7 1.2 Paroi ... 8 1.2.1 Paroi des bactéries à Gram positif ... 8 1.2.2 Paroi des bactéries à Gram négatif: ... 8 1.3 Membrane cytoplasmique ... 9 2. Cytoplasme ... 10 2.1 Appareil nucléaire ... 10 2.2 ADN extra chromosomique ou plasmide ... 11 2.3 Ribosomes ... 11 2.4. Inclusions cytoplasmiques ... 11 3. Appendices externes ... 12 3.1 Flagelles ou cils ... 12 3.2 Pili ou fimbriae ... 13 3.2.1. Pili communs ... 13 3.2.2. Pili sexuels ... 13 4. Spore ... 14 IV. Mode de vie de la bactérie ... 15 1. Bactéries saprophytes ... 15 2. Bactéries commensales ... 15 3. Bactéries pathogènes obligatoire ... 15 4. Bactéries pathogènes opportuniste ... 17

Chapitre II: Généralités sur les antibiotiques

... 18 I. Définition: ... 18 II. Histoire de la découverte des principaux classes des antibiotiques: ... 19 III. Mécanismes d'actions: ... 28 1. Action sur la paroi: ... 28

2. Action sur la membrane cytoplasmique: ... 28 3. Action sur l’ADN: ... 28 4. Action sur la synthèse protéique: ... 29 5. Antibiotiques agissant sur le métabolisme intermédiaire:... 29 IV.Classification des antibiotiques: ... 29 1. Critères de classification des antibiotiques: ... 29 2.Principales classes d'antibiotiques ... 30 V. Destination des antibiotiques: ... 32 1. Chez l'homme ... 32 1.1 Antibioprophylaxie ... 32 1.2 Antibiothérapie Curative ... 32 2. Chez les animaux: ... 33 VI. Evolution de la consommation des antibiotiques: ... 34 1. Dans le monde: ... 34 2. Au Maroc: ... 36

Chapitre III : Antibiorésistance

... 38 I. Définition ... 38 II. Types de Résistance bactérienne ... 39 1. Résistance naturelle ou intrinsèque ... 39 2. Résistance acquise ... 40 2.1 Mutation chromosomique spontanée ... 40 2.2 Acquisition de gènes de résistance par un autre organisme ... 40 III. Causes de la résistance bactérienne ... 41 1 . Mésusage des antibiotiques ... 42 2. Surconsommation d’antibiotiques en santé humaine ... 43 3. Usage abusif dans le secteur agroalimentaire ... 43 4 . Mondialisation de commerce ... 43 IV. Mécanismes de résistance bactérienne ... 44 1. Inactivation enzymatique de l’antibiotique ... 44 2. Modification ou protection de la cible de l’antibiotique ... 44 3. Pompes à efflux ... 45 4. Perméabilité réduite ... 45 V. Impact de la résistance bactérienne aux antibiotiques ... 46

1. Impact sanitaire ... 46 2. Impact socioéconomique ... 47 3. Impact environnemental ... 48

Chapitre IV : Histoire de la résistance bactérienne aux antibiotiques

... 50 I. Résistance bactérienne avant l'introduction des antibiotiques: ... 50 II. Naissance de la notion d'antibiorésistance: ... 52 III. Histoire de la résistance bactérienne aux antibiotiques à travers sept principaux agents pathogènes: ... 52

1 Staphylococcus aureus ... 52 1.1 Résistance aux β-lactamines... 53 1.2 Resistance aux antibiotiques glycopeptidiques: ... 54 2 Streptococcus pneumoniae ... 54 2.1 Résistance aux Tétracyclines ... 55 2. 2 Résistance aux β-lactamines... 55 2.3 Résistance aux macrolides ... 55 2.4 Résistance aux phénicolés ... 56 2.5 Resistance auxsulfamides ... 56 2.6 Résistance aux quinolones ... 56 3.Neisseria gonorrhoeae ... 57 3.1 Résistance aux Sulfamides ... 57 3.2 Résistance aux β-lactamines... 57 3.3 Résistance aux Tétracyclines ... 57 3.4 Résistance aux quinolones ... 58 3.5 Résistance aux macrolides: ... 58 4.Salmonella typhi ... 59 4.1 Résistance au phénicolés ... 59 4.2 Résistance aux quinolones ... 60 4.3 Résistance aux β-lactamines... 60 4.4 Résistance aux macrolides ... 60 5.Helicobacter pylori ... 61 5.1 Résistance aux nitroimidazolés ... 61 5.2 Résistance aux macrolides ... 62 5.3Résistance aux β-lactamines... 62

5.4 Résistance aux quinolones ... 64 6.Neisseria meningitidis : ... 64 6.1 Résistance aux sulfamides ... 64 6.2 Résistance aux β-lactamines... 64 6.3 Résistance aux phénicolés ... 65 7.Mycobacterium tuberculosis ... 65 7.1 Résistance aux aminosides ... 65 7.2 Résistance aux Médicaments antituberculeux de première intention: ... 66 IV. Situation actuelle de la résistance bactérienne aux antibiotiques ... 67

Chapitre V: Stratégies de lutte contre l'antibiorésistance

... 69 I. Stratégie de lutte contre l'antibiorésistance ... 69

1.Prévention des infections ... 69 2.Sensibilisation et éducation ... 72 3.Création des système de surveillance ... 73 4.Optimisation de l'usage des antibiotique ... 73 5.Développement des nouveaux antibiotiques ... 76 6. Développent des nouveaux tests de diagnostic ... 78 II. Les alternatives antibactériennes ... 79 1. Phagothérapie ... 79 2. Vaccination ... 81 3. Homéopathie ... 82

Chapitre VI : Rôle du pharmacien d'officine dans la lutte contre

l'antibiorésistance

... 83 Conclusion ... 85 Résumés ... 87 Bibliographie et ... 91 webographie ... 91

1

2

Depuis leur découverte les antibiotiques ont constitué une source précieuse et un outil indispensable dans la lutte contre les maladies bactériennes infectieuses ce qu'a permis de réduire le taux de morbidité et de mortalité, et d’augmenter l’espérance de vie.

Cependant la surconsommation des antibiotiques et leur utilisation inadéquate en santé humaine et animale pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses bactériennes ainsi que leur usage en tant que promoteur de croissance a crée une pression de sélection sur les populations bactériennes favorisant l'émergence des souches résistantes vis-à-vis aux différentes familles d’antibiotiques.

Au fil du temps l'introduction de chaque nouveau antibiotique en thérapie a été suivi par l'acquisition d'une résistance qui apparaît en général quelques années après, rendant l'antibiotique inefficace et favorisant ainsi l'échappement des bactéries à ses effets.

L'objectif de ce travail est de donner un aperçu général sur le phénomène de la résistance bactérienne aux antibiotiques de point de vue historique , en passant d'abord par des généralités sur les bactéries et les antibiotiques puisqu'ils sont les acteurs principaux de ce phénomène. ainsi que les mesures visant à réduire l'impact de ce phénomène sur la santé humaine et animale .

Les premières trois chapitres de cette thèse ont été consacrés respectivement aux généralités sur les bactéries, les antibiotiques et la résistance bactérienne.

Au cours du 4ème chapitre nous avons donné des arguments montrant l'antiquité du phénomène de l'antibiorésistance en se basant sur des preuves scientifiques.

Et afin de mieux expliquer ce phénomène nous avons présenté l'historique et l'évolution de l'antibiorésistance à travers sept bactéries à savoir: Staphylococcus aureus , Streptococcus

pneumoniae , Neisseriagonorrhoeae , Salmonella typhi , Helicobacterpylori , Neisseriameningitidis et Mycobacteriumtuberculosis.

Les deuxderniers chapitres ont été réservés aux stratégies de lutte contre ce phénomène et le rôle de pharmacien tant que professionnel de santé et acteur principal dans la lutte contre le phénomène de la résistance bactérienne aux antibiotiques .

3

Chapitre I: Généralités sur les bactéries

I. Historique

Les événements qui ont marqué l'histoire de la bactériologie:

Anton van Leeuwenhoek (1632-1723): un scientifique néerlandais, connu par ses travaux sur le développement et l'amélioration du microscope. En 1673, Leeuwenhoek a utilisé des lentilles biconvexes, insérées entre deux plaques métalliques et tenues près de l'œil ces lentilles se comportent comme une loupe puissante permettant un grossissement jusqu’à 300 fois plus que tout autre microscope précédemment composé.

Grace à ce microscope Leeuwenhoek a observé des bactéries, des protozoaires, et d'autres microorganismes, qu'il les a appelé animalcules [1].

4

Figure 2:Microscope à lentille unique d'Anton van Leeuwenhoek [1].

Louis Pasteur (1822-1895):est reconnu par ses travaux sur la fermentation. Pasteur a démontré que la fermentation était liée à l'activité des levures ou des bactéries spécifiques, il a publié plusieurs articles sur la fermentation entre 1857 et 1860. Pasteur a aussi contribué à la confirmation de l'inexistence de génération spontanée [2].

5

Robert Koch (1843-1910):a démontré en 1876 la relation entre Bacillus anthracis et le charbon ou anthrax , puis il a découvert que l’agent responsable de la tuberculose est le

Mycobacteriumtuberculosis. Les postulats de Koch ont été publiés pour la première fois en

1884 [2].

Figure 4: Robert Koch [2].

Hans Christian Gram (1853-1938): a développé en 1884 une technique de coloration appelée coloration de Gram qui est toujours utilisée dans l'étude et la classification des bactéries [3].

6

Julius Richard Petri (1852–1921):a développé dans le laboratoire de koch un récipient pour contenir le milieu culture solide qu'a porté son nom, boite de Petri [2].

Figure 6: Julius Richard Petri [4].

II. Définition des bactéries

Les bactéries constituent la forme la plus ancienne des cellules vivantes, des études réalisés sur les empreintes fossiles permettent d'estimer que les bactéries existaient déjà il y a plus de trois milliards d'années.

Ce sont des microorganismes unicellulaires de petite taille qui se présentent sous plusieurs formes , elles sont considérées comme des procaryotes du fait qu'elles sont dépourvues de noyau, leur matériel génétique n'est pas délimité par une membrane nucléaire contrairement aux eucaryotes qui possèdent un vrai noyau.

Les bactéries peuvent contenir une autre structure extra-chromosomique appelée plasmides, qui sont des molécules d’ADN double brin qui se répliquent indépendamment du chromosome, peuvent s’intégrer à celui-ci et qui sont transmissibles.

ces plasmides offrent aux bactéries plusieurs caractères supplémentaires tels que la résistance aux antibiotiques et aux antiseptiques , la virulence , les caractères métaboliques, entre autres. Les plasmides permettent aux bactéries d'acquérir un avantage sélectif.

7

Les bactéries sont ubiquitaires, elles sont présentes dans tous les types de biotopes rencontrés sur Terre. Elles peuvent être isolées du sol, des eaux douces, marines ou saumâtres, de l’air, des profondeurs océaniques, des déchets radioactifs, sur la peau, les muqueuses et dans l’intestin de l'homme et des animaux.

Selon l'interaction de ces micro-organismes avec leur hôte ils peuvent être soient bénéfiques ou inoffensifs soient pathogènes.

III. Rappel sur la structure bactérienne

1. Enveloppe 1.1 Capsule

La capsule est un enduit excrété par certaines bactéries formant une couche plus ou moins compacte, localisée à l’extérieur de la paroi bactérienne, cette structure inconstante ne peut pas être facilement enlevée de la cellule bactérienne.

Elle est habituellement de nature polysaccharidique, mais elle peut avoir une autre composition ,B. anthracis la bactérie responsable du charbon, a une capsule constituée d'un polymère protéique d'acide poly-D-glutamique .

La capsule joue un rôle important dans la défense des bactéries, contre les protozoaires et les bactériophages qui sont incapables de se fixer sur une bactérie capsulée.

Aussi la capsule empêche les bactéries d'être phagocytées par les cellules phagocytaires de l'hôte, par ailleurs, elle est le support de nombreux antigènes.

Sa mise en évidence s'effectue par coloration négative, le colorant encre de Chine est repoussé par la capsule et cette dernière apparaît en clair sur fond noir [2].

8 1.2 Paroi

Malgré la forte pression osmotique qui règne à l’intérieur du cytoplasme bactérien, la bactérie ne s’éclate pas. Ceci est dû à l’existence d’une structure rigide qui entoure la bactérie.

Cette structure est appelée paroi qu' est responsable du maintien de la forme et de la rigidité des cellules bactériennes .elle est présente chez toutes les bactéries à l'exception des mycoplasmes. La paroi bactérienne est composée principalement de peptidoglycane, cette structure indispensable aux bactéries constitue une cible de plusieurs antibiotiques tels que les β-lactamines, lavanvomycineet la fosfomycine[2].

1.2.1 Paroi des bactéries à Gram positif

Chez les bactéries à Gram positif le peptidoglycane forme un épais réseau autour de la cellule, ce réseau contient aussi des acides lipotéichoïques et des acides téichoïques émergeants de la paroi cellulaire [2].

Figure 8:Structure de la paroi des bactéries à Gram positif [2]. 1.2.2 Paroi des bactéries à Gram négatif:

Chez les bactéries à Gram négatif le peptidoglycane forme une couche mince située entre la membrane plasmique et une deuxième membrane externe. cette dernière est liée au peptidoglycane par la lipoprotéine de Braun [2].

9

La membrane externe comporte des éléments particuliers tel que les lipopolysacharides qui sont des grandes molécules complexes contiennent à la fois des lipides et des glucides.

Grâce à leurs membranes externes les bactéries à Gram négatif sont résistantes à beaucoup d'antibiotiques qui interférent avec la synthèse de la paroi bactérienne [6].

Figure 9:Structure de la paroi des bactéries à Gram négatif [2]. 1.3 Membrane cytoplasmique

La membrane cytoplasmique est une structure d'épaisseur très fine composée d’une bicouche phospholipidique et de protéines associées, elle est située à l'interface entre le cytoplasme et les structures externes contrairement aux cellules eucaryotes la membrane cytoplasmique des bactéries ne contient pas de stérol.

La membrane possède de nombreuses fonctions elle constitue à la fois une barrière osmotique et un lieu de transport actif elle permet une perméabilité sélective d'ions et de molécules spécifiques vers l'intérieur ou vers l'extérieur de la cellule tout en empêchant le mouvement des autres .elle prévient donc la perte de composants essentiels et permet le passage d'autres molécule.

Les membranes cytoplasmiques bactériennes jouent d'autres rôles essentiels, elles sont le site de plusieurs processus métaboliques cruciaux; la respiration, la photosynthèse et la synthèse des lipides et de constituants de la paroi [2].

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Figure 10: Modèle en mosaïque fluide de la structure de la membrane cytoplasmique [2]. 2. Cytoplasme

Le cytoplasme est un élément constant présent chez toutes les bactéries. c'est un milieu aqueux mais qui ressemble plus à un gel qu'à l'eau en raison de sa concentration élevée en protéines et en macro-molécules [6].

La membrane plasmique délimite ce cytoplasme dans lequel baignent les différents éléments cellulaires (ADN, ribosomes, inclusions, protéines, ions…etc.)

En revanche Le cytoplasme ne contient ni appareil de Golgi ni mitochondries : les enzymes transporteurs d'électrons sont localisés dans la membrane cytoplasmique.

2.1 Appareil nucléaire

Les bactéries contiennent un appareil nucléaire composé d'acide désoxyribonucléique (ADN) qui est le support de l'information génétique.

L'ADN chromosomique bactérien est formé d'une double hélice d'ADN circulaire. grâce à l'action des topoisomérases cette double hélice est pelotonnée, surenroulée dans le cytoplasme afin d'être contenu dans le noyau.

la réplication de ce double hélice d'ADN se fait selon le modèle de Watson et Crick, chaque chaîne permet la réplication de la chaîne complémentaire suivant un mode semi-conservatif Plusieurs antibiotiques agissent sur les composantes de l'appareil nucléaire tels que

11

les quinolones qui inhibent les topoisomérases, les rifamycines qui inhibent les ARN polymérases, et les nitromidazolés qui entraînent la fragmentation de l'ADN chez les anaérobies stricts [7].

2.2 ADN extra chromosomique ou plasmide

Les plasmides sont définis comme des éléments génétiques extra-chromosomiques ce sont des ADN double brin qui se répliquent de manière autonome indépendamment du chromosome bactérien

Les plasmides diffèrent des chromosomes par sa petite taille et du fait qu'elles codent pour des gènes non essentiels à la survie bactérienne. L’absence de plasmides ne tue pas la bactérie, mais leur présence offre des avantages supplémentaires à la cellule bactérienne tels que la résistance aux antibiotique [8].

2.3 Ribosomes

Les ribosomes sont de petites granulations présentent dans les cellule eucaryote et procaryote, ils constituent le site de synthèse protéique.

On appelle les ribosomes bactériennes les ribosome 70S ils sont formé de 2 sous unités, une de 50S et une de 30S, le symbole S est l'unité de Svedberg qu' est une unité de mesure du taux de sédimentation.

Les ribosomes bactériennes sont constitués principalement de molécules d'ARN ribosomique. la petit sous-unité contient un ARNr 16S et alors que la grande est composé de deux ARNr, un de 23S et l'autre de 5S. environ 55 protéines constituent le reste du ribosome 21 dans la petite sous-unité et 34 dans la grande [2].

2.4. Inclusions cytoplasmiques

Les inclusions bactériennes peuvent être définies comme des granules de matière organique ou inorganique emmagasinées pour un usage future. Elles sont généralement intra cytoplasmiques, mais parfois dans la région péri plasmique de la cellule,

Ils existent non seulement dans une variété de formes et de tailles, mais participent également à une variété de fonctions [9].

12

On distingue plusieurs types d'inclusions cytoplasmiques,à titre d'exemple les inclusions de composés organiques (glycogène), de substances minérales (phosphates), de métaux (soufre ou fer)

3. Appendices externes 3.1 Flagelles ou cils

Les flagelles bactériens sont des structures inconstantes, Ce sont des appendices filamenteux de nature protéique, rigides, minces d'environ 20 nm de diamètre et ayant jusqu'à 20 µm de longueur les flagelles sont tellement fins qu'on ne peut les observer au microscope à fond clair. , sauf si on les colore par des techniques spéciales de manière à les épaissir.

la structure détaillée d'un flagelle ne s'observe qu'au microscope électronique, bien que leur fonction principale soit la mobilité ,il peuvent avoir d'autre rôles, ce sont des acteurs importants dans l'attachement aux surfaces et chez quelques bactéries ce sont des facteurs de virulence [2].

Figure 11: Longues flagelles chez Proteusvulgaris [2].

Le mode de distribution des flagelles varie selon l'espèce bactérienne on distingue:

• Ciliature monotriche: un seul flagelle polaire.

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• Ciliature amphitriche: un seul flagelle situé à chaque extrémité.

• Ciliature préritriche: les flagelles sont situés sur toute la surface de la bactérie.

Figure 12: Différentes types de distribution des flagelles sur les bactéries [10]. 3.2 Pili ou fimbriae

Il s'agit de courts appendices protéiques de surface plus fins que les flagelles ils ne sont pas impliqués dans le mouvement bactérienne. on les retrouve fréquemment chez les bactéries à Gram négatif et rarement chez les bactéries à Gram positif [11]. On en distingue deux types :

3.2.1. Pili communs

Ce sont des structures protéiques filamenteuses de 2 à 3 µm de longueur disposés régulièrement à la surface de la bactérie, ils sont très nombreux (parfois quelques centaines par bactérie). ils jouent un rôle d’adhésion des bactéries sur les muqueuses.

3.2.2. Pili sexuels

A l'inverse des pilis communs, les pilis sexuels sont plus longs, plus épais et moins nombreux de 1 à 5 pilis par bactéries.

Ils sont déterminés génétiquement par des plasmides conjugatifs ils sont nécessaires à la conjugaison, au cours de ce phénomène il y'aura une transmission de plasmides codant un caractère (pouvoir pathogène, résistance aux antibiotiques , synthèse de protéines...) d'une bactérie donneuse à une bactérie réceptrice. lespilis sexuels servent de tunnel pour le transfert il s’agit transfert horizontal de gènes

14

Figure 13:Pili sexuel chez Escherichia coli au cours du phénomène de conjugaison [2]. 4. Spore

Certains bactéries à Gram positif, en particulier des bactéries du sol sont capables de se transformer en spores lorsqu'elles se trouvent dans des conditions défavorables les spores résistent à la dessiccation et à la chaleur .elles peuvent persister très longtemps dans l'environnent [12].

Lorsque les conditions deviennent défavorables les bactéries passent de la forme végétative à la forme sporulée

Donc c'est un mécanisme de survie permettant à la bactérie de produire une cellule dormante qui peut survivre jusqu'à ce que les nutriment soient à nouveau disponibles.

15

IV. Mode de vie de la bactérie

1. Bactéries saprophytes

Ces bactéries vivent aux dépens des matières organiques animales ou végétales en décomposition et sont appelés les bactéries saprophytes.

Elles présentent un mode de vie et de croissance indépendant des animaux et de l'homme. Toutefois ,elles peuvent être retrouvées d'une façon transitoire à la surface de la peau et des muqueuses chez l'hôte mais leur présence est en générale inoffensive.

Ces bactéries jouent un rôle important dans les grandes cycles biologiques naturelles de dégradation de carbone, azote, soufre , fer aussi elles contribuent à l'équilibre biologique naturelle à la surface de la terre [14].

2. Bactéries commensales

Le commensalisme, en biologie, est une forme de relations entre deux organismes différentes où chaque organisme bénéficie de l'autre sans l'affecter.

Pour assurer leurs survie et croissance ces bactéries vivent au contact ou à proximité immédiate de cellules animales ou humaines, dont elles sont étroitement dépendantes.

ces bactéries commensales ne s' attaquent jamais aux tissus de l'hôte normale et n'induisent donc pas de manifestation pathologiques chez lui

On les retrouve dans les cavité naturelles du corps humain (bouche, nez , gorge...), Les revêtements cutanés et muqueux (peau, vagin...)

Cette flore joue un rôle essentiel dans l'équilibre physiologique de l'individu en empêchant l'installation des bactéries pathogènes à la surface de la peau et des muqueuses, aussi les bactéries de la flore intestinale joue des rôles importants notamment dans la synthèse vitaminique tel que la vitamine k et la Vitamine B12 [14], en plus elles interviennent dans la digestion des substrats non digérés par l’hôte [15].

3. Bactéries pathogènes obligatoire

Les bactéries pathogènes obligatoires sont des bactéries qu'ont la capacité de provoquer des maladies chez un être vivant sain dont les mécanismes de défense sont normaux (homme, animal).

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La capacité d’une bactérie à provoquer une maladie est son pouvoir pathogène. tandis que l’intensité du pouvoir pathogène est la virulence.

Le pouvoir pathogène dépend de plusieurs facteurs

• Des facteurs liés à la bactérie:

Adhésion:Certains bactéries possèdent des structures anatomiques permettant de se fixer aux cellules hôtes (pili,glycocalyx, adhésines)

Résistance à la phagocytose :Ce phénomène peut se réaliser par :

- La présence de structures anatomiques empêchant la phagocytose (bactéries encapsulées telles que les pneumocoques)

- l’absence d’enzymes lysosomales pour les dégrader (Bacille de Koch)

Production d'enzymes: Certaines bactéries ont la capacité de produire des enzymes qui renforcent leur pouvoir pathogène.

-Les collagénases: qui dégradent le collagène des tissus conjonctifs chez Clostridium

perfringens.

-Les coagulases: qui permettent la formation d'un caillot autour du corps bactérien, qui le protège des cellules du système immunitaire chez Staphylococcus aureus .

Pouvoir toxinogéne:

les toxines bactériennes sont subdivisés en 2 groupes :

-Endotoxines: toxines faisant partie des cellules bactériennes et qui sont libérées lors de la mort ou de la lyse de ces bactéries

-Exotoxines: ce sont des toxines sécrétées par des bactéries vivantes. - Toxines tétaniques: produites par C. tetani

- Toxines botuliques: produites par Clostridium botulinum

- Toxines diphtériques: produites par Corynebacteriumdiphtheriae

• Facteurs liés à l'hôte:

l'état du système immunitaire de l'hôte, l'âge, la fatigue, la maladie, sont des éléments qui favorisent l'invasion bactérienne

• Facteurs liés à l'environnement:

17 4. Bactéries pathogènes opportuniste

Ce sont des bactéries commensales dont leur présence dans un organisme ne provoque pas habituellement une maladie.

Ces bactéries pathogènes opportunistes ne peuvent exprimer un réel pouvoir pathogène chez l'homme que par déficience de l'hôte (cancer, leucémie, grand brulure, nouveau né prématuré, cirrhose, immunodéprimé...) ou par modification importante de leur environnement [14].

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Chapitre II: Généralités sur les antibiotiques

I. Définition:

Le mot antibiotique vient du grec (anti : « contre » et bios : « la vie ») [16],ce sont des substances chimiques fabriquées soit à partir de micro-organismes (champignons ou bactéries). ou bien produits industriellement par synthèse totale, d’autres sont semi-synthétiques correspondent à la modification chimique d’antibiotiques naturels.

Ils ont la capacité d'inhiber la multiplication des bactéries (effet bactériostatique) ou de détruire les bactéries (effet bactéricide).

- L'effet bactériostatique correspond à la capacité d'un antibiotique de ralentir ou inhiber la multiplication des bactéries dans un milieu donné.

Cet effet est caractérisé par la concentration minimale inhibitrice (CMI) qui représentela plus faible concentration d’antibiotique qui inhibe toute culture visible d’une souche bactérienne après 18 heures de culture à 37°C[17].

-Exemples des familles d'antibiotiques bactériostatiques: les macrolides, les tétracyclines, les phénicolés.

- L'effet bactéricide correspond à la capacité d'un antibiotique de détruire les bactéries.

Cet effet est caractérisé par la plus faible concentration d’antibiotique qui ne laisse subsister que 0,01% ou moins de survivants de l’inoculum initial après 18 heures de culture à 37°C (CMB) [17].

-Exemples des familles d'antibiotiques bactéricides: les β-lactamines, les aminosides, quinolones.

Les antibiotiques constituent un groupe de médicaments d’importance primordiale dans la lutte contre les maladies infectieuses bactériennes, leur rôle est de diminuer ou de stabiliser la quantité des bactéries présentes au niveau du site infectieux et d'aider l'organisme à entamer le processus de guérison [18].

Depuis leur découverte, les antibiotiques ont radicalement modifié le pronostic des infections bactériennes car ils ont permis de guérir des maladies mortelles, telles les endocardites bactériennes, la syphilis, les méningites tuberculeuses et la peste [19].

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II. Histoire de la découverte des principaux classes des antibiotiques:

Les antibiotiques ont constitué la découverte la plus bénéfique de la médecine. Grâce à eux, nous avons presque totalement éradiquer un grand nombre d’infections qui jusque-là étaient mortelles. depuis le début de 20 eme siècle et jusqu'a aujourd'hui nombreuses antibiotiques ont été découvertescela grâce à l'effort de plusieurs scientifiques.

Salvarsan:

Avant l'introduction des antibiotiques il y avait pas des médicaments efficaces pour combattre les maladies infectieuses bactériennes. Parmi les substances utilisées c'était le mercure employé dès l'année 1495 pour le traitement de la syphilis, mais le mercure était très toxique pour les patients.

cela a mené les scientifiques à rechercher des substances caractérisées par une toxicité sélective contre les agents infectieux.

C'était Paul Ehrlich un médecinallemand qu'a débuté ces travaux. Ehrlich a inventé ce qu'il appelait des balles magiques, c'est-à-dire des substances chimiques qui fonctionnait d'une manière sélective et se dirigeait spécifiquement contre les agents infectieux sans affecter les cellules de l'hôte.

Ehrlich a donné un intérêt particulier aux dérivés arsenicaux des substances qui peuvent être utilisés pour combattre Treponema pallidum, la bactérie responsable de la syphilis.

Sous la direction de Ehrlich une équipe de chercheurs ont testés un grand nombre de composés arsenicaux sur Treponema pallidum. et c'est en 1909dans le laboratoire d'Ehrlich que le bactériologiste japonais SahachiroHata a détecté une forte activité du composé 606emearsenical testé contre la syphilis.

Ehrlich a pu annoncer au monde en 1910 la découverte du Salvarsan (Salva, pour sauveur et Arsan pour arsénique ) [20].Il améliora ensuite ce composé qui fut alors commercialisé en 1912 sous le nom de Néosalvarsan [21].

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Figure 15: A gauche Paul Ehrlich à droite SahachiroHata [22].

- β-lactamines:

En 1928 un nouveau agent antibactérien a été découvert Mais cette découverte a été surtout le fruit d'hasard.

C’est lors de son retour de vacance, dans son laboratoire du Saint-Mary à l'hôpital à Londres le Dr Alexander Fleming a remarqué que les boîtes de Pétri où il a cultivé des souches de staphylocoques, ont été envahies par des colonies cotonneuses d’un blanc verdâtre.

A ce moment Alexander Fleming a constatéque ces boites de Petri ont été contaminées par un champignon microscopique, le champignon qui s’est développé semble repousser la culture du staphylocoque. Le champignon en question était lePenicillium notatum.et en toute logique Fleming nommera pénicilline la substance responsable de l’effet antibactérien. Malgré sa découverte Fleming n' a pas réussi à extraire les quantités nécessaires pour l'utilisation thérapeutiques de cet antibiotique à grand échelle [23].

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Figure 16: Alexander Fleming[25].

En effet, bien avant Fleming, deux scientifiques Ernest Duchesne et Vincenzo Tiberio avaient effectué des observations similaires à celle du Britannique Alexander Fleming, et ils sont même effectués des expérimentations sur l'animale montant l’effet protecteur d’extraits des champignons microscopiques contre les infections bactériennes. Ils avaient publié leurs travaux, mais sans trouver vraiment d’écho [23].

Figure 17: A gauche Ernest Duchesne [26] à droite Vincenzo Tiberio [27].

Dés le début de la 2ème guerre mondiale, les infections étant parmi les premières causes de mortalité des soldats. Plusieurs effort ont été déployés pour trouverde nouveaux médicaments antibactériens.

L’équipe de Howard Florey et Ernst Chain, travaillera sur le P. notatum pour en améliorer la production de la pénicilline. Finalement, en 1942, les chercheurs changent le P. notatum par un autre champignon qu'est le P. chrysogenum, ce dernière permettra de produire des quantités industrielles importantes de pénicilline, qui sera distribuée d'abord pour le débarquement de 1944 puis à toute la population dès 1945.

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A cette époque le traitement par la pénicilline a permis de diminuer l'incidence de plusieurs maladies infectieuses telles que la pneumonie, la diphtérie, la syphilis ou encore le tétanos. Flemming, Florey et Chain recevront le prix Nobel en 1945 pour la découverte de la pénicilline et ses effets curatifs [28].

Figure 18: A gauche Ernst Chain [29] à droite Howard Florey [30]. -Sulfamides:

En 1930 GehradDogmak a synthétisé le Prontosil un agent antimicrobien. également appelé sulfamidochrysoidine. Prontosil est le résultat d'une étude sur l'action antibactérienne des colorants azoïques rouges de faible toxicité [31].

Auparavant il était courant que les personnes meurent suite à des blessures bénignes. Pour beaucoup de personnes, la pénicilline est considéré comme le premier antibiotique

utilisé pour traiter les infections bactériennes En fait, quelques années avant la pénicilline il y avait le Prontosil un antibiotique d’une vive couleur orangée utilisé initialement tant que colorant industriel pour teindre la laine et le cuire.

A cette époque des scientifiques ont mis en place l’hypothèse que les composés qui sont capables de colorer les bactéries pourraient les détruire sans affecter les cellules humaines En 1932 Gerhard Domagk a testé le prontosil in vitro sur une variété de bactéries virulentes de type streptococcus mais ce composé n'a présenté aucun effet sur ces bactéries.

Puis Dogmakdécida de refaire ce test mais cette fois sur des souris qui avaient été précédemment inoculées avec des souches de streptococcus.par conséquence les souris traitées avec le Prontosil ont guéri rapidement, alors que les autres, utilisées comme contrôle, ont décédé.