74 Revue Médicale Suisse – www.revmed.ch – 11 janvier 2012
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Dyslexies ; Charcot-Marie-Tooth ; réductionnisme
Deux travaux sortis, dans les derniers jours de 2011, du joli four des publications. L’un est présent sur le site de Neuron, 1 l’autre sur celui du New England Journal of Medicine.2 Le premier traite des dyslexies, le second de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et de pa- thologies rénales à type de glomérulopathie.
Et dans les deux cas cette impression, désor- mais récurrente et tenace, de lectures d’une
finesse croissante mais de moins en moins audibles. Ou plus précisément l’impression d’une approche physiopathologique nova- trice, sans doute, mais pour laquelle on saisit mal quand (et comment) elle pourra vérita- blement déboucher sur des actions thérapeu- tiques. Résumons.
Trois dyslexies réunies
Le travail a été mené à Paris par cinq cher- cheurs de l’Institut national français de la santé et de la recherche scientifique (Inserm) et du Centre national français de la recher che scientifique (Cnrs). L’équipe était dirigée par Anne-Lise Giraud au sein du «Laboratoire de neurosciences cognitives» de l’Ecole nor- male supérieure. Ces chercheurs viennent, en substance, de mettre en évidence les dif- férents rôles potentiellement joués par une seule anomalie située dans le cortex auditif.
Cette anomalie pourrait être à l’origine des trois manifestations principales de la dys- lexie : «manipulations mentales» réussies des sons de parole, difficultés de mémorisation à court terme, ralentissement de la capacité à nommer rapidement des séries d’images.
Une anomalie du développement d’aires cérébrales normalement impliquées dans la représentation et le traitement des sons de la
parole (phonologie) est la plus fréquemment rencontrée ; elle constitue l’hypothèse majo- ritairement admise pour la dyslexie. Ici l’ac- tivité cérébrale de 44 person nes adultes (dont 23 dyslexiques) a été enregistrée par magné- toencéphalographie (MEG) en réponse à un bruit modulé en amplitude à un rythme va- riant linéairement de 10 à 80 Hz. On sait qu’un tel son engendre une réponse corti-
cale auditive dont la fré- quence est calée sur le rythme du son ; et cette réponse est plus forte à la fréquence à laquelle le cortex tend à osciller spontanément. Après une reconstruction de source du signal MEG, une ana- lyse temps-fréquence des réponses cor ticales audi- tives a été réalisée afin de comparer les profils de réponse dans les cortex auditifs droit et gauche, et entre les participants dyslexiques et non dyslexiques.
Les chercheurs montrent chez les dyslexi- ques une sensibilité réduite du cortex auditif gauche aux sons modulés autour de 30 Hz.
«La réponse corticale à ces fréquences serait nécessaire au découpage de la parole en uni- tés linguistiques pouvant être associées aux graphèmes, expliquent-ils. En effet, le défaut de sensibilité aux fréquences de modulation situées autour de 30 Hz corrèle avec les dif- ficultés de traitement phonologique et la dé- nomination rapide d’images. Les dyslexi ques montrent en revanche une réponse corticale accrue aux modulations d’amplitude des sons situées au-delà de 40 Hz. Cette particularité est associée à un déficit de mémoire phono- logique. Ces données suggèrent qu’une seule anomalie de résonance du cortex auditif avec la parole serait à l’origine des trois facettes principales de la dyslexie.» Mais encore ? A suivre.
Un gène commun à la maladie de Charcot-Marie-Tooth et à des glomérulopathies
Le travail a été mené par 33 chercheurs tra- vaillant en France (Paris, Lyon, Limoges, Cler- mont-Ferrand, Nantes, le Kremlin-Bicêtre)
ainsi qu’à Montréal, Rabat, Luxembourg et Madrid. Le groupe était dirigé par Corinne Antignac, directrice de l’unité mixte de re- cherche Inserm/Université Paris Descartes
«Néphropathies héréditaires et rein en dé- veloppement» de l’Hôpital Necker - Enfants malades (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris).
La maladie décrite en 1886 par Jean-Mar- tin Charcot, Pierre Marie et Howard Tooth est la forme principale d’un groupe de neuro- pathies périphériques héréditaires. Sa préva- lence est estimée à une personne sur 2500.
Elle se caractérise par une altération de la myéline, une atrophie musculaire et une neu- ropathie sensitive progressive touchant les extrémités des membres. Débutant en géné- ral avant l’âge de vingt ans aux membres infé rieurs, son évolution est chronique et lentement progressive. Tous les modes de transmission héréditaire peuvent être ren- contrés, la transmission de type dominant étant prépondérante en Europe.
«Des cas de maladies rénales ont été ré- pertoriés chez les patients atteints de la ma- ladie de Charcot-Marie-Tooth (MCMT). Plus récemment, des mutations du gène INF2 ont été identifiées chez des patients atteints avancée thérapeutique
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1 Lehongre K, Ramus F, Villiermet N, et al. Altered low- gamma sampling in auditory cortex accounts for the three main facets of dyslexia. Neuron 2011;72:1080-90.
2 Boyer O, Nevo F, Plaisier E, et al. INF2 mutations in Charcot-Marie-Tooth disease with glomerulopathy. N Engl J Med 2011;365:2377-88.
de maladies rénales. Or on sait que certaines protéines interagissant avec la formine INF2 (codée par le gène INF2) sont étroitement liées au processus de myélinisation, c’est-à- dire la formation d’une gaine de protéines de myéline autour des nerfs qui favorise la conduction des influx nerveux. Dans l’étude qui vient d’être publiée, les chercheurs ont émis l’hypothèse selon laquelle des muta- tions du gène INF2 seraient impliquées dans
la MCMT et ont cherché à expliquer le point commun entre la maladie rénale et neurolo- gique.»
Concrètement, l’équipe dirigée par Corinne Antignac a analysé les profils génétiques de seize patients atteints à la fois de la MCMT et d’une maladie rénale. Les chercheurs mon- trent que dans trois cas sur quatre le gène INF2 est muté. Et cette mutation du gène INF2 apparaît comme une cause majeure de l’association entre la maladie de Charcot- Marie-Tooth et la maladie rénale selon Mme
Antignac. La protéine INF2 contrôlée par le gène INF2 apparaît localisée à la fois dans les cellules qui tapissent la paroi des capil- laires du rein (podocytes) et dans les cellules de Schwann qui entourent les nerfs. Les cher- cheurs ont tenté de savoir quelles étaient les conséquences de la mutation d’INF2 dans ces cellules.
Les podocytes et les cellules de Schwann ont notamment pour particularité d’avoir un squelette cellulaire très déve- loppé. «Dans le cas où le gène INF2 est muté, nous avons observé la désorgani- sation du squelette des po- docytes et des cellules de Schwann qui assure normalement à la fois le déplacement de protéines telles que celles de la myéline et aussi son maintien le long des terminaisons nerveuses, explique Co- rinne Antignac. Au niveau des nerfs, en l’absence de myéline, l’influx nerveux est ralenti et perturbe la transmission de l’infor- mation. Le rôle de la myéline au niveau des nerfs expli que l’association entre la muta- tion du gène et l’atteinte neurologique des personnes souf frant de la MCMT.»
Les chercheurs font valoir qu’il leur reste
encore à élucider le rôle potentiel de cer- taines protéines de la myéline présentes au niveau des podocytes qui expliquerait les lésions rénales. Bien que les cellules étu- diées aient des fonctions très différentes, leurs observations ont donc permis d’ores et déjà de mettre en évidence une machinerie cellulaire commune. «Nous pensons que ce type de mutation est en cause dans d’autres maladies» précise Corinne Antignac. Cela pourrait être le cas de la surdité observée chez certains patients atteints de la MCMT, des anomalies d’une protéine de la famille d’INF2 pouvant induire une surdité. A suivre.
Jean-Yves Nau [email protected]
… «une seule anomalie de résonance du cortex auditif avec la parole serait à l’origine des trois facettes principales de la dyslexie» …
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