Article
Reference
[Neurocognitive and psychiatric management of the 22q11.2 deletion syndrome]
DEMILY, Caroline, et al.
Abstract
The 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS) is caused by hemizygous microdeletions on chromosome 22. 22q11.2DS has several presentations including Di George's syndrome, velo-cardio-facial syndrome or Shprintzen's syndrome and it is the most frequent microdeletion syndrome in the general population (prevalence estimated at 1/4000 births, de novo: 90%). The inheritance of the syndrome (10%) is autosomal dominant. Most people with 22q11.2DS are missing a sequence of about 3 million DNA building blocks (base pairs) on one copy of chromosome 22 in each cell. A small percentage of affected individuals have shorter deletions in the same region (contiguous gene deletion syndrome). The general features of 22q11.2DS vary widely (more than 180 phenotypic presentations) and the syndrome is under diagnosed. Characteristic symptoms may include congenital heart disease, defects in the palate, neuromuscular problems, velo-pharyngeal insufficiency, hypoparathyroidism, craniofacial features and problems with the immune system T-cell mediated response (caused by hypoplasia of the thymus).
DEMILY, Caroline, et al . [Neurocognitive and psychiatric management of the 22q11.2 deletion syndrome]. L'encéphale , 2015, vol. 41, no. 3, p. 266-273
PMID : 25523123
DOI : 10.1016/j.encep.2014.10.005
Available at:
http://archive-ouverte.unige.ch/unige:79594
Disclaimer: layout of this document may differ from the published version.
Disponibleenlignesurwww.sciencedirect.com
ScienceDirect
j o u r n a l h o m e p a g e :w w w . e m - c o n s u l t e . c o m / p r o d u i t / E N C E P
MISE AU POINT
Perspectives actuelles dans la
microdélétion 22q11.2 : prise en charge du phénotype neurocomportemental
Neurocognitive and psychiatric management of the 22q11.2 deletion syndrome
C. Demily
a,∗,b, M. Rossi
c,d, M. Schneider
e, P. Edery
c,d, A. Leleu
f, T. d’Amato
a,i, N. Franck
b,g, S. Eliez
e,haCentrededépistageetdepriseenchargedestroublespsychiatriquesd’originegénétique,pôleOuest, centrehospitalierLeVinatier,95,boulevardPinel,69677Broncedex,France
bCentredeneurosciencecognitive,UMR5229(CNRSetuniversitéLyon1),67,boulevardPinel,69675Bron cedex,France
cServicedegénétiqueetcentrederéférencedesanomaliesdudéveloppement,GHE,hospicescivilsde Lyon,59,boulevardPinel,69500Bron,France
dCentrederechercheenneurosciencesdeLyon,InsermU1028,UMRCNRS5292,universitéClaude-Bernard
—Lyon1,95,boulevardPinel,69500Bron,France
eUnitéderecherchedel’Officemédico-pédagogique,départementdepsychiatrie,facultédemédecine, universitédeGenève,24,rueduGénéral-Dufour,1211Genève4,Suisse
fUniversitédeBourgogne,esplanadeErasme,21078Dijon,France
gSUR,centrehospitalierLeVinatier,95,boulevardPinel,69500Bron,France
hDépartementdemédecinegénétiqueetdéveloppement,facultédemédecine,universitédeGenève Michel-Servet1,24,rueduGénéral-Dufour,1211Genève4,Suisse
iPôleEst,centrehospitalierLeVinatier,95,boulevardPinel,69677Broncedex,France
Rec¸ule24octobre2013;acceptéle12juin2014
MOTSCLÉS 22q11.2; Syndromede DiGeorge; Remédiation cognitive;
Résumé Lamicrodélétion22q11.2estlesyndromemicrodélétionnelleplusfréquentdela populationgénérale.Lephénotypeassociedesanomaliesdel’appareilpharyngéembryonnaire à unphénotype neurocomportemental.La présentation clinique du syndromeest extrême- ment variable d’un individu à l’autre, quelle que soit la taille de la délétion, et plus de 180manifestationsontétédécrites,aucunen’étantpathognomonique.Lessymptômespsychia- triques,particulièrementdenaturepsychotique,sontfréquentsdanslamicrodélétion22q11.2
∗Auteurcorrespondant.
Adressee-mail:caroline.demily@ch-le-vinatier.fr(C.Demily).
http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2014.10.005 0013-7006/©L’Encéphale,Paris,2014.
ARTICLE IN PRESS
2 C.Demilyetal.
ADHD; Psychose; Anomalies cytogénétiques; Neurocognition; Cognitionsociale; Schizophrénie
etdenombreuxpsychiatressontamenés àrencontrerces patients.Lapriseenchargedoit tenircomptedesparticularitésdusyndrome.L’évaluationdelaneurocognition,delacognition socialeetlarecherchedesymptômespsychiatriquesdanslecontextemédicalgénéralsontune étapefondamentale.Concernantlephénotypeneurocomportemental,lessoinsderemédiation cognitivedoiventêtrecombinésàuneprescriptionmesuréedepsychotropespouraboutiràune meilleurequalitédeviedecespatients.
©L’Encéphale,Paris,2014.
KEYWORDS 22q11.2deletion syndrome;
DiGeorge’ssyndrome;
Chromosomal abnormalities;
Psychosis;
Cognitive remediation;
ADHD;
Neurocognition;
Socialcognition;
Schizophrenia
Summary
Introduction.—The22q11.2deletionsyndrome(22q11.2DS)iscausedbyhemizygousmicrodele- tionsonchromosome22.22q11.2DShasseveralpresentationsincludingDiGeorge’ssyndrome, velo-cardio-facialsyndromeorShprintzen’ssyndromeanditisthemostfrequentmicrodeletion syndromeinthegeneralpopulation(prevalenceestimatedat1/4000births,denovo:90%).The inheritanceofthesyndrome(10%)isautosomaldominant.Mostpeoplewith22q11.2DSaremis- singasequenceofabout3millionDNAbuildingblocks(basepairs)ononecopyofchromosome 22ineachcell.Asmallpercentageofaffectedindividualshaveshorterdeletionsinthesame region(contiguousgene deletionsyndrome).Thegeneralfeaturesof22q11.2DSvarywidely (morethan180phenotypicpresentations)andthesyndromeisunderdiagnosed.Characteristic symptomsmay includecongenital heart disease, defectsinthe palate,neuromuscular pro- blems,velo-pharyngealinsufficiency,hypoparathyroidism,craniofacialfeaturesandproblems withtheimmunesystemT-cellmediatedresponse(causedbyhypoplasiaofthethymus).
Cognitivephenotype.—Theneurocognitivephenotypeofthe22q11.2DSiscomplex.Cognitive deficits areseen in the majority (80—100%)of individuals with 22q11DS with impairments insustainedattention,executivefunction,memoryandvisual-spatialperception.Borderline intellectualfunction(IQ: 70—75)ismostcommon,mildintellectualdisability(IQ: 55—75)is slightlylessfrequentandasmallpercentageofchildrenfallintothelowaverageintelligence range.Mostchildrenwith22q11.2DSachievehigherscoresinverbaltasksthaninnon-verbal tasks,althoughthispatternofdysfunctionbeingnotuniversal.BrainMRIstudieshaveshown volumetricchangesinmultiplecorticalandsubcorticalregionsinindividualswith22q11DSthat couldberelatedtobothcognitionandpsychoses.
Psychiatricphenotype.—General psychiatric features included anxiety disorders, attention deficitdisorderandpoorsocialskills(40—50%).Anelevatedriskofbipolardisorderandmajor depressionoccursinadolescenceandyoungadulthood.Astrongandspecificrelationshipexists betweenthepresenceofthe22q11.2microdeletionandschizophrenia(30—40%).Thisriskis notassociatedwithanyotherneurogeneticsyndrome.Socialcognitionisimpairedin22q11.2 DSandthisobservationiscorrelatedwithpsychotic features.So,long-termmedicalcareis increasinglybeingdirectedtowardsthetreatmentandrecognitionofthesesymptoms.
Treatment.—Requiredpharmacological treatmentstrategieshavetobeadaptedtothesyn- drome. Moreover, cognitive remediation is a promising tool for treating neuro- and social cognitivedeficitsin22q11.2DS.However,thesenewtherapeuticstrategieshavetobedeveloped toimprovequalityoflife.
©L’Encéphale,Paris,2014.
Introduction : la prise en charge du phénotype neurocomportemental des affections
cytogénétiques
Laprévalence des affectionsgénétiquesen populationde sujets adultes souffrant d’un trouble mental est impor- tante. Malheureusement, les patients quien souffrent ne bénéficient pas tous d’un diagnostic ou d’une prise en charge spécifique en milieu psychiatrique alors que des centres de références spécialement dévolus à ces affec- tionsexistentenFrance.Cettelacunepeuts’expliquerpar l’histoiremême delapsychiatrie dontles acteursdesoin ontlongtempsrevendiquéunmodèlenonmédical,opposant
traditionnellementlessoinsdupsychéàlamédecinesoma- tique,voireétantréfractaireàcelle-ci.
Decefait,lesgénéticiensd’uncôtéetlespsychiatresde l’autren’ontquedetrèsexceptionnelspointsderencontre concernantlapriseenchargedesadultes.
Decettedichotomie,résultentplusieursobservations:
• le diagnostic d’une affection génétique à l’origine des symptômespsychiatriques del’adulten’est souventpas faitsidespointsd’appelcliniquessomatiquesnesontpas aupremierplan;
• l’offrede soins psychiatriques spécifiques (et en parti- culier de réhabilitation) destinée aux patients adultes souffrantd’uneaffectiongénétiqueestinsuffisante;
• lessoinsspécifiquesmisenplacepourlesenfantsnesont pasfacilementpoursuivisàl’âgeadulte.
Parmi lesaffections cytogénétiquesqui nesontparfois prises en charge qu’en santé mentale, la microdélétion 22q11.2occupeune placeprépondérante.Eneffet,parmi les patients atteints de schizophrénie, 1 à 2% d’entre eux sont porteurs d’une microdélétion 22q11.2. Chaque psychiatre a donc été amené à prendre en charge ces patients, pour lesquels une connaissance du phénotype neurocomportemental et l’adaptation des outils de soins sont primordiales. Une des complexités du phénotype réside en l’association variable d’un phénotype neuro- comportemental avec des anomalies du développement général.
La microdélétion 22q11.2 : données générales
Lesyndromedemicrodélétion22q11.2(22q11DS)estcarac- térisé par une grande hétérogénéité clinique intra- et interfamiliale[1].Plusde180manifestationscliniques ont étédécritesetaucuned’entreellen’estpathognomonique, ce qui représente une difficulté importante pour le dia- gnosticetlapriseencharge.
Une dysmorphie discrète mais caractéristique est pré- sente incluantdes oreilles petites avecdes anomalies de plicature, des fentes palpébrales étroites, un hypertélo- risme,unneztubulaire,unepetitebouche,unvisagelong, unemicrognathie,desdoigtslongsetfins.
Une hypoacousiedetransmissionoudeperception doit êtresystématiquementécartée.
Plus de 70% des patients présentent une malforma- tioncardiaquenotammentdetypeconotroncaleincluantla communicationinter-ventriculaire(CIV)ou,plusrarement, lacommunicationinter-atriale(CIA),latétralogiedeFallot, lesanomaliesdel’arcaortique,letroncartérielcommun.
Lesanomaliesdupalaissontégalementfréquentes(69%des cas)etdegravitévariable.Certainspatientsprésententune fentepalatine,quipeutparfoiss’associeràunemicrogna- thie etune glossoptose dans le cadred’une séquence de Pierre-Robin.D’autrespatientsprésententuneluettebifide, une fente sous-muqueuse et une insuffisance vélaire qui, d’unepart,estresponsabled’unevoienasonnéeet,d’autre part,peutfavoriserlasurvenuededifficultésalimentaires (difficultésdesuccion/déglutition,faussesroutes,régurgi- tations).
Unehypoplasieduthymuspeutêtreassociéeetundéfi- citimmunitairedesévérité variableestobservédans77% descas.Lespatientspeuventprésenterdesinfectionsrécur- rentesdegravitévariableetunebaissenotammentdestaux delymphocytesT;uneimmunodéficiencesévèreestcepen- dantrare.Parailleurs,lasurvenued’otitesetd’infections respiratoires récurrentespeut être favorisée aussipar les anomaliespalatines.Despathologiesauto-immunespeuvent également être observées, incluant des thyroïdites, des arthrites, un vitiligo, une thrombocytopénie. Rarement, unsyndromedeBernard-Soulier(macrothrombocytopénie, tendanceauxsaignements)peutêtreobservé,siunemuta- tiondelacopienondélétéedugèneGP1BBs’associe àla délétiondelarégion22q11.2.
Unehypoplasiedesparathyroïdesestresponsabled’une hypocalcémie observée dans environ la moitié des cas, notammentpendantlespremièressemainesdevie.
Plusieurs autresanomalies malformatives peuventêtre observées,incluantdesanomaliesrénales(31%),oculaires et,plusrarement,gastro-intestinales,dusystèmenerveux central,dusqueletteetdesextrémités.Lascolioseestpar- foisobservée(15%).
L’atteinte neurologique est égalementtrès variable et peut inclure une hypotonie, un décalage des acquisitions psychomotrices, des troubles spécifiques complexes des apprentissages,unedéficienceintellectuellegénéralement légère à modérée, des troubles du comportement et des pathologiespsychiatriques:cesaspectsferontl’objetd’une descriptiondétailléedanslesparagraphessuivants.
Lesyndrome deDi Georgerésulted’une microdélétion interstitielledubraslong(q)duchromosome22.Enraison del’expressivitéphénotypiquetrèsvariable,plusieursenti- téssyndromiquesdifférentesavaientétédécritesavantla découvertedelamicrodélétion.Le syndromevélo-cardio- facial (syndrome de Shprintzen) est caractérisé par des particularités morphologiques,des anomalies palatines et cardiaques.Lesyndromede DiGeorgeouCATCH22 (acro- nymeanglaispourCardiacdefects,Abnormalfacies,Thymic hypoplasia,Cleftpalate,andHypocalcaemia)estdéfinipar desphénotypesplussévèrescomportantdesmalformations cardiaques,unehypocalcémie,undéficitimmunitaire,une dysmorphie,des anomalies palatinesetd’autrespossibles anomaliesdu développement.La microdélétion22q11.2a été identifiée comme la seule entité responsable de ces différentes manifestations cliniques [2,3]: la terminolo- giesyndrome de microdélétion 22q11(22q11DS) est donc actuellementretenuecommelaplusadaptée.
Laprévalencesupposéedusyndromeestde1naissance sur4000 à6000 (probablement sous-estimée enraisonde l’existencedephénotypesatténués).
Lamicrodélétionsurvientdenovodans90%descas[4]
etesthéritéedans10%descasdel’undesdeuxparents, quiestalors souventpauci-symptomatique. Unepersonne atteinteauneprobabilitéde50%àchaqueconceptionde transmettrelamicrodélétionàsadescendance.
Laplupartdespatients (85—90%)présentent unedélé- tiond’environ 3Mbincluantune trentainedegènes,alors qu’uneminoritéd’entreeuxprésentent desdélétionsplus courtes [1]. L’expressivité clinique très variable du syn- dromen’est pas corrélée aveclataille dela délétion,ce quiamènelanotiondesyndromedegènescontigus[5]:les facteursdemodification delasévérité phénotypique sont actuellementinconnus.
Lediagnosticestgénéralementsuspectésurleplancli- nique et confirmé par une analyse d’hybridation in situ fluorescente(FISH);d’autrestechniquespeuventêtreéga- lementutiliséescommel’Analysechromosomiquesurpuce àADN(ACPA,1).
Laprise encharge médicaledes patientsestcomplexe et multidisciplinaire et nécessite une coordination opti- male parmi les différents intervenants [1]; elle dépend des symptômes et peut inclure un suivi pédiatrique, généraliste, cardiologique, ORL, psychiatrique, géné- tique, neuropédiatrique, immunologique, odontologique, gastroentérologique, ophtalmologique, orthopédique et néphro-urologique,unepriseenchargesocio-éducative et
ARTICLE IN PRESS
4 C.Demilyetal.
desrééducations(psychomotricité,orthophonieetergothé- rapie).
Parmi les facteurs génétiquesde risquede développe- mentd’unepsychose,lamicrodélétion22q11.2estleplus fréquent (25—35% des cas). L’étude du phénotypeneuro- cognitif chez les patients, pourrait permettre de mieux reconnaître les symptômes prédictifs ou précurseurs de l’émergencedestroublespsychotiquesetdoncd’yremédier précocementparunepriseenchargeadaptée.
Le phénotype neurocognitif et les anomalies de la cognition sociale
Lestroublesneurocognitifs
Dans de nombreuses affections cytogénétiques comme la microdélétion 22q11.2, des troubles neurocognitifs sont intriqués aux symptômes psychiatriques. Les difficultés d’apprentissagescolairesontfréquentesdansle22q11.2DS etpeuvent être expliquées, dans plus d’un tiers des cas, parunedéficienceintellectuellelégère(QItotal<70 avec QIverbal>QIperformance)[6].Ladescriptiondestroubles neurocognitifsdansle22q11.2DSestunetâchecomplexecar leprofildespatientsn’estpashomogèneetn’estpasstable dansletemps.Ledéficitneurocognitifdanslamicrodélétion 22q11.2seraitplusimportantdanslaformehéritéequedans laformedenovomaiscettehypothèseresteàconfirmeret pourraitprédominerchezlessujetsdesexemasculinmais lesrésultatssontinconstants[7].
L’hypothèse neurodéveloppementale la plus probable seraituneperturbationprécocedesprocessusdetraitement del’informationspatialeettemporelle,cequiinduiraitdes anomalies dans les processuscognitifs visuo-spatiaux. Les difficultésvisuo-spatialesseraientprédictivesdel’échecà appréhender les mathématiques [8] rendant compte des difficultés scolaires s’installant classiquement en milieu de primaire. En effet, l’apprentissage de l’arithmétique fait appel au dénombrement et à la comparaison, méca- nismesbasés sur la représentation spatialedes quantités [9,10]. Les difficultés d’intégration visuo-motrices cou- plées à la dyspraxie compliqueraient considérablement toutes les tâches papier-crayon avec représentation spa- tiale (comme la géométrie, par exemple). Les troubles exécutifs (résolution de problèmes et planification) sont aussiun aspect important dudysfonctionnement cognitif.
L’existence fréquente d’un déficit attentionnel (touchant surtout l’attention visuo-spatiale) pourrait aussi affecter les capacités de planification de l’enfant. Les troubles del’attentionsoutenuesontégalementbien décrits[11]; uneétude a rapporté, chez lespatients à haut risquede développementultérieurd’unepsychose,unprofilcognitif prochedeceluiobservédanslaschizophrénie[12].Lesfonc- tions langagières sont égalementperturbées dans le sens d’unretarddesacquisitions,accessibleàl’orthophonie.Par ailleurs,l’insuffisancevélaireetlarhinolaliequiensontles conséquencesontunimpactnégatifsurledéveloppement dulangage(altérationsphonétiques).
Lefonctionnementcognitifestlaseulevariableayantun impactsurladextéritédespatients,lesexeoul’existence d’une cardiopathie congénitale n’ayant pas d’influence significativesurlamotricité[13].
Ledéficitneurocognitifsembleleplussouventinhérent à la microdélétion 22q11.2et non au phénotypepsychia- triquedesurvenuedifférée[14],bienqu’unaffaiblissement du QI verbal puisseagir comme facteur prédisposant aux troubles psychotiques chez l’adolescent. À l’âge adulte, l’existencedeformesneurodégénérativesavecaltérations progressives des capacités cognitives, retrait etapragma- tismesévères(5à10%),compliquelapriseencharge.Ces formes sont peu accessiblesau traitement et aboutissent souventàl’institutionnalisationdes patients.Leurphysio- pathologieexacte reste peu connue[15,16] maisle profil neurocognitifretrouvénecorrespondpastoutàfaitauprofil desdémencesdetypeAlzheimer,bienquelarégion22q11.2 soitunerégiondesusceptibilité[17].
Lamicrodélétion22q11.2estassociéeàunvolumecéré- bral réduit surtout dans la partie postérieure du cortex [18,19].Laréductiondevolumeatteindraitsurtoutlasub- stance blanche et dans unemoindre mesure lasubstance grise[18].Lesréseauxfronto-striatauxetfronto-pariétaux seraientplusspécifiquementimpliquésdanslesdysfonction- nementscognitifsetdanslagestiondesémotions[19].
Les études portant sur le phénotype neurocognitif et comportemental dans la microdélétion 22q11.2 ont des limites importantes: faibles cohortes, aspects longitudi- naux,impactsélectifdestroublesattentionnels,liensavec les troubles de lacognition socialeencore peu étudiés... La genèse des troubles psychotiques dans ce contexte si particuliern’estpasencoreélucidéemaisilpourraits’agir d’un formidable challenge pour comprendre le rôle des troubles dutraitement del’information dansl’émergence destroublesmentaux,nonseulementdanslamicrodélétion 22q11.2maiségalementdanslapopulationgénérale.
Lestroublesdelacognitionsociale
Les patients porteurs de la microdélétion 22q11.2, par- ticulièrement lorsque des symptômes psychotiques sont associés,présententundéficitimportantdansleséchanges sociaux (repli à domicile, pauvretédes liens...). Sachant qu’unlienexisteentresymptomatologieetreconnaissance des émotionsfaciales chezlepatient souffrantdeschizo- phrénie [20],il est envisageableque lesdéficits observés chez les patients souffrant d’une microdélétion 22q11.2 soient de même nature. Bien que plus récemment mise en évidence et moins largement évaluée, la cognition sociale est une composante essentielle des dysfonction- nements cognitifs observés chez lespatients souffrant de microdélétion22q11.2[21].Elleenglobetouteactivitémen- tale de traitement de l’information sociale dans le but dereconnaîtreetcomprendrelesétats mentauxd’autrui, notamment l’attribution des intentions, l’empathie ou encorelareconnaissancedesémotionsfaciales.Lestroubles delacognitionsocialesontassociésaudéveloppementdes symptômespsychotiqueschezlespatientsatteintsdemicro- délétion22q11.2[22].L’impactdestroublesdelacognition socialesurlesinteractionsentretenuesavecautruiconsti- tue sansnul doutel’unedes causes principalesduretrait socialetdesdifficultésd’adaptationdontpeuventsouffrir lespatients.
Plusieurs études rapportent un déficit de reconnais- sance des émotions faciales chez le patient souffrant de
microdélétion 22q11.2 [11,22—24]. De manière compara- tiveàdes patientsporteursdusyndromedeWilliams(qui s’accompagnedetroublesneurocognitifsetd’unehyperso- ciabilité),lespatientsporteursdelamicrodélétion22q11.2 reconnaissentmallesémotionsd’autruietsereprésentent difficilementlesétats mentaux del’autre,etce d’autant quedessymptômespsychotiquessontassociés[25].Cedéfi- citpourraitprédominersurlareconnaissancedelapeur,de lacolèreetdudégoûtalorsquelareconnaissancedelajoie etdelasurpriseseraitplusefficiente[11].
Par exemple, alors que la région des yeux est très informative pour des participants sains à qui des visages expressifssontprésentés,lespatientsl’explorentbeaucoup moins[11].Enoutre,unlienentrecesdifficultésetladété- rioration des habiletés visuo-spatiales et/ou le risque de développeruntroublepsychotiqueaétésuggéré[22].Une atteintedelaflexibilitécognitivepourraitaussiêtrerespon- sabledecedéficitcarlespatientsmanquentd’adaptabilité lorsdestâchesdecatégorisation[26].
Cependant, les aspects altérés de la cognition sociale danslamicrodélétion22q11.2diffèrentdeceuxclassique- mentrencontrésdansl’autisme[26].
Les troubles de la cognition sociale sont une piste intéressante pour comprendre la transition psychotique dans le 22q11DS [21]. Cependant,les aspectsneurodéve- loppementaux de ce déficit ainsi que les liens avec les dysfonctionnementsneurocognitifsnesontpasencoreclai- rementélucidés.
Le phénotype psychiatrique
Le phénotype psychiatrique associé à la microdélétion 22q11.2 a, dès les années 1990, rec¸u une large atten- tiondelapartdelacommunautéinternationale.Eneffet, l’associationd’unrisquedetroublepsychotiqueaugmenté de25à30foisafaitdecettemaladierareunmodèlegéné- tiquementhomogènepourl’étudeetlacompréhensiondu développementdelapsychose[27].
Au coursdes 20dernièresannées,aussi bienlessymp- tômespsychotiquesquelesdéficitscognitifsoulaclinique associésàlapsychosedanslamicrodélétion22q11ontété largement étudiés. Selon les études, les symptômes psy- chotiquesaffectentenviron60%desadolescentsetadultes concernés[27—29].Lediagnosticformeldeschizophrénieou detroubleschizo-affectifestluiposéchez5à10%desado- lescents[28,30]et25à40%desadultes[6,31].Letableau clinique,mêmes’ilsurvientchezdesindividusqui,typique- ment,ontunediminutiondescompétencesintellectuelles plusmarquéequelapopulationdespatientsschizophrènes en général, constitue un tableau qui ne présente pas de différence majeure avec celui de la psychose en général [32].
Au-delà des troubles psychotiques, un certain nombre dedifficultéspsychiquesapparaissentfréquemmentdansle contextedelamicrodélétion22q11.Mêmesicesdernières sont moins spécifiques à cette population, elles méritent une attention particulière,en raison des retentissements possiblesdeces troublessurlefonctionnementquotidien.
Enparticulier,lestroublesanxieuxsontfréquemmentobser- vés,aussibiendurantl’enfanceoul’adolescencequedurant l’âgeadulte[33—35].Cesderniers ontrec¸uune attention
particulièreaucoursdesdernièresannées,enraisondeleur associationavecl’émergencedesymptômesoudetroubles psychotiques.Eneffet,unerécenteétudelongitudinalede Gothelfetal.[30]amontréquela présenced’untrouble anxieuxétaitunprédicteurparticulièrementfortdudéve- loppementd’untroublepsychotique plustarddanslavie.
Dans cette étude, 9individus sur 10 ayant développé un troublepsychotiquesurunepériodedequatreansprésen- taientuntroubleanxieux lorsdel’évaluationinitiale. Les troublesanxieuxlesplusfréquemmentrencontréschezles enfantsetlesjeunesadolescentssecaractérisentgénérale- mentpardesphobiesisolées,desangoissesdeséparation, ou une anxiété généralisée [31,33]. À l’adolescence, les phobiessocialesouuneforte anxiétésocialesont souvent présentes,alorsquelesattaques depaniqueapparaissent plutôtàl’âgeadulte.
Lestroubles affectifs,notamment lesépisodesdépres- sifs isolés ou répétés ainsi que la dysthymie, tendent à émerger dans la seconde partie del’adolescence etchez le jeune adulte [30,31]. Ils ont été mis en rapport tant aveclesdifficultésd’adaptationduesauxparticularitésphy- siquesetintellectuellesdusyndromequ’àunealtérationà proprement parler du systèmelimbique etdes structures cérébralesimpliquéesdanslarégulationdel’humeur.
Lesdéficitsd’attentionsontunedesdifficultéslesplus fréquemmentrencontréeparlespersonnesavecunemicro- délétion 22q11, tant durant l’enfance et l’adolescence qu’àl’âgeadulte[31,36].Lesdifficultésd’attention,géné- ralement sans hyperactivité associée, se caractérisent généralement par des oublis nombreux, une tendance à passer d’une activité non terminée à une autre ou forte distractibilité.Untroubledel’attentionsanshyperactivité associée est généralement plus difficile à repérer qu’un troublede l’attention avec hyperactivité. Cependant,les déficitsd’attentionontunretentissementsurlesapprentis- sagesetdoiventdoncêtresoigneusementdiagnostiqués.
Aucoursdesdernièresannées,despublicationsontsug- géréune augmentationdes troubles duspectreautistique dans cette population [37]. Il reste aujourd’hui encore à clarifiersicettesymptomatologien’estpasenpartieattri- buableàunedifficultédufonctionnementsocial,quitend àsemarquerplutôtàpartirdudéveloppementpubère,et quipeutêtre,chezcertainsadolescentsmaturesoujeunes adultes,unesourcedehandicapentantquetel.
Stratégies de prises en charge
LathérapeutiquemédicamenteuseL’entrée dans la psychose semble survenir plus précoce- ment, en moyenne autour de 18ans. S’il existe encore relativement peu d’études concernant le traitement de la psychose dans le contexte de la microdélétion 22, il semble que ces patients répondent aux antipsychotiques desecondegénération.Lasévéritédutroublepsychotique survenant dans ce contexte nécessite parfois une combi- naison d’antipsychotiquespour maîtriser efficacementles symptômes.Dans notre expérience,il convientde traiter lessymptômespsychotiqueslorsqu’ilsdeviennentclinique- mentenvahissantsoulorsqu’ilsapparaissentplusieurs fois parmois.
ARTICLE IN PRESS
6 C.Demilyetal.
Deplus,la fréquenteassociation d’untroubleaffectif, conduisantaudiagnosticdetroubleschizo-affectif,amène également,dansenvironuntiersdescas,àlanécessitéde combinerunemédicationantidépressive,oudethymorégu- lation,aveclamédicationantipsychotique.
Certaines particularités métaboliques du syndrome (notamment l’haplo-insuffisance du gène COMT, impliqué dans le métabolisme des catécholamines et notamment de la dopamine) ont conduit à des propositions de traitement expérimental, permettant de mieux cibler l’origine des symptômes [38,39]. Ces publications restent aujourd’hui trop anecdotiques pour permettre de réelles conclusions.
Finalement,lessupplémentsd’oméga3/oméga6repré- sentent une piste intéressante pour la réduction des symptômes psychotiquesdans cette population. Eneffet, mêmes’iln’yapasdelittératurespécifiquesurcesujetdans lamicrodélétion 22q11, ilest possible de faire l’analogie avecdes étudesréaliséesauprèsdejeunespatientsayant unrisquedepsychose[40].
Comme indiqué dans le chapitre précédent, la ges- tion des troubles anxieux chez les adolescents avec une microdélétion22q11estdevenuel’undesfocusthérapeu- tiques principaux, en raison de leur association avec le développementultérieurdetroublespsychotiques.Ànotre connaissance, il n’existe pas d’essai clinique évaluant la priseenchargedestroublesanxieuxdanslamicrodélétion 22q11.Ilconvientdoncdesuivrelesrecommandationsthé- rapeutiquespourlestroubles anxieuxdanslespopulations pédiatriques,àsavoirunepriseenchargemultimodaleasso- ciantpsychothérapieettraitementpsychopharmacologique (inhibiteursderecapturedelasérotonine).
À l’heure actuelle, le traitement des troubles de l’attentionestlemieux documentédans lalittératuresur lamicrodélétion 22q11.Les recherchessuggèrent que les enfants et les adolescents avec une microdélétion 22q11 répondent favorablement àdes traitementsde psychosti- mulants[41,42].Danslesétudeseffectuées,letraitement parpsychostimulantsn’apasétémisenlienavecuneaug- mentationdurisquepsychotique,niavecuneaugmentation desproblèmes cardiaques.Cependant,commeces études portentsurunnombrelimitédepatients,ilresteimpossible detirerdesconclusionsdéfinitives.
Laremédiationcognitive
Laremédiationcognitivepermetdediminuerl’impactdes troublescognitifs(enparticuliervisuo-spatiauxetexécutifs) décrits plus haut. Elle vise la restauration des proces- sus altérés ou la compensation des déficits. L’approche restauratricevisel’entraînementdirectdefonctionspoten- tiellementaltérées,alorsquel’approcheparcompensation impliquel’acquisitiondenouvellesstratégiesdetraitement del’information.
L’acquisitiondenouvellesstratégiesrépondàdesbesoins tangiblesdu patient. Il faut l’amener à traiter les situa- tionsprésentéesenséance,afinqu’ilpuisseultérieurement procéderdemanièreprochedanslessituationsdesaviecou- rante.Lethérapeuteleconduitsystématiquementàprendre consciencedesstratégiesqu’ilmetenœuvrespontanément ouqu’ildéveloppegrâceàsonétayage.
Certains programmes informatisés de stimulation cog- nitive ont été proposés dans l’hyperactivité avec déficit attentionneletlegainsurlamémoiredetravaileststableà 6mois[43],mêmechezlesjeunespatientsnésprématurés avecunQItotal<80[44].
Cependantetànotreconnaissance,aucunepublication nefaitétatdel’efficacitédelaremédiationcognitivedans lamicrodélétion22q11(pratiquéedanslesensdudévelop- pementdestratégiesalternativesetnondanslesensd’un apprentissageparessai/erreur).Dansnotreexpériencede l’utilisationduprogrammeCRT(CognitiveRemediationThe- rapy)chezlespatientsporteursdelamicrodélétion[45],le développement destratégies alternativesavecl’aided’un thérapeuteformépourraits’avérerextrêmementpertinent avecuntransfert optimaldel’utilisation deces stratégies danslaviequotidienne.
Plusieurs études ont souligné l’excellente faisabilité de l’entraînement cognitif dans la microdélétion 22q11 et la facilité de son emploi à domicile. Harrell et al.
[46] ont décrit le protocole CCRP qui s’effectue sur 12semaines, le participant étant invité à s’y consacrer 4foisparsemaine(3jeuxparsession)suruneduréetotale d’approximativement 32heures. Neuf patients sur 13 ont adhéréàl’ensembleduprogrammeavecunindicedesatis- faction importantmême sileseffets surla cognitionsont restésmodérés,cequisoulignel’efficacitéincomplètedes programmes d’entraînement. Cette étude encourageante souffreégalementd’unelimiteimportante:lanon-inclusion dessujetsatteintsdepsychose,ciblehabituellementprivi- légiéedelaremédiationcognitive.
LeprogrammeVis-à-Visestcentrésurlestroublesdela cognitionsociale[47].Dixenfantsentraînéssur12semaines (20minutesparsemaineàdomicile)ontvuleurscapacitésà reconnaîtrelesémotionsfacialesprogresser.Ceprogramme aégalementeuunimpactpositifsurle raisonnementnon verbal.
Danslesannéesàvenir,laremédiationcognitiveauraà s’adapter le plusfinementpossible auxdifficultés présen- téesparlespatients.C’estunpointfondamentaldelaprise enchargequ’ilfautvaloriseretdévelopperenFrance.En effet,unenvironnementfavorablepourraitavoirunimpact significatif sur le fonctionnement général et le compor- tement des patients porteursde la microdélétion (versus populationgénérale).
Conclusion
La création des centres de référence labellisés dans les suitesduplannational-maladiesrares2005—2008enFrance apermisuneavancéeconsidérabledansle dépistageetla prise en charge des affections génétiques. Lesanomalies physiques,mentales,sensoriellesetlestroublesducompor- tementfontpartiedespointsd’appelcliniques.L’accèsau diagnosticainsiquela priseencharge ontétéstructurés.
Lespédiatres,lesmédecinsgénéralistesainsiquelesspécia- listesdemédecineorganiqueoriententleursjeunespatients verscedispositif.Lesenfantsdépistés,etpourlesquelsun diagnosticestposé,peuventêtrestimulésdèsleplusjeune âgeetprisenchargedansleurquotidienetnotammentdans l’adaptationàlaviescolaire(orthophonie,psychomotricité, ergothérapie,auxiliairedeviescolaire...).
Malheureusement,laquestiondelatransitionversl’âge adulteresteentièrecarlesprisesenchargeprécocesdesti- mulation(menéessurtoutchezl’enfantenorthophonieet enpsychomotricitéouenergothérapie)n’ontpasdeconti- nuité claire chez l’adulte. Il est désormais important de structurerlessoinspourpouvoirremédieràcettelacune: lespatientsporteursd’uneaffectionmicrodélétionnelle,en particulier lamicrodélétion22q11.2,ontunprofilsyndro- miqueetcognitifparticulier,qu’ilfautévalueretintégrer dans le contexte cliniquepour pouvoirapporter des soins adaptésenpsychiatrie.
Déclaration d’intérêts
Lesauteursdéclarentnepasavoirdeconflitsd’intérêtsen relationaveccetarticle.
Références
[1]McDonald-McGinn DM, Emanuel BS, Zackai EH. 22q11.2 deletion syndrome. 1999 September23 [updated 2013 February28]. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. GeneReviewsTM [Internet].
Seattle(WA):UniversityofWashington,Seattle;1993—2013.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/
[2]DriscollDA,SpinnerNB,BudarfML,etal.Deletionsandmicro- deletionsof22q11.2invelo-cardio-facialsyndrome.AmJMed Genet1992;44:261—8.
[3]DriscollDA,BudarfML,EmanuelBS,etal.Ageneticetiologyfor DiGeorgesyndrome:consistentdeletionsandmicrodeletions of22q11.AmJHumGenet1992;50:924—33.
[4]DelioM,GuoT,McDonald-McGinnDM,etal.Enhancedmaternal originofthe22q11.2deletioninvelocardiofacialandDiGeorge syndromes.AmJHumGenet2013;92:439—47.
[5]Sandrin-Garcia P, Abramides DV, Martelli LR, et al. Typical phenotypicspectrumofvelocardiofacialsyndromeoccursinde- pendentlyofdeletionsize inchromosome22q11.2.Mol Cell Biochem2007;303:9—17.
[6]MurphyKC,JonesLAJ,OwenMJ.Highratesofschizophreniain adultswithvelo-cardio-facialsyndrome.ArchGenPsychiatry 1999;56:940—5.
[7]DeSmedtB,DevriendtK,FrynsJP,etal.Intellectualabilities inalargesampleofchildrenwithvelo-cardio-facialsyndrome:
anupdate.JIntellectDisabilRes2007;51:666—70.
[8]HenryJC,vanAmelsvoortT,MorrisRG,etal.Aninvestigationof theneuropsychologicalprofileinadultswithvelo-cardio-facial syndrome(VCFS).Neuropsychologia2002;40:471—8.
[9]SimonTJ.Anewaccountoftheneurocognitivefoundationsof impairmentsinspace,timeandnumberprocessinginchildren withchromosome22q11.2deletionsyndrome.DevDisabilRes Rev2008;14:52—8.
[10] Debbané M, Glaser B, Gex-Fabry M, et al. Temporal perception in velocardiofacial syndrome. Neuropsychologia 2005;43:1754—62.
[11] CampbellL,McCabeK,LeadbeaterK,etal.Visualscanningof facesin22q11.2deletionsyndrome:attentiontothemouthor theeyes?PsychiatryRes2010;177:211—5.
[12] LewandowskiKE,ShashiV,BerryPM,etal.Schizophrenic-like neurocognitivedeficitsinchildrenandadolescentswith22q11 deletionsyndrome.AmJMedGenetB2007;144:27—36.
[13] Van Aken K, De Smedt B, Van Roie A, et al. Motor development in school-aged children with 22q11 deletion (velocardiofacial/DiGeorgesyndrome).DevMedChildNeurol 2007;49:210—3.
[14]NiklassonL,GillbergC.Theneuropsychologyof22q11deletion syndrome.Aneuropsychiatricstudyof100individuals.ResDev Disabil2010;31:185—94.
[15]Evers LJ, De Die-Smulders CE, Smeets EE, et al. The velo-cardio-facialsyndrome:thespectrumofpsychiatricpro- blemsandcognitivedeteriorationatadultage.GenetCouns 2009;20:307—15.
[16]Evers LJ, Vermaak MP, EngelenJJ, et al. Thevelocardiofa- cialinolderage:dementiaandautisticfeatures.GenetCouns 2006;17:333—40.
[17]Lee JH, Cheng R, Graff-Radford N, et al. Analyses of the National Institute on Aging-Late Onset Alzheimer’s Disease Family Study: implication for additional loci. Arch Neurol 2008;65:1518—26.
[18]CampbellL.Brain,behaviourandcognitionin22q11.2deletion syndrome (22q11.2DS).London:UniversityofLondon;King’s CollegeLondon;2006.
[19]EliezS, SchmittJ, White C,et al. Childrenand adolescent withvelo-cardio-facialsyndrome:avolumetricMRIstudy.Am JPsychiatry2000;157:409—15.
[20]MartinF,BaudouinJY,TiberghienG,etal.Processingemotional expressionandfacialidentityinschizophrenia.PsychiatryRes 2005;134:43—53.
[21]JalbrzikowskiM,CarterC,SenturkD,etal. Socialcognition in 22q11.2microdeletion syndrome:relevance topsychosis?
SchizophrRes2012;142:99—107.
[22]AnderssonF,GlaserB,SpiridonM,etal.Impairedactivationof faceprocessingnetworksrevealedbyfunctionalmagneticreso- nanceimagingin22q11.2deletionsyndrome.BiolPsychiatry 2008;63:49—57.
[23]GlaserB,SchaerM,BerneyS,etal.Structuralchangestothe fusiformgyrus: a cerebralmarker for social impairmentsin 22q11.2deletionsyndrome?SchizophrRes2007;96:82—6.
[24]VanAmelsvoortT,SchmitzN,DalyE,etal.Processingfacial emotionsinadultswithvelo-cardio-facialsyndrome:functional magneticresonanceimaging.BrJPsychiatry2006;189:560—1.
[25]ChowEWC,WatsonM,YoungDA,etal.Neurocognitiveprofile in22q11deletionsyndromeandschizophrenia.SchizophrRes 2006;87:270—8.
[26]McCabe KL, Melville JL, Rich D, et al. Divergent patterns ofsocialcognitionperformance inautismand22q11.2 dele- tion syndrome (22q11DS). J Autism Dev Disord 2013;43:
1926—34.
[27]BassettAS,ChowEW.22q11deletionsyndrome:ageneticsub- typeofschizophrenia.BiolPsychiatry1999;46:882—91.
[28]Schneider M,SchaerM,Mutlu AK,et al. Clinicalandcogni- tiveriskfactorsfor psychoticsymptomsin22q11.2 deletion syndrome:atransversalandlongitudinalapproach.EurChild AdolescPsychiatry2014;23:425—36.
[29]Debbané M, GlaserB, DavidMK,et al. Psychotic symptoms inchildrenandadolescentswith22q11.2deletionsyndrome:
neuropsychologicalandbehavioralimplications.SchizophrRes 2006;84:187—93.
[30]GothelfD,SchneiderM,GreenT,etal.Riskfactorsandthe evolutionof psychosisin 22q11.2 deletionsyndrome: alon- gitudinaltwo-sitestudy.JAmAcadChild AdolescPsychiatry 2013;52:1192—203.
[31]GreenT,GothelfD,GlaserB,etal.Psychiatricdisordersand intellectualfunctioningthroughoutdevelopmentinvelocardio- facial(22q11.2deletion)syndrome.JAmAcadChildAdolesc Psychiatry2009;48:1060—8.
[32]BassettAS,ChowEWC, AbdelMalikP,etal.The schizophre- niaphenotype in22q11deletionsyndrome.AmJPsychiatry 2003;160:1580—6.
[33]Fabbro A, Rizzi E, Schneider M, et al. Depression and anxiety disorders in children and adolescents with velo- cardio-facialsyndrome (VCFS). Eur Child AdolescPsychiatry 2012;21:379—85.
ARTICLE IN PRESS
8 C.Demilyetal.
[34]JolinEM,WellerRA,WellerEB.Occurrenceofaffectivedisor- derscomparedtootherpsychiatricdisordersinchildrenand adolescentswith22q11.2deletionsyndrome.JAffectDisord 2012;136:222—8.
[35]FungWLA,McEvillyR,FongJ,etal.Elevated prevalenceof generalizedanxiety disorderinadultswith22q11.2deletion syndrome.AmJPsychiatry2010;167:998.
[36]Antshel KM, Hendricks K, Shprintzen R, et al. The longi- tudinal courseof attention deficit/hyperactivity disorderin velo-cardio-facialsyndrome.JPediatr2013;163:187—93.
[37]VorstmanJAS,MorcusMEJ,DuijffSN,etal.The22q11.2dele- tioninchildren:highrateofautisticdisordersandearlyonset ofpsychotic symptoms.JAmAcad ChildAdolescPsychiatry 2006;45:1104—13.
[38]O’HanlonJF,RitchieRC,SmithEA,etal.Replacementofanti- psychoticandantiepilepticmedicationbyL-alphamethyldopa inawomanwithvelocardiofacialsyndrome.IntClinPsycho- pharmacol2003;18:117—9.
[39]GrafWD,UnisAS,YatesCM,etal.Catecholaminesinpatients with22q11.2 deletion syndrome and thelow-activity COMT polymorphism.Neurology2001;57:410—6.
[40]Mossaheb N, Schäfer MR, Schlögelhofer M, et al. Effect of omega-3fattyacidsforindicatedpreventionofyoungpatients atriskforpsychosis:whendotheybegintobeeffective?Schi- zophrRes2013;148:163—7.
[41]Gothelf D, Gruber R, Presburger G, et al. Methyphenidate treatmentforattention-deficit/hyperactivitydisorderinchil- dren and adolescents with velocardiofacial syndrome: an open-labelstudy.JClinPsychiatry2003;64:1163—9.
[42]GreenT,WeinbergerR,DiamondA,etal.Theeffectofmethyl- phenidateonprefrontalcognitivefunctioning,inattention,and hyperactivity in velocardiofacial syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol2011;21:589—95.
[43]HolmesJ,GathercoleSE,PlaceM,et al.‘‘Workingmemory deficitscanbeovercome:impactsoftrainingandmedication onworkingmemoryinchildrenwithADHD’’.ApplCognitPsy- chol2010;24:827—36.
[44]LohaugenGC,GramstadA,EvensenKA,etal.Cognitiveprofile inyoungadultsbornpretermatverylowbirthweight.DevMed ChildNeurol2010;52:1133—8.
[45]DemilyC.Remédiationcognitiveetmicrodélétion22q11.In:
FranckN,editor.Remédiationcognitive.Paris:ElsevierMasson;
2012.p.240—8.
[46]HarrellW,EackS,HooperSR,etal.Feasibilityandpreliminary efficacydatafrom a computerizedcognitiveinterventionin childrenwithchromosome22q11.2deletionsyndrome.RevDev Disabil2013;34:2606—13.
[47]GlaserB,LotheA,ChablozM,etal.Candidatesocioemotio- nalprogramforindividualswithintellectualdisability.AmJ IntellectDevDisabil2012;117:368—83.
