Uniformisons
notre communication Recherche & Evalua-on
Les 2 faces d’une même pièce
Robert Cohen
Unité Court Séjour Pe/ts Nourrissons ACTIV-‐GPIP-‐AFPA
Rien n’est jamais acquis en Pathologie Infectieuse
• Nouveaux outils diagnostics
• Nouveaux germes
• Résistance aux antibiotiques des bactéries cibles du traitement
• Impact écologique
– Notamment résistance aux antibiotiques des bactéries des écosystèmes potentiellement pathogènes (ou non)
– Mais pas que …microbiote
Rien n’est jamais acquis en Pathologie Infectieuse
• Progrès méthodologiques
• Prise en compte des guérisons spontanées
• Importance des paramètres PK/PD
COHEN R, DANAN C, GESLIN P. Le Syndrome otite-conjonctivite chez l'enfant : à propos de 81 observations. Méd Mal Infect 1988 ; 10 bis : 553-557.
COHEN R, BOUHANNA A, GESLIN P, REINERT Ph.
Intérêt d'un test diagnostic rapide du streptocoque du groupe A (Quidel group A strep test) pour le management des angines. Méd Mal Infect 1988 ; 10 bis : 518-520.
Creuser son sillon de plus
en plus profond…
Les cons, ça ose tout, c’est même
à cela qu’on les reconnaît …
Groupe de Travail
sur les Anti-Infectieux
92-2011
Essais cliniques et antibiotiques une histoire en 4 époques
• 1
èreépoque : Le temps du cas clinique 1940 -1960
• 2
èmeépoque : Le temps du tâtonnement 1960 – 1990
• 3
èmeépoque : Le temps de la rigueur méthodologique à partir de 1990
• 4
èmeépoque : Le temps du doute
Première époque
Au début tout est simple les comparaisons se font versus « rien »!
mise en évidence simple d’une efficacité
– Pénicilline : cinq septicémies à staphylocoque
The Lancet août 1941
– Pénicilline : une septicémie à streptocoque First use of Penicillin in the United States Fulton JF. Diary, 18, pp9-22, March 1942
– Streptomycine : The use of streptomycin in acute miliary tuberculosis; report of a case.
Thompson JL Med Ann Dist Columbia. June 1946
Il suffit d’une seule bonne observation pour être convaincu de l ’ activité clinique
D’un nouvel antibiotique
-:-:-:-:-:-:-:-:-
Y. CHABBERT & J.F. ACAR
Deuxième époque
Avec le temps tout se complique
• Outre la démonstration d’efficacité d'une nouvelle molécule,
• Il faut montrer qu'elle fait :
– aussi bien = analyse d'équivalence, ou plus exactement de
« NON INFERIORITE ».
– ou mieux = démontrer une différence d'activité
que des molécules de référence
• L'observation privilégiée, démonstrative devient l'exception
Deuxième époque
Beaucoup d'essais ne répondent pas aux questions posées
• Dossiers d'enregistrement pou l'AMM de 8 molécules de 1989 à 1992
il y a eu 47 essais cliniques différents dont
seulement 34 (72 %) sont jugés utilisables
• 13 721 patients ont été inclus dont :
• 5502 (42,3 %) pour des bronchites aiguës
• 4376 (33,6 %) pour des poussées aiguës de bronchites chronique
• 2759 (20,1 %) pour des pneumopathies
• au sein de ces pneumopathies il y avait 1308 patients évaluables (47,4 % des pneumopathies, et 9,5 % de l'ensemble des inclusions.
• dont 366 pneumonies à pneumocoques (13,3 % des pneumopathies et 2,8 % des inclusions)
• Pose la question de la qualité des diagnostics inclus
Un gros problème pour plus tard
Troisième époque
le temps de la rigueur méthodologique
- Formation
1ère édition 1963
4ème éd en 1993 1ère éd en 1994 1993
Initié par C. Chastang et B Régnier Puis par U593 (R Salamon) & CMIT
8 séminaires de 1992 à 2007
Troisième époque
Guidelines – Le temps des agences
FDA 1998 2001
EMEA 2004
Débats sur le design des
essais 2000-2010
• Le standard indispensable c’est l’essai contrôlé, randomisé, prospectif, comparatif, multicentrique, en double aveugle, ayant des effectifs et des conditions de
réalisation garantissant la validité statistique des résultats.
• Or succès habituellement > à 90% = démontrer pour une nouvelle molécule une supériorité en termes d’efficacité relève de l’impossible.
• S’impose alors, l’essai d’équivalence, ou plus exactement l’essai de non infériorité.
• Cet énorme progrès méthodologique va être à l’origine d’un véritable drame pour le développement des antibiotiques
Avec la rigueur méthodologique
On croit avoir tout compris
Avec la rigueur méthodologique On croit avoir tout compris
• Démontrer que la nouvelle « merveilleuse » molécule est « non
inférieure » à celle de référence [de 40 ans d’âge] est une catastrophe pour le nouvel antibiotique.
• La commission de transparence ne peut accorder d’ASMR (niveau 5), ce qui devrait conduire à un prix inférieur au produit de référence.
• Et de toute façon (hors promotion commerciale souvent discutable), sur quels arguments imposer de nouvelles molécules
• qui ne font pas mieux que les précédentes
• dont les effets indésirables sur le long terme sont moins bien connus
Haemophilus influenzae :
Efficacité bactériologique des bêta-lactamases
5%
6%
16%
19%
37%
23%
Amoxicilline (ß+) n=16! 63%
Amoxicilline (ß-) n=71!
Cefaclor n=167!
Coamoxyclav n=58!
Cefuroxime n=51!
Cefpodoxime n=22!
Ceftriaxone n=75!
Cefixime n=66!
Éradication Echec
Haemophilus influenzae :
Efficacité bactériologique des macrolides
Erythromycin : n=20 Clarithromycin : n=15 Azithromycin : n=34
Erythromycin : n=20 Clarithromycin : n=15
Azithromycin : n=34 71%
80%
85%
S. pneumoniae (souches sensibles) : efficacité bactériologique des ß-lactamases
5%
6%
17%
16%
Cefixime : n=61! 26%
Cefaclor : n=129!
Cefpodoxime : n=24!
Cefuroxime : n=33!
Amoxicilline : n=188!
Ceftriaxone : n=32!
0%" 10%" 20%" 30%" 40%" 50%" 60%" 70%" 80%" 90%" 100%"
Cefixime : n=61!
Cefaclor : n=129!
Cefpodoxime : n=24!
Cefuroxime : n=33!
S. pneumoniae (souches sensibles) : efficacité bactériologique des macrolides
Erythromycin : n=15 Clarithromycin : n=12 Azithromycin : n=12
Erythromycin : n=15 Clarithromycin : n=12 Azithromycin : n=12
7%
S. pneumoniae (souches intermédiaires et résistantes) : efficacité bactériologique
13%
29%
21%
62%
100%
Azithromycin (R) : n=6!
Cefaclor (I) : n=29!
Cefuroxime (I) : n=19!
Amoxicillin (I) : n=14!
Ceftriaxone (I+R) : n=58!
0%" 10%" 20%" 30%" 40%" 50%" 60%" 70%" 80%" 90%" 100%"
Cefaclor (I) : n=29!
Cefuroxime (I) : n=19!
Ceftriaxone (I+R) : n=58!
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of antibiotics in otitis media
Craig W. Ped Infect Dis 1996;15:255`
• 23 études, 3407 enfants
• Pas de ≠, en terme
– de cicatrices rénales à 6 ou 12 mois – durée de la fièvre
• Entre
– Ab oral (amox-clav, céfixime, ceftibuten) – IV 3 j à Oral 10 j)
– IV 7 à 14 j
Paramètres PK/PD sériques
Amox Amox-clav TMP-SMZ Céfixime Ceftriaxone Genta Cipro Posologie 33 mg/kg/8
h
27 mg/kg/8 h 30mg/kg/12 h 8 mg/kg/12h 50 mg/kg/24 h > 5 mg /kg/24 h 15mg /kg/12 h
% de S 50 70 70 93-95 95 97 95
CMI 50 (mg/l) 4 4 0.5 0.250 0.06 0.5 0.01
C° sérique pic 12 10 50/2 2.5 190 20 4
T max 1 H 1 H 3 H 3,5 H 5.4 H 1 H 2 H
½ vie 1 H 1 H 10 H 3.3 H 8 H 2 H 6 H
Fixation Prot (%) 20 20 60 70 90 20 40
QI (Pic) 2 2 60 4 316 40 240
T>CMI 20 % 20% 100 % 80% 100% 100% 100%
Amox-clav
Amox-clav Posologie 27 mg/kg/8 h
QI (Pic) 2
T>CMI 20%
Antibiotic treatment for pyelonephritis in children: multicentre randomised Controlled non-inferiority trial
Montini. BMJ 2007;335:386.
Céfixime
Céfixime Posologie 8 mg/kg/12h
% de S 93-95
CMI 50 (mg/l) 0.25 C° sérique pic 2.5
T max 3,5 H
½ vie 3.3 H Fixation Prot (%) 70
QI (Pic) 4
T>CMI 66%
CMI 90 (mg/l) 0.5
QI (Pic) 40%
Céfixime d’emblée
C3G IV puis Céfixime Hoberman
Pediatrics 1999;104:79
n = 153 N = 153
Apyréxie 23,2 H 23,4 H
Pas de réinfection 86,3 % 87,6 % Absence de
cicatrice rénale
76,5 % 84,3 %
Bocquet
Pediatrics 2012;129:e269
61 58
Apyréxie 24 H 24 H
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
0 120 240 360 480 600 720 840 960 1080 1200 1320 1440
Quand on voit en pathologie infectieuse ce type de résultat on doit se poser 3 questions
1. Les études sont-elles de qualité suffisante ? 2. Quel est le pourcentage de guérison
spontanée ?
3. Nos critères PK/PD prédictifs d’efficacité
clinique sont-ils les bons ?
On attend des futurs antibiotiques ou de futurs schémas thérapeutiques
• Une limitation de l’emploi aux seules BMR
• Une démonstration adéquate de l’efficacité pour le traitement d’infections graves à BMR.
• Eviter les situations où la prescription du nouvel antibiotique se ferait par « désespoir »,
• Voire serait même une perte de chance
La décennie 2000 est celle des
«malentendus»
• Mais avec une grande ambigüité des essais
– Proposer des molécules actives sur des pathogènes classés comme BMR
• Mais avec des indications larges dans des infections où ces BMR ne représentent qu’un effectif réduit
• Et une validation où ni l’efficacité sur ces BMR, ni chez des malades graves n’est vraiment démontrée.
– Est contre performant, alors qu’on doit s’orienter vers de nouveaux antibiotiques réservés au seul traitement d’infections à BMR
documentées.
• Les RCP de nos nouveaux antibiotiques comportent trop de « réserves » sur des problèmes mal documentés lors de l’enregistrement.
On attend des futurs antibiotiques…
– La monothérapie habituelle des essais peut être inopportune – Il faut inventer de nouveaux essais de « stratégies
thérapeutiques »
– Souvent non comparatifs et plus descriptifs où la validation statistique est moins satisfaisante.
Travailler sur:
• Validation présomptive de l’efficacité sur des pré requis pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• Des modèles animaux adaptés doivent être réhabilités :
• démontrer l’efficacité dans des infections à germe sensible,
• orientations sur l’efficacité in vivo dans des infections à germe résistant,
• contribuer à déterminer les doses efficaces
.
Travailler sur:
• Les infections incluses dans un essai devraient au mieux cibler un diagnostic précis, et des pathogènes résistants.
• Ça veut dire qu’il faut si besoin organiser des essais, avec de petits effectifs, au diagnostic clinique et
microbiologique excellent
• L’essai comparatif doit dans certains cas être
Plusieurs réflexions sont en cours
37
Les défis sont immenses
• Il y aura de moins en moins d'études comparatives randomisées
– elles coûtent très chères
– pas de nouveau produit ou vaccin en pédiatrie – concurrence internationale
• (qq micro exceptions)
• Les financements seront de plus en plus rares et difficiles à obtenir…
– L'industrie désinvestit dans ces domaines
– Les PHRC sont de plus en plus difficiles à obtenir et jugés par qui ???
– L'Europe ???
Les défis sont immenses
• C’est un devoir de réduire la consommation d’antibiotiques
– Formation – TDR
– Règles de décision clinique
• C’est inéluctable : on aura à prendre en charge de plus en plus souvent des infections dûes à des bactéries résistantes
• Il n’y aura pas de nouveaux
– Amox
– Amox-clav
– Céfotax-Ceftriaxone – Méropénème
4 critères
• Des investigateurs de qualité
– motivés – rigoureux
– bien formés aux pathologies +++
• Ne pas surcharger les investigateurs de travail
• Une méthodologie adaptée
• Des sujets innovants qui
assureront pour la revue où ils seront publiés un degré de
« novelties »...
• Former 100 ou 200 pédiatres sur des pathologies définies
– pas plus...le nombre n'ajoute rien
– la qualité est plus importante que la quantité
