de l ’ immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites
cellules métastatique
Pour citer cet article : Dansin É. Place actuelle et à venir de l’immunothérapie dans le cancer bronchique non à petites cellules métastatique.Innov Ther Oncol2018 ; 4 : 189-196. doi :10.1684/ito.2018.0130
RÉSUMÉ
La prise en charge des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) métastatiques a été bouleversée par l’identification de certaines mutations oncogéniques dites additives (EGFR, ALK, ROS1, BRAF, etc.) tant leurs inhibitions spécifiques permettent d’obtenir des bénéfices significatifs en termes de réponses, de survie et de qualité de vie. L’émergence plus récente des inhibiteurs des points de contrôle immunitaire représente également une avancée thérapeutique majeure. Ces traitements (anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4), regroupés sous l’appellation générale d’immunothérapie, bouleversent les algorithmes thérapeutiques des CBNPC métastatiques.
L’immunothérapie est devenue un standard thérapeutique de deuxième ligne et une recommandation de première ligne pour les tumeurs surexprimant fortement le ligand PD-L1. L’immunothérapie ouvre aussi des perspectives intéressantes en termes de combinaison ou d’association avec la chimiothérapie. Cette revue aborde les principaux résultats cliniques de l’immunothérapie dans les CBNPC métastatiques, sa toxicité et ses voies de développement.
l Mots clés : immunothérapie ; cancer bronchique non à petites cellules métastatique ; anti-PD-1 ; anti-PD-L1 ; immunotoxicité.
ABSTRACT
The management of metastatic non-small cell lung cancers (NSCLCs) has changed significantly with the identification of oncogenic mutations (in EGFR, ALK, ROS1, BRAF, etc.), which are believed to show a cumulative effect.
Specific inhibition of the effects of these mutations may result in significant benefits in terms of response, survival, and quality of life. The more recent emergence of immune checkpoint inhibitors also represents a major therapeutic advance. These treatments (anti-PD-1, anti-PD-L1, and anti- CTLA-4), grouped under the general term “immunotherapy”, disturb the therapeutic algorithms of metastatic NSCLC. Immunotherapy has become a second-line therapeutic standard and a first-line recommendation for tumours that strongly overexpress the PD-L1 ligand. Immunotherapy also opens up interesting prospects in terms of being combined with, or used in addition to, chemotherapy. This review describes the main clinical results of immunotherapy for metastatic NSCLC, its toxicity, and future development.
l Key words: immunotherapy; metastatic non-small cell lung cancer; anti- PD-1; anti-PD-L1; immunotoxicity.
Present and future management with immunotherapy
in metastatic non-small cell lung cancer
Éric Dansin
Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric Combemale BP 307 - 59020 Lille Cedex France
<e-Dansin@o-lambret.fr>
Remerciements et autres mentions : Liens d’intérêts : participation aux groupes d’experts des laboratoires MSD, BMS, Roche. Honoraires pour conféren- ces des laboratoires MSD, Astra-Zeneca, BMS.
Tirés à part : É. Dansin
018.0130
Dossier immunothérapie
L
e développement clinique de l’immunothérapie a été très rapide. Les essais de phase I avec extension de cohortes ont montré des signaux d’activité favorables chez des patients le plus souvent lourdement prétraités.Les taux de réponse étaient de l’ordre de 20 %, indépendamment du type histologique, la tolérance globale s’avérait acceptable et le niveau d’expression de PD-L1 (« score PD-L1 ») semblait prédictif de la réponse et de la survie [1]. Chez 117 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) épidermoïde ayant progressé sous plusieurs chimiothérapies, le nivolu- mab a démontré un taux de réponse de 15 % et chez 26 % des patients une stabilisation de la maladie d’une durée médiane de six mois[2]. Ces résultats ont d’abord conduit à des essais de phase III menés en situation de 2eligne dans le CBNPC métastatique, avec randomisation des patients entre immunothérapie et chimiothérapie conventionnelle, puis à un développement dans d’autres situations cliniques
(1religne, adjuvant, monothérapie ou combinaison avec la chimiothérapie) et biologiques (lésions EFGR mutées, ALK amplifiées).
Immunothérapie
en 2
eligne du CBNPC métastatique
Quatre essais de phase III ont comparé l’immunothérapie (anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1) à la chimiothérapie standard actuelle de 2eligne par docétaxel (tableau 1).
Chaque essai évaluant respectivement nivolumab (selon l’histologie épidermoïde ou non), pembrolizumab et atézolizumab s’est révélé positif avec un bénéfice signifi- catif de survie globale et/ou de survie à un an[3-6]. L’essai CheckMate 017 montrait aussi une qualité de vie sous nivolumab supérieure à celle rapportée sous docétaxel[7].
Le développement de l’atézolizumab s’est distingué par le
Tableau 1.Immunothérapieversusdocétaxel en 2eligne dans le CBNPC métastatique (essais de phase III).
Table 1.Immunotherapyversusdocetaxel as second-line treatment for metastatic non-small-cell lung cancer (Phase III trial).
Atézolizumab Nivolumab Pembrolizumab
Auteur Rittmeyer[3]
OAK Phase III
Brahmer[4]
CheckMate 017 Phase III
Borghaei[5]
CheckMate 057 Phase III
Herbst[6]
Keynote-010 Phase lll IHC
(anticorps)
SP142 Ventana 28-8 Dako (rabbit) 28-8 Dako (rabbit) 22C3 Dako (mouse) Cible TC(tumor cells)
et IC (immune cells)
TC(tumor cells) TC(tumor cells) TC(tumor cells) et stroma
Comparateur Docétaxel Docétaxel Docétaxel Docétaxel
Histologie Épidermoïdes (26 %) Non épidermoïdes (74 %)
Épidermoïdes (100 %)
Non épidermoïdes (100 %)
Épidermoïdes (20 %) Non épidermoïdes (80 %)
Dosage 1 200 mg 3 mg/kg 3 mg/kg 2 mg/kg, 10 mg/kg
Cycle 21 jours 15 jours 15 jours 21 jours
Nombre de patients
425versus425 135versus137 292versus290 345versus346versus343 Médiane 13,8versus 9,6 9,2versus 6 12,2versus9,4 10,4versus8,5
de survie globale (mois)
HR = 0,73, p = 0,0003 HR = 0,44,
p<0,001 HR = 0,73, p = 0,002 (HR = 0,71)
12,7versus8,5 (HR = 0,61) PD-L150 % : 14,9versus 17,3versus8,2
Survie à 1 an (%)
55 %versus41 % 41 %versus24 % (HR = 0,59,
p<0,001)
51 %versus39 % (HR = 0,73, p = 0,002)
43 %versus52 %versus 35 %
Survie sans progression (mois)
2,8versus4 3,5versus2,8 HR = 0,62
2,3versus4,2 3,9versus4versus4 PD-L150 % : 5versus 5,2versus4,1
Réponse objective
14 %versus13 % 20 %versus9 % 19 %versus12 % 18 %versus18 %versus 9 % (PD-L11 %) 30 %versus29 %versus 8 % (PD-L150 %) Toxicité
de grade3
15 %versus43 % 7 %versus55 % 10 %versus54 % 13 %versus16 %versus 35 %
Dossierimmu
choix d’un score PD-L1 composite intégrant les cellules tumorales (TC) et immunitaires (IC) marquées par l’anti- corps Ventana SP142. Les résultats montrant un bénéfice de survie corrélé au score PD-L1 soulignent l’intérêt des recherches de biomarqueurs prédictifs. Ainsi, à côté des analyses immuno-histochimiques, hétérogènes dans le choix des anticorps et des seuils, des alternatives émergent comme la charge mutationnelle, l’expression génique des lymphocytes Th1 (T-helpertype 1), voire le marquage de CTLA-4 ou de CX3CL1 [8, 9]. Les résultats en faveur de l’immunothérapie par rapport à la chimiothérapie conven- tionnelle (bénéfice de survie, qualité de vie, toxicité acceptable) ont radicalement transformé l’algorithme de prise en charge du CBNPC métastatique de 2eligne[10]. À ce jour, l’immunothérapie représente un standard théra- peutique pour les patients ayant progressé après une 1re ligne de chimiothérapie à base de platine. Pembrolizumab et nivolumab disposent chacun d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) de 2eligne, sous réserve d’une prise en compte du PS (0-1), de l’absence de maladie auto-immune active et pour pembrolizumab d’un statut PD-L1à 1 %.
Les résultats de l’essai OAK (atezolizumabversusdocétaxel) ont également démontré la supériorité de cet agent anti- PD-L1 sur le cytotoxique conventionnel en termes de médiane de survie (13,8versus9,6 mois, p = 0,0003) et de survie à 18 mois (40 % versus 27 %). Le bénéfice était observé quels que soient l’histologie et le statut PD-L1 même si, là encore, son amplitude est plus marquée dans le sous-groupe des patients surexprimant le plus fortement PD-L1 au niveau des cellules tumorales et/ou inflamma- toires (TC3/IC3 ; médiane de survie de 20,5versus8,9 mois, p < 0,0001)[3]. Une méta-analyse reprenant les quatre essais randomisés de phase III évaluant immunothérapie versusdocétaxel en 2eligne (OAK/Keynote 010/Checkmate 017/Checkmate 057), retrouvait une réduction du risque
de décès et de progression respectivement de 31 % et 15 % sous immunothérapie et ceci avec une meilleure tolérance [11]. Le recul sur les études pivotales et les données de vraie vie renforce encore la place de l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique. Ainsi les taux de survie globale à trois ans des essais Checkmate 017 (épidermoïdes) et Checkmate 057 (non épidermoïdes) confirment la persistance du bénéfice du nivolumab sur le docétaxel au cours du temps, avec respectivement 16 % versus 6 % et 18 %versus 9% (figure 1). Ces bénéfices restaient indépendants du statut PD-L1 dans les épider- moïdes mais il n’y avait pas de différence de survie pour les non-épidermoïdes PD-L1 négatifs [12]. Les études de pratique courante IFCT 1502 CLINIVO et CheckMate 171 apportaient des informations complémentaires sur le nivolumab étant donné leurs effectifs (902 et 809) et certaines caractéristiques des patients traités (CLINIVO : métastases cérébrales chez 22 % des patients, traitement de 2e/3e/4eligne chez respectivement 27 %/32 %/41 % des cas ; CheckMate 171 : épidermoïdes traités en 2e/3eligne, 279 patients d’âge à 70 ans, 98 patients de PS-2).
Les résultats marquants portaient sur la toxicité (CLINIVO : 10 % de toxicités de grade 3-4 ; CheckMate 171 : 12 % de toxicités de grade 3-4 dont 1 % de pneumopathie interstitielle, taux d’arrêt du nivolumab de 6 %, toxicités de grade 3-4 chez les sujets âgés et patients de PS-2 dans respectivement 14 % et 6 % des cas) [13, 14]. Si l’immunothérapie s’impose donc en 2eligne, le choix entre pembrolizumab, atézolizumab et nivolumab n’apparaît pas évident au vu des données d’efficacité et de tolérance globalement comparables entre ces agents[15, 16]. Pour sa décision, le clinicien pourrait intégrer des facteurs comme le choix du patient, l’organisation hospitalière (fréquence des injections), la méthodologie de détermination du statut PD-L1, les coûts et l’expérience clinique.
Baseline
À 24 mois T0
Figure 1.Réponse objective par anti-PD-1 en 2eligne (H, 53 ans, carcinome épidermoïde, stade IV).
Figure 1.Objective response with anti-PD-1 as second-line treatment (male, 53 years old; squamous cell carcinoma, Stage IV).
Dossierimmu
Immunothérapie en 1
religne du CBNPC métastatique
Il était logique que l’immunothérapie soit également évaluée en situation de 1religne. Diverses stratégies ont été étudiées telles la monothérapie par anti-PD-1 (ou anti-PD-L1), les combinaisons d’un anti-PD-1 (ou anti-PD- L1) avec une chimiothérapie conventionnelle, ou les associations d’un anti-PD-1 (ou anti-PD-L1) avec un anti- CTLA-4. L’essai CheckMate 012 explorait,viadifférentes cohortes, le nivolumab seul (n = 52) ou en association avec l’ipilimumab (n = 56). Pour la cohorte nivolumab seul, le taux de réponse objective (RO) était de 23 % et la survie sans progression (SSP) de 3,6 mois.
Une toxicité de grade 3-4 était relevée chez 19 % des patients avec arrêt du traitement dans 12 % des cas. Sur ces effectifs limités, les résultats préliminaires de RO et de SSP apparaissaient de nouveau corrélés au score PD- L1 [17]. Des résultats d’essais de phase III comparant respectivement nivolumab (essai CheckMate 026) ou pembrolizumab (essai Keynote 024) à une chimio- thérapie de 1religne à base de platine sont maintenant disponibles. Ces résultats se sont montrés discordants.
En effet, ils étaient négatifs pour le nivolumab et positifs pour le pembrolizumab avec, pour cet agent, un bénéfice significatif comparativement à la chimiothérapie en termes de SSP (10,3versus6 mois, p<0,001), de RO (45 %versus28 %) et même de survie globale[18].
Les résultats de survie de l’essai Keynote 024 ont été réactualisés. La médiane de survie globale du bras pembrolizumab comparativement à celle du bras chimiothérapie était respectivement de 30 versus 14,2 mois avec des taux de survie à un an de 70 % versus 55 % et à deux ans de 52 % versus 35 %. Le pourcentage de réponse objective était également plus élevé dans le bras anti-PD-1 (46 % versus 30 %). À progression, 82 patients du bras chimiothérapie ont bénéficié ducrossoververs le pembrolizumab. Dans ce sous-groupe, on notait 21 % de réponse objective[19].
L’essai Keynote 024 démontrait également un bénéfice du pembrolizumab en 1religne en termes de qualité de vie sur la chimiothérapie. Le temps jusqu’à détérioration était plus long pour les patients traités par pembroli- zumab (médiane non atteinteversus5,0 mois, HR = 0,66, p = 0,029) [20]. Ces résultats confortent la place du pembrolizumab comme traitement de 1re ligne des CBNPC métastatiques, sous réserve d’une expression tumorale de PD-L1 50%.
Il faut préciser que les critères de sélection étaient différents entre les essais CheckMate 026 et Keynote 024, avec inclusion de tumeurs de score PD-L11 % pour l’essai CheckMate 026 et de tumeurs surexprimant fortement PD-L1 (TPS50 %) pour l’essai Keynote 024.
Dans la mesure où il n’y avait pas de différence signifi- cative de survie entre nivolumab et chimiothérapie dans le sous-groupe des tumeurs surexprimant fortement PD-L1 ( 50 %) de l’essai CheckMate 026, les questions
persistent sur l’influence des techniques de détermination du score PD-L1[21].
Le pembrolizumab a également été évalué en 1religne en association à la chimiothérapie. Une cohorte de l’essai de phase II Keynote 021 comparait pembrolizu- mab + carboplatine + pémétrexed à carboplatine + pémétrexed. Les données préliminaires étaient très encourageantes avec une SSP pour le bras pembrolizu- mab + chimiothérapie significativement supérieure à celle du bras chimiothérapie (13 versus 8,9 mois, HR = 0,53, p = 0,0102) (tableau 2) [22]. Une mise à jour de l’essai Keynote 021 a été présentée lors des congrès European Society for Medical Oncology (ESMO)/World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2017. Celle-ci intégrait un recul médian de 18,7 mois (écarts : 0,8-29 mois) et confirmait le résultat positif du bras pembro- lizumab/carboplatine/pémétrexed (pembrolizumab/CP) avec persistance d’un bénéfice significatif en termes de réponse objective (57 %versus32 %, p = 0,0029) et de survie sans progression (19versus8,9 mois, HR = 0,54, p = 0,006). Ce recul complémentaire démontrait que la réduction du risque de décès sous pembrolizumab/CP passait de 10 % (HR = 0,90) à 41 % (HR = 0,59). La médiane de SG des bras pembrolizumab/CP et CP était respectivement non atteinte et de 20,9 mois sans différence statistiquement significative. Les taux de survie à 18 mois étaient de 70 % (bras pembrolizumab/
CP) et de 56 % (bras CP)[23]. Cette absence de bénéfice significatif de SG pourrait s’expliquer par l’effectif faible et par l’accès à l’immunothérapie pour les patients du bras CP à progression (crossover autorisé par l’essai). Cette combinaison pembrolizumab/CP déjà approuvée par la Food and Drug Administration(FDA) comme traitement de 1religne des CBNPC non épidermoïdes indépendamment du statut PD-L1, pourrait aussi faire son entrée dans nos référentiels. L’essai de phase III Keynote 189 qui reprend le même design avec un effectif plus conséquent de patients apportera des éléments supplémentaires.
L’essai de phase II BIRCH évaluait atézolizumab chez des patients sélectionnés sur le statut PD-L15 % (TC ou IC 2/3 selon le scoring spécifique Ventana SP142). Pour les 138 patients chimio-naïfs traités par cet anti-PD-L1, il était noté une médiane de SSP de 7,6 mois, un taux de survie à deux ans de 21 % et 4 % d’arrêt de traitement pour toxicité immuno-induite[24].
Le pembrolizumab est en cours d’exploration en 1religne avec plusieurs essais de phase I/II, évaluant son efficacité en association avec différentes chimiothérapies, ou l’ipilimumab, ou un TKI-EGFR (NCT02039674), ou encore le ramucirumab (anticorps anti-VEGFR-2) (NCT02443324).
Des essais de phase III sont en cours pour évaluer, selon l’expression de PD-L1, l’atézolizumab en 1re ligne aussi bien en monothérapie qu’en association avec différentes chimiothérapies à base de platine (NCT02657434, NCT02409355, NCT02409342). Au même titre que l’algo- rithme de 2eligne a été bouleversé par l’immunothérapie, la stratégie de 1religne va également se trouver modifiée par ces nouveaux agents.
Dossierimmu
Toxicité de l ’ immunothérapie
Même si l’incidence globale de la toxicité de l’immuno- thérapie reste faible (tableau 3), les prescripteurs se doivent d’être vigilants et prévenir leurs patients du risque d’effets secondaires variés et potentiellement gravissimes. Les principales toxicités sont cutanées (rash, urticaire, épidermolyse, etc.), digestives (diarrhée, hépatite, pancréatite, diabète, etc.), endocriniennes (dysthyroïdie, hypophysite, etc.), pulmonaire (pneumo- pathie interstitielle) et neurologiques (tableau 4). Deux éléments cliniques sont à souligner sur les effets indésirables de l’immunothérapie avec, d’une part, une chronologie de survenue particulière selon leur type et, d’autre part, une forte cortico-sensibilité, incitant à traiter rapidement par corticoïdes les toxicités significatives avec l’arrêt de l’immunothérapie tempo- rairement, ou définitivement selon le grade [26, 27]
(figure 2 et tableau 5). L’arrivée de l’immunothérapie dans l’arsenal thérapeutique peut être l’occasion de mettre en place les coopérations interdisciplinaires utiles à la prise en charge des effets indésirables (endocrinologues, dermatologues, gastro-entérologues, internistes, etc.).
Perspectives de développement de l ’ immunothérapie
Les 200 essais en cours sur immunothérapie et cancer bronchique témoignent de l’intérêt et des attentes suscités par cette nouvelle option thérapeutique [28].
Aucune situation clinique (induction, adjuvant, etc.), aucune histologie (CBNPC, carcinome à petites cellules, mésothéliomes pleuraux, carcinomes thymiques, etc.), aucune population de patients (chimio-naïfs, prétraités, sujets âgés, EGFR mutés, ALK réarrangés, etc.), aucune association (chimiothérapies, thérapies ciblées, radio- thérapies, etc.) n’échappent au développement de l’immunothérapie (tableau 6). De nombreuses questions demeurent et devront faire l’objet d’évaluations acadé- miques et indépendantes. Ces questions portent à la fois sur la sélection des patients sur des biomarqueurs robustes (lesquels ? Comment ? Quand ?), les populations spécifiques (sujets âgés, PS-2, métastases cérébrales, antécédents de maladie autoimmune, etc.), la séquence thérapeutique (avant, avec, à la place de la chimiothé- rapie ?), la durée des traitements, les conséquences des effets secondaires à long terme et les aspects médico-économiques.
Tableau 2.Immunothérapieversuschimiothérapie en 1religne dans le CBNPC métastatique.
Table 2.Immunotherapyversuschemotherapy asfirst-line treatment for metastatic non-small-cell lung cancer.
Pembrolizumab Nivolumab
Auteur Borghaei[23]
Keynote 021 G Phase II
Reck[18]
Keynote 024 Phase III
Carbone[21]
CheckMate 026 Phase III
Objectif principal Réponse objective Survie sans progression Survie sans progression Bras expérimental Pembrolizumab + carbo-
platine/pémétrexed
Pembrolizumab Nivolumab
Bras contrôle Carboplatine/pémétrexed Platine doublet Platine doublet
Histologie ADK Non épidermoïdes
Épidermoïdes (19 %)
Non épidermoïdes (75 %) Épidermoïdes (25 %) IHC (anticorps) 22C3 Dako (mouse) 22C3 Dako (mouse) 28-8 Dako (rabbit) Cible TC(tumor cells)et stroma TC(tumor cells)et stroma TC(tumor cells)
PD-L1 <1 %, 1 %-49 %,>49 % TPS50 % >1 %
Dosage 200 mg 200 mg 3 mg/kg
Cycle 21 jours (2 ans) 21 jours (2 ans) 15 jours
Nombre de patients bras expérimental/contrôle
60versus 63 154versus151 271versus 270
Survie sans progression 19versus8,9 10,3versus 6 4,2versus 5,9 (mois) HR = 0,54, p = 0,006 HR = 0,50, p<0,001 HR =1,15, p = 0,25 Médiane de survie (mois) HR = 0,59 HR = 0,60, p = 0,005 14,4versus13,2 Survie 1 an (%) 75 %versus72 % 70 %versus54 % 56 %versus54 % Réponse objective 57 %versus 32 % 45 %versus28 % 26 %versus34 %
Toxicité de grade3 41 % 10 % 18 %
Dossierimmu
Tableau 3.Incidence des toxicités de l’immunothérapie (essais de phase III).
Table 3.Incidence of toxicity due to immunotherapy (Phase III trial).
Nivolumab Pembrolizumab Atézolizumab
Auteur Essai
Brahmer[4]
CheckMate 017
Borghaei[5]
CheckMate 057
Herbst[6]
Keynote 010
Fehrenbacher[25]
POPLAR Dosage
Cycle
3 mg/kg 1 5 jours
3 mg/kg 15 jours
2 mg/kg, 10 mg/kg 21 jours
1 200 mg 21 jours Nombre de patients
(bras immunothérapie)
135 292 691 144
Toxicité de
grade3 (globale)
7 % 10 % 13 %-16 % 11 %
Tous grades
Grade 3-4
Tous grades
Grade 3-4
Tous grades
Grade 3-5
Tous grades
Grade 3-4
Diarrhée 8 % 0 % 8 % 1 % 7 % 1 % 15 % <1 %
Arthralgie 5 % 0 % 15 % 2 %
Pneumopathie Interstitielle diffuse
5 % 0 % 3 % 1 % 5 % 2 % 9 % 5 %
Rash 4 % 0 % 9 % 9 % <1 %
Hypothyroïdie 4 % 7 % 8 % 0 % 5 % <1 %
Arrêt pour toxicité 3 % 5 % 4 %-5 % 8 %
Tableau 4.Types et incidences des toxicités de l’immunothérapie.
Table 4.Incidence and type of toxicity due to immunotherapy.
Générale Fièvre, frissons, asthénie Cutanée Érythème, prurit, rash, vitiligo,
urticaire, dépigmentation Digestive Diarrhée, coliteulcération,
hépatite, pancréatite
Anti-CTLA-4 (grade 3-4) : 6 %-14 % Anti-PD-1/PD-L1 (grade 3-4)1 % Endocrinienne Hypophysite, thyroïdite,
hypo/hyperthyroïdie, insuffisance surrénale, hypopituitarisme Pulmonaire Pneumopathie interstitielle
Anti-CTLA-4 (grade 2-3) : 1 % Anti-PD-1 (grade 2-3) : 2 %-7 % Anti-PD-L1 (grade 2-3) : 0 % Oculaire Uvéite, épisclérite
Autres Polynévrite, Guillain-Barré, myasthénie, néphrite Anti-CTLA-4 : + sarcoïdose, thrombopénie
Anti-PD-L1 : + anémie
Tableau 5.Gestion des effets indésirables sous immunothérapie (inspiré de[29]).
Table 5.Management of undesirable effects during immunotherapy (inspired by[29]).
Grade CTC Gestion
Grade 1 Asymptomatique, diagnostic biologique : continuer l’immunothérapie
Grade 2 Symptômes légers à modérés, anomalies biologiques de grade 2 :
–suspendre l’immunothérapie, soins de support
–méthylprednisolone i.v. : 0,5-1 mg/kg/j jusqu’à stabilité
En cas d’amélioration :
–corticothérapie orale (60 mg, 2 semaines) –envisager la reprise de l’immunothérapie En cas d’aggravation :
–traiter comme un grade 3-4
–hospitaliser le patient, prise en charge multidisciplinaire
Grade 3-4 Arrêter l’immunothérapie (sauf si dysthyroï- die)
Hospitalisation indiquée
Méthylprednisolone i.v. : 2-4 mg/kg/j jusqu’à stabilité
Réfractaire En l’absence d’amélioration ou en cas de progression, un traitement immunosup- presseur peut être requis :
–infliximab : 5 mg/kg
–mycophénolate mofétil : 1 g x 2/j –cyclosporine ou Ig i.v.
Dossierimmu
0
Times (weeks)
Rash, pruritis Liver toxicity Diarrhea, colitis Hypophysitis
Toxicity Grade
2 4 6 8 10 12 14
Figure 2.Chronologie des effets indésirables sous immunothérapie (ipilimumab) (d’après[26]).
Figure 2.Undesirable effects during immunotherapy (ipilimumab) in chronological order (taken from[26]).
Tableau 6.Essais en cours ou à venir en immunothérapie en oncologie thoracique.
Table 6.Ongoing or future trials of immunotherapy in thoracic oncology.
Essai Agent Situation Phase
N attendus
Protocole Tumeur/stade
PEARLS Pembrolizumab Adjuvante III
1380
Pembrolizumabversus placebo après chimio- thérapie adjuvante
CBNPC l-lll
SAKK16/14 Durvalumab Induction II Durvalumab + chimio-
thérapie
CBNPC N2 NIBIT-MESO1 Durvalumab +
Trémélimumab
1re/2eligne CBNPC stade IV
Mésothéliome
Post-anti-PD-1 CBNPC stade IV
CheckMate 331 Nivolumab 2eligne III Nivolumabversuschi- miothérapie
CPC CheckMate 451 Nivolumab
Ipilimumab
Maintenance après
chimiothérapie III 810
Nivolumabversus(nivo- lumab + ipilimumab) versusplacebo après 1relignecis based 1religne
de chimiothérapie à base de platine
CPC diffus
IMPower 150 Atézoluzumab 1religne III Atézoluzumab + chi- miothérapie
CBNPC stade IV Keynote 189 Pembrolizumab 1religne III Chimiothérapie à base
de platinepembroli- zumab
Non épidermoïde stade IV
JAVELIN Avélumab 1religne
PD-L1+
III Avélumabversus cis based
CBNPC stade IV
Levy Pembrolizumab 2eligne II
90
Pembrolizumab + pla- cebo ou CC486 (azaciti- dine orale)
CBNPC stade IV
Dossierimmu
RÉFÉRENCES
1.Garon EB, Rizvi NA, Hui R,et al.Pembrolizumab for the treatment of non-small- cell lung cancer.N Engl J Med2015 ; 372 (21) : 2018-28.
2.Rizvi NA, Mazières J, Planchard D,et al.Activity and safety of nivolumab, an anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial.Lancet Oncol2015 ; 16 (3) : 257-65.
3.Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D,et al.Atezolizumabversusdocetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, openlabel, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017 ; 389 (10066) : 255-65.
4.Brahmer J, Reckamp KL, Baas P,et al.NivolumabversusDocetaxelin advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer.N Engl J Med2015 ; 373 (2) : 123-35.
5.Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L,et al.NivolumabversusDocetaxelin advanced non squamous non-small-cell lung cancer.N Engl J Med2015 ; 373 (17) : 1627- 39.
6.Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al.Pembrolizumab versusdocetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEY- NOTE-010): a randomised controlled trial.Lancet2016 ; 387 (10027) : 1540-50.
7.Reck M, Taylor F, Penrod JR,et al.Impact of NivolumabversusDocetaxel on health-related quality of life and symptoms in patients with advanced squamous non-small cell lung cancer: Results from the CheckMate 017 Study.J Thorac Oncol2017 pii : S1556-0864 (17) 32878-2.
8.Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A.et al.Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer.
Science2015 ; 348 (6230) : 124-8.
9.Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M,et al.Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature 2014 ; 515 (7528) : 563-7.
10.Gridelli C, Besse B, Brahmer JR, Crino L, Felip E, de Marinis F. The evolving role of nivolumab in non-small-cell lung cancer for second-line treatment: A new cornerstone for our treatment algorithms. Results from an international experts panel meeting of the Italian Association of Thoracic Oncology.Clin Lung Cancer 2016 ; 17 (3) : 161-8.
11.Ramos-Esquivel A, van der Laat A, Rojas-Vigott R, Juárez M, Corrales- Rodríguez L. Anti-PD-1/anti-PD-L1 immunotherapy versus docetaxel for previously treated advanced non-small cell lung cancer: a systematic review
and meta-analysis of randomised clinical trials. ESMO Open 2017 ; 2 (3) : e000236.
12.Felip Font E, Gettinger SN, Burgio MA,et al.Three-year follow-up from CheckMate 017/057: Nivolumabversusdocetaxel in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).Ann Oncol2017 ; 28 (Suppl. 5) : 1301PD.
13.Girard N, Audigier Valette C, Cadranel J,et al.IFCT-1502 CLINIVO: Real-life experience with nivo- lumab in 600patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy and safety of nivolumab and post-nivolumab treatment in the French Expanded Access Program (EAP).Ann Oncol2017 ; 28 (Suppl. 5) : 1302PD.
14.Popat S, Ardizzoni A, Ciuleanu T,et al.Nivolumab in previously treated patients with metastatic squamous NSCLC: Results of a European single-arm, phase 2 trial (CheckMate 171) including patients aged 6 70 years and with poorperformances status.Ann Oncol2017 ; 28 (Suppl. 5) : 1303PD.
15.Passiglia F, Galvano A, Rizzo S,et al.Looking for the best immune-checkpoint inhibitor in pre-treated NSCLC patients: An indirect comparison between nivolumab, pem- brolizumaband atezolizumab. In t J Cancer 2018 ; 142 (6) : 1277-84.
16.Pillai RN, Behera M, Owonikoko TK,et al.Comparison of the toxicity profile of PD-1versusPD-L1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic analysis of the literature.Cancer2018 ; 124 (2) : 271-7.
17.Gettinger S, Rizvi NA, Chow LQ,et al.Nivolumab monotherapy forfirst-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2016 ; 34 (25) : 2980-7.
18.Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG,et al.Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer.N Engl J Med2016 ; 375 (19) : 1823-33.
19.Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D, Robinson A,et al. OA 17.06 Updated Analysis of KEYNOTE-024: Pem- brolizumab vs Platinum-based chemotherapy for advanced NSCLC With PD-L1 TPS 6 50 %.J Thorac Oncol2017 ; 12 (Suppl.
2) : S1793-4.
20.Brahmer JR, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG,et al.Health-related quality- of-life results for pembroli- zumabversuschemotherapy in advanced, PD-L1- positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, openlabel phase 3 trial.Lancet Oncol2017 ; 18 (12) : 1600-9.
21.Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L,et al.First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med2017 22 ; 376 (25) : 2415- 26.
22.Langer CJ, Gadgeel SM, Borghaei H,et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.
Lancet Oncol2016 ; 17 (11) : 1497-508.
23.Borghaei H, Langer CJ, Gadgeel S,et al.Updated results from KEYNOTE-021 cohortG: A randomized, phase 2 study of pemetrexed and carboplatin (PC) with or without pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC.Ann Oncol2017 ; 28 (Suppl. 5) : LBA49.
24.Peters S, Carcereny Costa E, Garassino MC,et al.Atezolizumab asfirst-line (1L) therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) in PD-L1-selected patients: Efficacy data from the BIRCH trial.Ann Oncol2017 ; 28 (Suppl. 2) : 840.
25.Fehrenbacher L, Spira A, Ballinger M,et al.Atezolizumabversusdocetaxel for patients with previously treated non-small-cell lung cancer (POPLAR): a multicentre, open-label, phase 2 randomised controlled trial.Lancet 2016 ; 387 (10030) : 1837-46.
26.Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 2012 ; 30 (21) : 2691-7.
27.Champiat S, Lambotte O, Barreau E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper.Ann Oncol; 27 (4) : 559-74.
28.Assi HI, Kamphorst AO, Moukalled NM, Ramalingam SS. Immune checkpoint inhibitors in advanced non-small cell lung cancer.Cancer2018 ; 124 (2) : 248-61.
29.Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C,et al.Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Ann Oncol2017 ; 28 (Suppl. 4) : iv119-42.
Take home messages
L’immunothérapie bouleverse le traitement des CBNPC métastatiques.
Nivolumab, pembrolizumab (anti-PD-1) et atézoli- zumab (anti-PD-L1) disposent d’autorisations pour le traitement de 2eligne des CBNPC métastatiques.
Le pembrolizumab est indiqué en traitement de 1re ligne des CBNPC surexprimant fortement PD-L1 (50 %).
L’immunothérapie peut entraîner des toxicités spécifiques requérant des prises en charge multidisci- plinaires.
De nouveaux biomarqueurs prédictifs pourraient émerger (charge tumorale mutationnelle, immuno- score) pour optimiser les résultats de l’immunothérapie dans les CBNPC métastatiques.
Dossierimmu
