Traitement du mésothéliome pleural malin en 2018

Actualités par l’IFCT

S. Brosseau

Traitement du mésothéliome pleural malin en 2018

Review of current treatments

for malignant pleural mesothelioma

S. Brosseau*, V. Gounant*, G. Zalcman*

* Service d’oncologie thoracique, CIC 1425-CLIP2 Paris-Nord, hôpital Bichat-Claude Bernard, Paris ; université Paris-Diderot ; Inter- groupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT).

D e nouvelles pistes thérapeutiques et l’amé- lioration globale de la survie des patients atteints d’un mésothéliome pleural expliquent le regain d’intérêt pour cette maladie naguère considérée comme orpheline de tout trai- tement efficace. Alors même que les patients, pour la plupart exposés professionnellement à l’amiante, payent encore un lourd tribut aux erreurs passées des industriels et des autorités sanitaires, des lueurs d’espoir apparaissent, grâce aux progrès récents des traitements ciblant l’angiogenèse ou les défenses immunitaires antitumorales.

Épidémiologie

du mésothéliome pleural

Le mésothéliome pleural malin (MPM) est une tumeur agressive qui, bien que rare, demeure un véritable problème sociétal, du fait de la responsa- bilité des autorités sanitaires et des États dans l’uti- lisation industrielle de l’amiante, dénuée de toute précaution vis-à-vis des salariés de cette industrie, des industries de transformation ou du bâtiment, exposés ainsi à leur insu à un risque mortel, et ce, pendant la plus grande partie du XX

siècle. L’ex- position professionnelle aux fibres d’amiante reste en effet le facteur de risque principal qui explique l’augmentation d’incidence de cette tumeur depuis les années 1960 (1). La survenue d’un mésothéliome pleural reste cependant rare dans une population exposée professionnellement aux fibres d’amiante, puisque seuls 2 à 5 % des sujets exposés seront atteints. Ainsi, en 2012, 26 000 anciens salariés de plus de 50 ans étaient indemnisés par le Fonds de cessation anticipée d’activité des travailleurs de l’amiante (FCAATA), car victimes d’une maladie liée à l’amiante, ou ayant travaillé dans des entreprises inscrites sur la liste de celles dans lesquelles une exposition a été démontrée (liste mise à jour par

arrêté ministériel). Parallèlement, 73 000 personnes avaient déposé un dossier de demande auprès du Fonds d’indemnisation des victimes de l’amiante (FIVA). De même, la fraction attribuable (c’est-à-dire le nombre de cas directement liés) à une exposi- tion professionnelle à l’amiante est estimée à 83 % chez les hommes, mais à seulement 38 % chez les femmes. La prédominance masculine conforte le rôle de l’exposition professionnelle, tandis que les femmes pourraient souffrir d’une exposition indi- recte, para- professionnelle. Ainsi, la sur-incidence de mésothéliomes (et de cancers bronchiques) chez les femmes de la région des mines de chrysotile au Québec a-t-elle été bien décrite, avec un index stan- dardisé de mortalité par mésothéliome significati- vement augmenté à 7,63 (p < 0,05 ; IC

: 3,0-15,7).

De plus, l’augmentation du taux d’incidence standar-

disé sur l’âge des MPM chez les femmes non exposées

à l’amiante entre 1998 et 2005 (0,18 pour 100 000

versus 0,29 pour 100 000 respectivement) pourrait

suggérer l’existence d’étiologies ou d’expositions

carcinogéniques encore non identifiées dans cette

pathologie (1). Si le lien entre l’amiante et le méso-

théliome pleural ne fait plus aucun doute, et si la

relation dose-effet et la notion de seuil d’exposition

ont été déterminées pour les lésions asbestosiques

bénignes, il n’a pas été possible de définir de seuil

d’exposition minimal dans le cas du mésothéliome,

puisque le risque carcinogénique dépend également

du type de fibres auquel ont été exposés les sujets

(les amphiboles ayant un pouvoir carcinogène supé-

rieur aux chrysotiles). Du fait du temps de latence

entre l’exposition asbestosique et le développe-

ment de la maladie (de 20 à 40 ans), l’incidence

du mésothéliome pleural n’a cessé de croître depuis

une quarantaine d’années. Cependant, le réseau

français des registres des cancers (FRANCIM), et

le Programme national de surveillance du méso-

théliome (PNSM) ont récemment rapporté que

l’incidence a atteint un plateau chez les hommes

en France, alors qu’elle continue à croître chez les femmes (1). Chez les hommes français, ce plateau d’incidence reflèterait une moindre exposition aux fibres amphiboles ; par comparaison, il n’est pas encore décrit dans les pays anglo-saxons, notam- ment en Grande-Bretagne, qui n’a banni l’utilisa- tion industrielle de l’amiante qu’en 2011 (1997 en France). Bien qu’encore rare dans la population générale non exposée à l’amiante (moins de 1 cas par million d’habitants et par an), le MPM représente 100 cas par million d’habitants et par an dans la population exposée, soit une incidence de 800 à 1 000 cas par an en France. Certaines régions, telles que la Normandie, le Nord, les régions de Marseille et de Nantes, ont une incidence relativement élevée, de 30 nouveaux cas ou plus par an, du fait de la concentration passée d’industries de transformation de l’amiante, de fonderies ou de chantiers navals (1).

De fait, le mésothéliome pleural est reconnu comme maladie professionnelle au tableau numéro 30 du régime général de la Sécurité sociale et au tableau numéro 47 du régime agricole, et il constitue, depuis le décret n° 2012-47 du 16 janvier 2012, la 31

maladie à déclaration obligatoire, cette déclara- tion devant permettre d’améliorer la connaissance de l’épidémiologie française et la prise en charge sociale (réparation) des patients.

Diagnostic histologique du mésothéliome pleural

La cellule mésothéliale transformée est capable d’adopter une différenciation très variable et peut donc mimer des cellules de types très différents, de la cellule épithéliale à la cellule sarcomateuse.

Sur l’ensemble des mésothéliomes, 80 à 85 % sont dits “épithélioïdes”, 11 % sont dits “sarcomatoïdes”, comprenant la redoutable – mais rare : 1 % – variante desmoplastique, et 5 à 10 % sont mixtes, intégrant les 2 composantes, le pronostic étant dans ce cas lié à l’importance de la composante épithélioïde. L’ana- lyse du liquide pleural est insuffisante pour poser le diagnostic de certitude du MPM, et seul le méso- théliome épithélioïde desquame dans la cavité pleu- rale. La sensibilité de la cytologie pleurale n’est donc que de 60 %. Les biopsies pleurales à l’aiguille “fine”

(Abrams ou Castelain) soulèvent les mêmes diffi- cultés diagnostiques que la cytologie, du fait du grand polymorphisme des lésions histologiques pleurales.

Seule l’analyse anatomopathologique de prélève- ments de taille suffisante, après une analyse immuno- histochimique utilisant au moins 4 à 5 marqueurs différents, permet d’établir le diagnostic.

Le diagnostic de MPM repose donc toujours sur ces colorations immunohistochimiques complémen- taires et l’examen doit être mené par un anatomo- pathologiste expérimenté, avec validation obligatoire par le centre national pathologique de référence, le MESOPATH.

La thoracoscopie reste la meilleure méthode pour l’obtention du diagnostic histologique de certitude devant une suspicion clinique ou radiologique. Sa rentabilité diagnostique est supérieure à 90 % et la morbidité de ce geste est inférieure à 10 %. Seul ce procédé permet d’effectuer des prélèvements profonds, multiples et de taille suffisante, sous forme de véritables “lambeaux” de plèvre pariétale, néces- saires pour poser le diagnostic histologique.

En revanche, aucun marqueur tumoral sérique ne peut être considéré comme suffisamment fiable pour contribuer efficacement à ce diagnostic.

Bilan d’extension – classification TNM

L’une des difficultés est la faillite des systèmes de classification TNM existants pour déterminer le pronostic ou les indications thérapeutiques, contrai- rement à l’ensemble des autres tumeurs solides.

En effet, la classification TNM de cette tumeur à développement quasi exclusif endothoracique a été établie sur des critères d’exploration chirurgicale de la cavité thoracique, alors même que la chirurgie du mésothéliome, qui a connu des échecs retentissants, est aujourd’hui abandonnée par l’immense majorité des équipes, sauf s’il s’agit d’obtenir des biopsies de bonne qualité pour le diagnostic et/ou une pleuro- dèse efficace et s’affranchir des épanchements réci- divants. Une 8

proposition de classification TNM a été proposée en 2017 par l’IMIG (International Mesothelioma Interest Group), plus simple que les précédentes, mais qui reste encore fondée sur l’ex- du bévacizumab depuis l’essai français de phase III MAPS, portant la médiane de survie globale à près de 19 mois. Les inhibiteurs de points de contrôle immunologiques ont montré des premiers résultats positifs, et l’immunothérapie pourrait bientôt trouver sa place dans l’arsenal thérapeutique du mésothéliome.

Summary

Malignant pleural mesothe- lioma (MPM) is a rare tumour accounting for 800 to 1,000 new cases per year in France.

Diagnosis relies on thoracos- copy and large pleural biopsies, which also allows pleurodesis.

Therapeutic strategy still includes tracts irradiation following drainage or thora- coscopy, to prevent permea- tion nodules, since recent trials supported a decrease by 2 of the frequency of tract cancer colonization. In rare, selected patients, debulking surgery (extended pleurec- tomy-decortication) can still be discussed. First-line chemothe- rapy is based on a doublet of pemetrexed and cisplatin, and the addition of bevacizumab showed a significant impro- vement in overall survival (to nearly 19 months), in the French randomized phase III trial MAPS. Immune check- point inhibitors are currently tested in phase II trials and the first encouraging results show they could represent the future major therapeutic improvement in these patients.

Keywords

Mesothelioma Thoracoscopy Pemetrexed Bevacizumab Checkpoint inhibitors

de points de contrôle

immunitaire

DOSSIER

ploration chirurgicale de la cavité thoracique, et donc difficile à appliquer sur les seuls scanners thoracique et TEP. De fait, 80 % des patients pour lesquels les données de l’imagerie suggèrent un stade précoce (I ou II) s’avèrent, lors de la thoraco tomie, présenter un stade avancé, témoignant de l’inadaptation du cTNM (2). La quantification volumétrique tumo- rale, non invasive, au scanner thoracique injecté, intégrant notamment l’épaisseur de l’atteinte scissurale, pourrait permettre de mieux stratifier les patients en 4 stades de pronostic distinct, mais cette approche devra être validée sur de larges séries prospectives (3). Des facteurs clinicobiologiques simples ont une valeur pronostique importante permettant de stratifier les patients plus simplement que le TNM : une anémie, une thrombocytose, une hyperleucocytose, une histologie non-épithélioïde ou un mauvais index d’état général constituent ainsi les plus puissants facteurs de mauvais pronostic, avant le TNM (4).

Prise en charge thérapeutique

Chirurgie

La place de la chirurgie radicale par pleuropneumo- nectomie extrapleurale (EPP) élargie, c’est-à-dire la résection complète monobloc pleuropulmonaire élargie au péricarde fibreux et au diaphragme, se réduit à une portion congrue de patients ultra- sélectionnés, âgés de 60 ans et moins, en parfait état de santé général, sans comorbidités, atteints d’un mésothéliome de stade très précoce (donc rarissime) et d’histologie épithélioïde. Ce geste doit être effectué dans des centres entraînés à cette chirurgie d’exception, aux suites souvent compli- quées, et qui sera complétée par une irradiation hémithoracique. Cependant, la classification TNM ne pouvant être déterminée qu’après exploration chirurgicale complète, elle s’avère inappropriée pour sélectionner, a priori, les bons candidats (formes très localisées) à ce traitement chirurgical très lourd. De fait, l’essai de phase II de l’EORTC (5) puis l’essai britannique MARS, dont les résultats ont été publiés en 2011 dans le Lancet Oncology (6), n’ont pas apporté d’élément déterminant en faveur de l’EPP, la survie globale (SG) dans ces essais restant modeste au regard d’une morbi-mortalité post- opératoire à 90 jours trop importante. En particulier, dans l’essai MARS, la médiane de survie après EPP n’était que de 14,4 mois, contre 19,5 mois chez les patients n’ayant pas eu d’exérèse radicale, avec 12 %

de mortalité péri-opératoire, alors que les sujets avec envahissement ganglionnaire N2 avaient été exclus de l’étude ! L’ensemble des équipes chirurgicales, à l’instar des Nord-Américains, se tourne désormais vers une pleurectomie-décortication dite “étendue”, certes très mal codifiée techniquement, à titre de

“débulking” (selon le terme utilisé par les auteurs nord-américains) ou “cytoréduction”, pour les formes supposées les plus précoces, suivie d’une chimio- thérapie, ce d’autant que la médiane de SG après pleurectomie-décortication est meilleure qu’après EPP dans tous les registres nord-américains. La plus récente analyse des données du registre nord- américain des cancers pour la décennie 2004-2014 montre que seuls 3 058 mésothéliomes pleuraux sur 20 561 (soit 15 %) ont fait l’objet aux États-Unis d’une chirurgie à visée radicale, seule ou associée à une chimiothérapie et/ou à une radiothérapie, ce qui témoigne d’une sélection drastique. Cette chirurgie était associée à un taux de mortalité à 90 jours de 15,5 %. Seul un traitement trimodal avec chirurgie radicale, chimiothérapie et radiothérapie (chez seulement 499 patients, soit 2,4 % de l’ensemble des cas) était associé à une survie plus longue en analyse multivariée, utilisant la technique des scores de propension pour s’affranchir des biais d’une telle analyse rétrospective de registre. La médiane de SG était de 20,8 mois tous stades et histologies confondus (23,5 mois dans les formes épithéliales de stade I), contre 17,7 mois en l’absence de trai- tement trimodal (et 18,17 mois en cas de chirurgie de cytoréduction dans une forme épithélioïde), la chirurgie (quelle que soit sa modalité) étant associée à une diminution de la mortalité de 23 % (HR ajusté = 0,77 ; IC

: 72-0,81 ; p < 0,001), et la chimiothérapie seule obtenant une diminution de la mortalité de 26 % (HR ajusté = 0,74 ; IC

: 0,69- 0,78 ; p < 0,01) [7].

Radiothérapie des orifices de ponction, drainage et thoracoscopie

La colonisation tumorale des orifices de ponction

ou drainage pleural, voire de thoracoscopie, est à

l’origine de métastases de reperméation pariétale

souvent douloureuses, dont le volume et la diffu-

sion intrapariétale peuvent être importants. Leur

existence a été niée par certains auteurs depuis

l’avènement de la chimiothérapie moderne à base

de pémétrexed mais elle peut être évaluée à 10-11 %

dans les bras contrôles des essais australien de

S. Bydder et écossais de N. O’Rourke (8, 9), à 16 %

après thoracoscopie, voire 24 % après thoraco- tomie dans une série canadienne de 100 patients consécutifs (10). Un essai randomisé observant la radiothérapie des orifices de ponction ou le drainage de petite taille (2 x 20 patients), par 3 séances de 7 Gy sur 3 jours consécutifs dans les 21 jours qui suivent la procédure, avec des électrons d’énergie adaptée à l’épaisseur de la paroi (12 à 15 MeV) et un boost à la peau, a popularisé cette pratique (11), puisqu’un probable biais de recrutement lié au hasard (compréhensible au vu de l’effectif restreint) avait montré un taux de 40 % de métastases de reperméation en l’absence de radiothérapie versus 0 % en cas de radiothérapie. Cette pratique recom- mandée par la Conférence d’experts français ayant toujours été mise en doute par les Anglo-Saxons, 2 essais randomisés britanniques successifs ont tenté d’en démontrer l’inefficacité... sans succès, apportant même des arguments en sa faveur. Par souci d’économie de patients, l’essai SMART s’est fondé sur une hypothèse irréaliste puisqu’il visait à faire décroître la fréquence des métastases de reperméation, de 15 % dans le bras sans radio- thérapie prophylactique (mais avec radiothérapie curative à l’émergence de métastase), à ... 2 % dans le bras radiothérapie prophylactique, pour n’avoir à randomiser que 203 patients (12). D’emblée, un biais important a été de tolérer un délai d’irradiation post-procédure allant jusqu’à 42 jours (le double de l’essai marseillais). Dans le bras abstention, la fréquence des métastases de reperméation a été de 16 %, et de 13 % pour les patients ayant reçu une chimiothérapie, laquelle ne faisant que repousser le délai médian d’émergence des métastases de 5,4 à 7,3 mois, mais ne les faisant pas disparaître. L’objectif statistique irréaliste n’a pas été atteint, puisque 9 % de métastases de reperméation étaient observées dans le bras radiothérapie prophylactique (soit une diminution relative de 49 % : HR = 41, p = 0,14).

L’analyse per protocole prévue dans le plan statis- tique initial a néanmoins montré que le pourcen- tage de métastases passait de 16 % à 6 % lorsqu’on excluait les patients n’ayant pas reçu la radiothérapie dans les délais prescrits ou suivant les modalités recommandées (soit 11 % de déviations protoco- laires), ce qui représente une diminution relative de 67 %, cette fois significative (p = 0,037). Cela confirme que la radiothérapie avait bien une action objective (12), en contradiction avec la conclusion des auteurs, comme le relève une correspondance publiée dans le même journal. Un deuxième essai britannique concurrent a été présenté sous forme d’abstract au dernier congrès mondial sur le cancer

du poumon WCLC (World Conference on Lung Cancer) en octobre dernier (13). Tolérant là encore un délai d’irradiation de 42 jours, cet essai a rando- misé 375 patients avec, une nouvelle fois, un objectif irréaliste, puisqu’il s’agissait d’observer l’émergence des métastases de reperméation à 6 mois (alors que l’essai précédent avait bien montré que 50 % ou plus de ces métastases émergent au-delà des 6 premiers mois). Avec cet objectif principal borné dans le temps, il n’y avait pas de différence statistique- ment significative entre le bras irradiation prophy- lactique systématique dans les 42 jours et le bras sans radiothérapie (3,2 versus 5,3 %). Cependant, si on observe la fréquence cumulée de métastases au cours des 24 premiers mois, celle-ci passe de 10,1 % dans le bras radiothérapie prophylactique à 18,7 % dans le bras sans radiothérapie, soit une diminution relative du risque de 43 % (HR = 0,57 ; p = 0,06) en intention de traiter (l’analyse per protocole n’a pas été montrée) par la radiothérapie, témoignant d’un bénéfice de même ampleur que le précédent et d’une fréquence de base identique, alors qu’une majorité de patients avaient bien reçu une chimiothérapie constituée de pémétrexed. Sur la foi de ces 2 larges essais qui confirment la fréquence de ces métastases malgré la chimiothérapie moderne, mais aussi la capacité de la radiothérapie “prophylactique” d’en diminuer l’incidence de moitié, avec donc un risque d’altération de la qualité de vie (du fait de la douleur) diminué d’autant, cette technique reste une option thérapeutique majeure, recommandée en France.

Chimiothérapie

Les associations à base d’antimétabolites et sels

de platine ont apporté une amélioration décisive

en matière de chimiothérapie. En effet, selon des

essais randomisés de grande taille, les associations

cis platine + pémétrexed ou cisplatine + raltitrexed

se sont montrées significativement plus effi-

caces qu’une monochimiothérapie par cisplatine

seul (14, 15). Le temps jusqu’à progression (TTP)

était de 5,7 mois dans l’essai randomisé de phase III

comparant l’association pémétrexed + cisplatine au

cisplatine seul (14). Dans cet essai concernant des

patients dont l’état de santé général était conservé

(indice de Karnofsky > 70 % , index OMS < 2), la

survie à un 1 an du groupe ayant reçu le doublet de

chimiothérapie avec supplémentation vitaminique

était de 56,5 %, contre 41,9 % pour les patients

traités par cisplatine seul, la médiane de survie étant

de 13,3 mois dans le groupe pémétrexed + cisplatine

DOSSIER

versus 10 mois dans le groupe cisplatine seul (soit un gain représentant un tiers de la survie médiane du bras témoin).

Ainsi, avec ces doublets de dernière génération à base de cisplatine et d’antimétabolites, la survie médiane observée dans les essais de phases II et III a atteint, voire dépassé, 12 mois, mais avec une survie à 5 ans virtuellement nulle. Cependant, l’associa- tion pémétrexed + cisplatine a démontré qu’elle pouvait améliorer la qualité de vie et le symptôme de dyspnée chez ces patients. Ce type d’association a donc été recommandé en première ligne lors de la Conférence d’experts de janvier 2006, avec un grade de recommandation élevé (A), en arrêtant la chimiothérapie en cas de progression ou de toxicité de grade 3-4, ou en cas de réponse ou de stabilisa- tion de la maladie après 6 cures, sans traitement de maintenance (16). Les arguments disponibles dans la littérature, bien que ténus, plaident en faveur d’une chimiothérapie dès l’obtention du diagnostic : un essai de phase II plaide en faveur d’un traitement (par MVP [mitomycine, vinblastine, cisplatine]) dès le diagnostic, sans attendre une évolution sympto- matique, mais il concerne seulement 43 patients, et démontre une tendance forte mais non significa- tive (17). Il est néanmoins recommandé de ne pas retarder la chimiothérapie et de ne pas attendre l’apparition de signes fonctionnels (16).

Plusieurs essais de phase II ont montré une effi- cacité comparable avec l’association pémétrexed + carboplatine, ce qui en fait une alternative intéres- sante en cas d’altération modérée de l’état général de santé ou de la fonction rénale (18).

Il n’y a toujours pas de chimiothérapie standard qui puisse être recommandée en deuxième ligne après échec d’un traitement de première ligne à base de cisplatine (16). La reprise séquentielle de pémétrexed a montré d’intéressants résultats chez des patients dont la maladie progressait au-delà de 3 mois après la fin du traitement d’attaque, avec un taux de réponse de 19 %, un taux de contrôle de 48 % et une médiane de SG à partir du début de ce retraitement de 10,5 mois, même si ces résultats mériteraient confirmation dans un essai prospectif (19).

Thérapeutiques ciblées

Parmi les pistes récentes les plus intéressantes, l’immuno thérapie passive (anticorps monoclonal) développée contre l’antigène de surface universel- lement exprimé par les mésothéliomes, la méso- théline, a fait l’objet d’essais de phase I. Le premier,

rapporté en 2010 (20), a concerné 24 patients atteints d’un cancer exprimant la mésothéline en immunohistochimie, dont 13 mésothéliomes traités en deuxième ou troisième ligne après progression par l’anticorps en monothérapie, par perfusions hebdomadaires, avec escalade de dose. La tolérance a été bonne et une stabilisation de la maladie a été obtenue chez 11 patients. Une autre molécule développée contre la mésothéline est un fragment Fv d’anticorps monoclonal fusionné à un fragment de l’exotoxine de Pseudomonas aeruginosa, le SS1P, qui, lorsqu’il se fixe à la mésothéline à la surface des cellules, entraîne leur apoptose. Les résultats d’un essai de phase I évaluant l’association pémé- trexed + cisplatine et ayant inclus 19 patients ont été rapportés au Congrès américain en oncologie clinique de 2011 : sur 14 patients évaluables, 7 ont obtenu une réponse partielle, dont 5 étaient traités à la dose maximale tolérée (21). Plus récemment, la même équipe a rapporté les résultats d’un essai de phase I portant sur 11 patients et utilisant un nouvel anticorps antimésothéline chimérique couplé à une fraction différente de l’exotoxine modifiée de Pseudo monas, en monothérapie chez des patients dont la maladie progressait sous traitement clas- sique (22). L’anticorps était administré après pré - traitement par cyclophosphamide et pentostatine, pour limiter l’auto-immunisation induite par la toxine. Trois patients ont présenté des réponses objectives spectaculaires, prouvant le concept de cette immunothérapie, bien que 4 autres aient progressé rapidement, les 4 derniers n’étant que stabilisés.

Le VEGF est un puissant mitogène pour les cellules endothéliales. Il a été montré que les lignées cellulaires de MPM pouvaient sécréter du VEGF et coexprimer ses 2 principaux récepteurs, Flt-1 et KDR.

Le VEGF est capable, en activant ses récepteurs, d’induire la croissance autocrine des cellules de mésothéliome (23). La sécrétion de VEGF par diffé- rents types cellulaires tumoraux a été corrélée avec la néo-angiogenèse et la densité de microvaisseaux.

Les essais de phase II ayant testé des ITK oraux du VEGFR en monothérapie et en deuxième ligne de traitement – sunitinib, sorafénib, cédiranib – se sont malheureusement avérés décevants ; de fait, ces médicaments ne fonctionnent souvent qu’en asso- ciation avec une chimiothérapie. Enfin, un essai de phase III de maintenance après chimiothérapie par thalidomide s’est avéré lui aussi négatif (24).

Les premiers résultats d’une étude de phase II de

première ligne associant gemcitabine + cisplatine

au bévacizumab, l’anticorps humanisé anti-VEGF,

à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines, ont été publiés par H.L. Kindler et al. (25). Dans cette étude, la survie à 1 an était de 60,1 % dans les 2 bras de traitement confondus ; la médiane de survie était de 15,7 mois et la médiane de survie sans progres- sion (SSP), de 6,4 mois. Dans le bras bévacizumab, la médiane de survie était de 15,6 mois, soit 2 mois de plus que dans l’essai mené par N.J. Vogelzang (14), mais elle était aussi de 14,7 mois dans le bras placebo, une différence statistiquement significa- tive ne pouvant de toute façon pas être mise en évidence avec un effectif de cette taille (n = 108).

La médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras bévacizumab, contre 6 mois dans le bras placebo. La même équipe a rapporté les résultats d’une étude de phase II associant bévacizumab + cisplatine au pémétrexed chez 43 patients, avec un taux de 41 % de réponse partielle, une médiane de SSP de 6,9 mois et une médiane de SG encourageante de 14,8 mois (26). Le groupe italien de G.L. Ceresoli a également rapporté son expérience de l’asso- ciation carboplatine + pémétrexed + bécizumab (à 15 mg / kg) dans un essai de phase II incluant 70 patients, avec une SSP et une SG très encoura- geantes, de 7,9 et 14,3 mois respectivement (27).

L’Intergroupe francophone de cancérologie thora- cique (IFCT) a quant à lui publié en 2016, dans la prestigieuse revue britannique Lancet, les résultats de l’essai multicentrique de phase II/III rando- misant le doublet pémétrexed + cisplatine et le même doublet associé au bévacizumab chez des patients atteint d’un MPM d’index OMS 0 à 2.

Cet essai, IFCT-GFPC 07-01 MAPS, qui a inclus 448 patients, s’avère nettement positif : la SG est de près de 19 mois dans le bras bévacizumab versus 16 mois dans le bras pémétrexed-cisplatine, et la SSP est significativement allongée par le bévaci- zumab (p < 0,0001) [28]. Le taux de VEGF sérique s’est avéré puissamment pronostique en analyse uni- comme multivariée, mais ne permet pas de prédire une meilleure survie sous bévacizumab, les patients avec les taux sériques les plus élevés au moment du diagnostic tirant la même amplitude de bénéfice de l’ajout de bévacizumab que ceux ayant un taux sérique faible au diagnostic, même si leur SG est plus courte (pas de valeur prédictive).

Ainsi les recommandations nord-américaines du NCCN (National Comprehensive Cancer Network) ont-elles déjà adopté le triplet bévacizumab + cispla- tine + pémétrexed comme standard de traitement des patients sans contre-indication au bévacizumab.

Les données de survie de l’essai MAPS ont d’ailleurs été reproduites à l’identique dans l’essai de phase II

randomisé qui a comparé le triplet pémétrexed + cisplatine + nintédanib (inhibiteur oral de l’activité kinase du récepteur au VEGF) à celui constitué de pémétrexed + cisplatine + placebo (29). Dans cet essai qui a randomisé 87 patients, le triplet à base d’antiangiogénique a été associé à une SSP et à une SG médianes de, respectivement, 9,4 et 18,8 mois, versus 5,7 et 14,2 mois dans le bras chimiothérapie + placebo, soit des valeurs très proches de celles obser- vées dans l’essai MAPS avec le bévacizumab. Une étude de phase III selon le même schéma est en cours avec le nintédanib, qui inclut uniquement les formes épithélioïdes dans lesquelles, de fait, la survie est la plus longue, et dont les résultats seront disponibles fin 2018.

Immunothérapie

Récemment, les premières données d’essais de phase II concernant l’usage, en deuxième ligne de traitement après pémétrexed et sels de platine, d’inhi biteurs des points de contrôle immunologique, à savoir des anticorps monoclonaux dirigés contre les antigènes CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 utilisés en mono- thérapie, se sont avérées prometteuses. Conceptuel- lement, cibler les antigènes inhibiteurs de la réponse tumorale semble pertinent, car les mésothéliomes, qui sont souvent des tumeurs très inflammatoires avec un stroma abondant, expriment fortement ces antigènes ; cette surexpression semble donc consti- tuer un facteur de mauvais pronostic (30, 31).

Une étude de phase II testant le trémélimumab, un anticorps anti-CTLA-4, avait suscité un premier espoir avec un taux de contrôle de 27,8 % et une médiane de SG de 12,5 mois chez 18 patients italiens dont la maladie progressait sous chimio- thérapie (32). Malheureusement, l’essai DETERMINE, de phase IIb, randomisé contre placebo en traitement de deuxième et troisième lignes n’a montré par la suite aucun effet sur la survie du ciblage anti-CTLA-4 seul, malgré l’inclusion de 571 patients (33).

Le pembrolizumab, un anticorps monoclonal anti-

PD-1, a été évalué dans le traitement du MPM dans

l’essai de phase Ib, KEYNOTE-028, ayant inclus des

patients présentant diverses tumeurs solides qui expri-

maient au moins 1 % de PD-L1 en immuno histochimie

(test centralisé) et dont les résultats dans la cohorte

de patients atteints de mésothéliome ont été publiés

cette année (34). Sur les 84 patients atteints d’un

MPM et screenés, 38 (45 %) exprimaient PD-L1. Les

25 patients éligibles pour l’essai, prétraités et échap-

pant à la chimiothérapie classique (68 % d’hommes,

DOSSIER

PS 0-1, âge médian : 65 ans), ont été traités par pembrolizumab 10 mg/kg toutes les 2 semaines, pour une période maximale de 2 ans ou jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Chez les patients ayant déjà reçu une ligne de chimiothérapie, le taux de réponse était de 28 %, et le taux de contrôle de la maladie, de 76 %. La durée de réponse semble prolongée de 10,4 à plus de 40 mois, et la médiane de survie n’était pas atteinte au moment de la présentation orale des résultats lors du dernier congrès mondial sur le cancer du poumon. La médiane de SSP est de 5,8 mois, mais aucun lien n’a été retrouvé entre la fréquence de la réponse et le taux élevé de PD-L1. Les toxicités semblaient gérables : 60 % des patients ont présenté un effet indésirable lié au traitement, dont 5 (20 %) avec des toxicités de grade 3-4, mais seuls 2 patients ont dû interrompre transitoirement le traitement. Ces résultats très encourageants de l’immuno thérapie anti-PD-1 ont donné lieu à plusieurs essais en mono- thérapie. L’étude néerlandaise NivoMes, présentée en 2016 au WCLC (35), a ainsi inclus 34 patients traités par nivolumab (anti-PD-1) en deuxième et troisième lignes de traitement : le taux de contrôle tumoral était de 50 %, la médiane de SSP de 3,7 mois avec quelques patients longs survivants traités pendant plus de 1 an.

Les résultats de la première partie de l’étude de phase II, également présentés (36), concernaient 34 patients traités par pembrolizumab en deuxième et troisième lignes : les auteurs ont retrouvé un improbable taux de contrôle de 80 % (taux de réponse à 20 %), une médiane de SSP de 6,2 mois et une médiane de SG de 11,9 mois. La cohorte mésothéliome de la phase Ib JAVELIN, présentée en communication affichée (37), a inclus 53 patients traités en deuxième et troisième lignes par l’anti-PD-L1 avélumab avec un taux de contrôle tumoral de 56,6 % pour seulement 9,4 % de réponses objectives. L’étude japonaise de phase II MERIT a testé elle aussi le nivolumab chez 34 patients, avec un taux de contrôle tumoral de 67,6 % pour un taux de réponse de 29,4 %, une médiane de SSP de 6,1 mois, et une médiane de SG non atteinte après 10 mois de suivi (38).

Enfin, l’édude néerlandaise Initiate a testé une bi - thérapie de nivolumab et ipilimumab (anti-CTLA-4) chez 34 patients en deuxième et troisième lignes de traitement, retrouvant 27 % de réponses objectives, un taux de contrôle de 74 % , et une médiane de survie sans progression de 4,8 mois (39).

Seules les données de SG permettront d’apprécier la pertinence de ces premiers résultats, mais l’essai IFCT-1501 MAPS-2 de l’IFCT donne déjà des indications solides chez des patients dont la maladie progres- sait et prétraités par sels de platine + pémétrexed

(1 à 2 lignes), en bon état de santé général (40, 41).

Cet essai évaluait en deuxième ligne thérapeutique 125 patients randomisés entre un bras nivolumab seul, anticorps anti-PD-1, et un bras nivolumab + ipili- mumab, anticorps ciblant une autre molécule inhibant la réponse immu nitaire antitumorale, le CTLA-4. Elle a atteint son objectif principal : un taux de contrôle de la maladie à 12 semaines de plus de 40 %, avec relecture centralisée de la réponse par des radiologues experts indépendants, en aveugle du bras de traitement. Le taux était de fait de 44,4 % dans le bras monothérapie (dont 18,5 % de réponses objectives) et de 50 % dans le bras bithérapie (dont 27,8 % de réponses objectives), alors que les médianes de SSP étaient de 4 et 5,6 mois respectivement, pour des durées médianes de réponse de 7,4 et 7,9 mois respectivement. La probabilité de réponse et de contrôle tumoral était significativement associée à une forte expression (> 25 %) de l’antigène PD-L1 par les cellules tumorales, la bithérapie étant quant à elle également efficace chez les patients PD-L1 positifs ou négatifs. Enfin, la médiane de SG était de 13,6 mois dans le bras nivolumab mais n’était pas atteinte après 15 mois de suivi en moyenne dans le bras nivolumab + ipilimumab.

Les résultats de tous ces essais d’immunothérapie, qui totalisent 305 patients, se comparent favora- blement à ceux, décevants, de tous les traitements testés à ce jour en deuxième et troisième lignes (à l’exception de la reprise du pémétrexed), avec des médianes de SSP de 4,8 à 6,1 mois, un taux de contrôle tumoral constamment supérieur à 50 %, des taux de réponse généralement au-delà de 25 % et, pour IFCT-1501 MAPS-2, une SG comparable à celle obtenue dans l’essai d’enregistrement du pémé- trexed... en traitement de première ligne !

Sur la base de cet essai de phase II randomisée, le panel d’experts des recommandations nord- américaines du NCCN a validé, en tant qu’options, la monothérapie anti-PD-1 et la bithérapie anti-PD-1 + anti-CTLA-4, cependant qu’un dossier d’enregistre- ment a été déposé par l’industriel et qu’une demande de recommandation temporaire d’utilisation (RTU) a été effectuée par l’IFCT auprès de l’ Agence natio- nale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Parallèlement, un essai britannique de phase III randomisé, l’essai CONFIRM, compare le nivolumab au placebo (ce qui peut soulever un véri- table problème éthique au vu des résultats évoqués précédemment) en deuxième ligne thérapeutique, alors qu’un essai industriel de phase III (essai Check- Mate 209-743), à visée d’enregistrement, compare la chimiothérapie classique au doublet nivolumab/

ipilimumab dès la première ligne de traitement.

S. Brosseau a été investigatrice des essais MAPS et MAPS-2 mais déclare n’avoir aucun autre lien d’intérêts pour cet article.

V. Gounant a été investigatrice des essais MAPS et MAPS-2, déclare avoir perçu à titre personnel des indemnités de BMS, Roche, Lilly, Novartis, Boehringer Ingelheim, Pfizer, AstraZeneca pour sa participation à des réunions de formation sans liens avec le sujet faisant l’objet de cet article, et déclare avoir bénéficié d’invitations à des congrès internationaux par Roche, Lilly, Boehringer Ingelheim, Pfizer.

G. Zalcman est l’investigateur coordinateur de l’essai IFCT 0701- MAPS et de l’essai IFCT1501- MAPS-2. Il déclare avoir reçu des subventions de recherche pour le compte de l’Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) de la part de Roche et BMS.

G. Zalcman bénéficié d’invitations

aux congrès de l’ASCO

2015,

2016 et 2017 de la part de

Roche, de l’AACR 2016 de la

part de BMS, de l’ESMO 2015 et

2017 de la part du laboratoire

AstraZeneca. G. Zalcman déclare

avoir reçu des compensations

financières pour le compte de la

Fondation Recherche de l’AP-HP

pour sa participation à des

réunions de conseil (advisory

board) pour le compte de

BMS, AstraZeneca, Boehringer

Ingelheim et MSD dans

le domaine du mésothéliome.

Conclusion

Le MPM était une maladie presque orpheline du fait de son pronostic sombre et de la rareté des traite- ments disponibles efficaces. Le grand tournant théra- peutique a été l’introduction du pémétrexed au début des années 2000 qui, en association avec les sels de platine, a changé l’histoire naturelle de cette maladie.

La chirurgie de réduction du mésothéliome – ou cyto- réduction tumorale (pleurectomie-décortication) – reste réservée à des patients très sélectionnés, à faible

masse tumorale. L’ajout du bévacizumab à la chimio- thérapie par pémétrexed et sels de platine constitue une avancée certaine, du fait de son impact sur la SSP et sur la SG, démontrée par le plus grand essai thérapeutique mené depuis 10 ans dans le mésothé- liome, l’essai IFCT-0701 MAPS de l’IFCT, constituant désormais le nouveau standard thérapeutique. Enfin, les résultats prometteurs de l’immunothérapie en deuxième et troisième lignes de traitement annoncent sans doute la révolution prochaine des traitements ciblant les points de contrôle immunologique. ■

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