Université de Poitiers
Faculté de Médecine et de Pharmacie
Année 2007 Thèse n°
THESE
POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE
(décret du 7 avril 1988)
présentée et soutenue publiquement Le 4 décembre 2007 à Poitiers
par Madame Séverine Massias épouse Gougeon
Tolérance des antirétroviraux chez les patients âgés de plus de 50 ans
infectés par le VIH
à propos d’une étude transversale réalisée sur 150 patients
suivis à l’hôpital de jour de maladies infectieuses du CHU de Poitiers.
Composition du jury
Président : Monsieur le Professeur Bertrand Becq-Giraudon Membres : Madame le Professeur France Roblot
Monsieur le Professeur Marc Paccalin
Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Gwenaël Le Moal
REMERCIEMENTS
A mes Maîtres et juges :
A Monsieur le Professeur Becq-Giraudon : Je vous remercie pour l’honneur que vous me faites en acceptant la présidence de cette thèse. Veuillez recevoir le témoignage de ma reconnaissance et de mon profond respect.
A Madame le Professeur Roblot : Je vous remercie de participer au jury de cette thèse. Je vous prie d’agréer toute ma gratitude.
A Monsieur le Professeur Paccalin : Je vous remercie d’avoir accepté de participer au jury de cette thèse. Soyez assuré de mon profond respect.
A Monsieur le Docteur Le Moal : Je te remercie infiniment pour ton aide précieuse, ta disponibilité et ta gentillesse. Merci d’avoir accepté de me « coacher » tout au long de ce travail !
A tous ceux qui m’ont aidée à mener à bien ce travail :
Aux patients : Vous qui avez accepté de répondre aux différentes questions nécessaires à notre étude, un grand merci ! Je souhaite de tout cœur que les recherches avancent et viennent enfin à bout de ce fléau.
Au personnel de l’hôpital de jour de maladies infectieuses : Aux secrétaires qui m’ont toujours accueillie avec le sourire et me trouvaient toujours un petit bureau libre le temps d’étudier les différents dossiers ; aux infirmières et infirmier qui ont accepté gentiment et avec sérieux de remplir les questionnaires sur leur temps déjà bien rempli; aux ASH dont j’ai gêné sans doute le travail les jours où je restais un peu trop tard. Merci à tous pour votre aide !
A Marie Lebeau pour m’avoir guidée lors de l’élaboration de ce projet. A Gautier Defossez : un grand merci pour le temps précieux que vous m’avez accordé, votre rigueur et tous ces calculs statistiques bien compliqués que vous avez su clarifier !
Au Docteur Suteau : Ma reconnaissance est immense. C’est vous qui m’avez fait découvrir et aimer notre beau métier de médecin généraliste. Merci pour tout ce que vous m’avez inculqué, pour la confiance que vous m’avez accordée. J’espère seulement être à la hauteur de votre enseignement et être aussi rigoureuse, consciencieuse et humaine que vous.
Aux Docteurs Birault, Kandel, Maugard et Quais : pour m’avoir épaulée lors de mes premiers pas de médecin au sein de vos cabinets respectifs. Vous avez toujours été à l’écoute et avez su me mettre en confiance pour qu’aujourd’hui, enfin, je puisse voler de mes propres ailes…
A mes amis :
A Rachel : Merci pour ce beau cadeau qu’est ton amitié. Presque dix ans que nous suivons le même parcours… Je sais que tu es et seras un médecin d’exception, mais avant tout mon amie pour la vie !
A mes amis de médecine que je ne saurais dissocier : Vincent, François, Fanny, Emmanuelle et tant d’autres… j’ai passé avec vous des moments inoubliables. Toutes ces années d’étude sont riches de tant de souvenirs en votre compagnie … !
A la joyeuse bande des 34 lits : Emeline, Fabienne, Xavier. Que de chemin parcouru depuis ce stage exceptionnel passé avec vous ! Si chacun d’entre nous a pris des directions diverses, j’espère que le temps saura préserver notre belle amitié et réserver le meilleur à chacun d’entre vous !
A Victor : Mon frère libanais, je compte sur toi pour faire avancer le monde ! Tu seras j’en suis sure un chercheur hors pair ! Soyez heureux avec Cynthia. Vous êtes dans mon cœur ! A Aurore : Nous nous suivons pas à pas depuis toujours. De la maternelle à aujourd’hui. Toi infirmière, et moi médecin. Quelle super équipe !! Tu ne trouves pas ?!!
A Edith : le temps passe mais c’est toujours un bonheur de te retrouver ! A Manu : Ton amitié est un cadeau du ciel !... A ceux depuis toujours : Franck, Sophie, Céline, Olivier , Arnaud et Séverine : On va fêter ça, promis !...
A Sylvie, Brice et Yann : Notre amitié a tout juste 1 an. Elle est devenue essentielle à notre vie et saura, j’en suis sure, défier le temps ! Soyez heureux !
A Micheline : Ca y est ! Ton petit « toubib » devient enfin « docteur » ! Merci pour ton amitié. Tu vas me manquer…
A ma famille :
A Papa et Maman : Vous avez donné le meilleur de vous-mêmes pour m’élever vers ce rêve qui me semblait inaccessible : être médecin ! De mes séjours à l’hôpital où est né ce rêve, aux allers et retours chez le médecin, aux nuits blanches où j’avais commencé à défier ton sommeil ma pauvre maman, vous vous êtes toujours battus pour moi. Puis, ce fut vos encouragements, votre folle certitude que je décrocherais ce concours, votre temps passé à mes côtés les jours d’examens et tant d’autres preuves d’amour qui restent gravées dans mon coeur… Et puis, nous y voilà. Aujourd’hui, je deviens docteur comme dans mon rêve d’enfant ; et c’est à vous que je le dois !
Un « Merci » ne serait pas suffisant car aujourd’hui, plus que jamais, je suis riche de ma
« dette » ! ...
A Régis : Si aujourd’hui, je deviens docteur, j’espère rester ta petite sœur tout au fond de ton coeur. Sache que je suis et serai toujours fière de toi ; et si je ne te le dis sans doute jamais, je te l’écris : je t’aime ! A Sandra et Manuella : pour le bonheur que vous lui apportez, merci !
A René et Michelle : Toujours enthousiastes, chaleureux, vous m’avez accueillie dans votre famille avec tant d’affection que je vous aurais choisis comme beaux-parents avant même de connaître votre fils !!
A Delphine et Christian : Mon travail aurait sans doute été plus fastidieux sans votre présent qui m’a été très utile. Merci !
A Papi : pour avoir toujours cru en moi. Mamie Françoise : Tu attendais ce jour avec impatience. La vie en a décidé autrement. Où que tu sois, j’espère que tu es fière de moi…
A Simone pour avoir redonné l’espoir et le sourire à Papi et pour votre affection, merci ! A Grand-mère : Merci pour ton amour qui m’a bercé pendant toutes ces années. Tu es dans mon cœur chaque jour de ma vie…
A Mamie Eliette, à mes oncles et tantes, à Bernard qui nous manque à tous. Merci pour tous ces moments passés ensemble qui scellent notre famille à jamais. A Nadège, Aline, Joël, Rodolphe : Bien plus que mes cousins, vous êtes pour moi comme frères et sœurs. Je vous adore !
A Sylvain, mon époux : Du début de l’internat à aujourd’hui, tu as toujours été là pour m’épauler, m’encourager, me « rebooster » quand je perdais confiance en moi, bien trop souvent… Et nous y voilà, mon rêve d’enfant devient enfin réalité. Mais le plus beaux des rêves est devant nous. Alors, armons nous de tout notre amour et je te promets qu’un jour, ensemble, nous décrocherons la lune !
A vous qui m’accordez votre confiance, puissé-je vous donner toujours le meilleur de moi- même…
A Mme B.
SOMMAIRE
ABREVIATIONS...13
LISTE DES FIGURES ………14
LISTE DES TABLEAUX ...15
INTRODUCTION ...16
PREMIERE PARTIE : L’INFECTION PAR LE VIH...17
I- GENERALITES...18
A. EPIDEMIOLOGIE...18
1. EPIDEMIOLOGIE MONDIALE...18
2. EPIDEMIOLOGIE EN FRANCE...19
3. AGE ET VIH...19
B. HISTORIQUE DU SIDA en quelques dates...20
II- INFECTION PAR LE VIH ...21
A. PHYSIOPATHOLOGIE...21
1. PROPRIETES STRUCTURALES DU VIH ...21
2. CELLULES CIBLES DU VIH...22
3. CYCLE DE REPLICATION DU VIH...22
4. VERS UN DEFICIT IMMUNITAIRE ACQUIS...22
B. ASPECTS CLINIQUES DE L’INFECTION AU VIH...23
1. PRIMO-INFECTION...23
2. CLASSIFICATION DE LA MALADIE A VIH...24
a. Stade A...24
b. Stade B...25
c. Stade C...25
DEUXIEME PARTIE : LES ANTIRETROVIRAUX ...27
I- MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX ...28
A. MODE DE DISPENSATION ...28
B. INDICATIONS THERAPEUTIQUES ...28
1. INDICATIONS THERAPEUTIQUES CHEZ LES PATIENTS SYMPTOMATIQUES ...28
2. INDICATIONS THERAPEUTIQUES CHEZ LES PATIENTS ASYMPTOMATIQUES...28
C. MECANISMES D’ACTION ET CARACTERISTIQUES GENERALES...28
1. INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE...29
a. Les molécules actuellement disponibles...29
b. Les caractéristiques communes...30
c. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques...30
2. INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE...30
a. Les molécules disponibles...30
b. Les caractéristiques communes...31
c. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques...31
d. Médicaments en cours de développement...31
3. INHIBITEURS DE LA PROTEASE...32
a. Les molécules disponibles...32
b. Les caractéristiques communes...32
c. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques...32
d. Médicaments en cours de développement...33
4. INHIBITEURS D’ENTREE...33
a. Molécule disponible...33
b. Caractéristiques...33
c. Données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques...34
d. Médicaments en cours de développement...34
5. INHIBITEURS DE L’INTEGRASE...34
6. INHIBITEURS DE LA MATURATION...34
II. EFFETS INDESIRABLES DES ANTIRETROVIRAUX ...35
A. TOXICITE MITOCHONDRIALE...35
1. PHYSIOPATHOLOGIE...35
2. FACTEURS FAVORISANTS...35
3. DIAGNOSTIC...35
4. CONDUITE À TENIR...36
B. HYPERSENSIBILITE...36
1. PHYSIOPATHOLOGIE...36
2. FACTEURS FAVORISANTS...36
3. DIAGNOSTIC...36
4. CONDUITE À TENIR...37
C. ANOMALIE DE LA REPARTITION DES GRAISSES...37
1. PHYSIOPATHOLOGIE...37
2. FACTEURS FAVORISANTS...37
3. DIAGNOSTIC...38
4. CONDUITE À TENIR...38
a. Lipo-hypertrophie...38
b. Lipo-atrophie...38
D. TROUBLES METABOLIQUES ...39
1. ANOMALIES DU METABOLISME GLUCIDIQUE...39
a. Facteurs favorisants...39
b. Physiopathologie...39
c. Diagnostic...39
d. Conduite à tenir...40
2. ANOMALIES DU METABOLISME LIPIDIQUE...40
a. Facteurs favorisants...40
b. Physiopathologie...40
c. Diagnostic...40
d. Conduite à tenir...40
E. RISQUE CARDIOVASCULAIRE...41
F. ANOMALIES OSSEUSES...41
G. EFFETS INDESIRABLES SPECIFIQUES A CHAQUE ANTIRETROVIRAL...42
TROISIEME PARTIE :TOLERANCE MEDICAMENTEUSE CHEZ LES PATIENTS AGES ...46
I. DEFINITION...47
II. VIEILLISSEMENT PHYSIOLOGIQUE ...48
A. METABOLISME GLUCIDIQUE...48
B. SYSTEME NERVEUX...48
1. SYSTEME NERVEUX CENTRAL...48
2. SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE...48
3. SYSTEME NERVEUX AUTONOME...49
C. SYSTEME CARDIO-VASCULAIRE...49
D. SYSTEME RESPIRATOIRE...49
E. SYSTEME DIGESTIF...49
F. SYSTEME LOCOMOTEUR...50
G. SYSTEME URINAIRE...50
H. SYSTEME IMMUNITAIRE...50
I. ORGANES DES SENS...50
J. ORGANES SEXUELS...50
K. PEAU ET PHANERES...51
III. PARTICULARITES À PRENDRE EN COMPTE POUR LA PRESCRIPTION
MEDICAMENTEUSE CHEZ LES PERSONNES AGEES ...52
A. MODIFICATION DE LA PHARMACOCINETIQUE DES MEDICAMENTS LIEE A L’AGE...52
1. MODIFICATION DE L’ABSORPTION ORALE...52
2. MODIFICATION DE LA DISTRIBUTION ET DU TRANSPORT...53
3. MODIFICATION DU METABOLISME HEPATIQUE...53
4. MODIFICATION DE L’EXCRETION RENALE...53
B. POLYMEDICATION...54
C. AUTOMEDICATION...54
D. INTRICATION DES PATHOLOGIES AIGUES ET CHRONIQUES...54
E. MANQUE D’ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE SUJET AGE...55
F. MAUVAISE OBSERVANCE ...55
G. PRINCIPALES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES CHEZ LE SUJET AGE...55
IV. SYMPTOMATOLOGIE DES EFFETS INDESIRABLES...56
A. CHUTE...56
B. MALAISES AVEC OU SANS CHUTE...56
C. CONFUSION MENTALE...56
D. LES TROUBLES DIGESTIFS...57
QUATRIEME PARTIE: ETUDE...58
I- METHODOLOGIE ...59
A. OBJECTIF...59
B. SCHEMA D’ETUDE...59
C. POPULATION ETUDIEE...59
1. CRITERES D’INCLUSION...59
2. CRITERES D’EXCLUSION...59
D. RECUEIL DE DONNEES...59
1. LES OUTILS DU RECUEIL...59
2. LES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES...60
3. L’INFECTION PAR LE VIH...60
4. LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL EN COURS...60
5. LES COMORBIDITES...61
6. LES TRAITEMENTS HORS VIH EN COURS...61
7. LA TOLERANCE...62
a. La tolérance clinique...62
b. La tolérance biologique...64
E. ANALYSE STATISTIQUE...66
II. RESULTATS...67
A. CARACTERISTIQUES DE L’ECHANTILLON...67
1. PATIENTS INCLUS DANS L’ETUDE...67
2. DESCRIPTION EPIDEMIOLOGIQUE...67
a. L’âge...67
b. Le sexe...68
c. L’indice de masse corporelle...68
d. L’ethnie...68
e. Le comportement addictif...68
f. Les modes de contamination...68
g. Co-infections VHB/VHC...69
3. CONCERNANT L’INFECTION A VIH...69
a. L’âge au moment du diagnostic...69
b. La durée de l’infection...69
c. Le stade de la maladie...69
4. CONCERNANT LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL...69
a. Le schéma thérapeutique...69
b. La ligne de schéma thérapeutique...70
c. La durée du traitement actuel...70
d. Le nombre d’unités médicamenteuses prises quotidiennement...70
e. Le traitement prophylactique...70
B. ETUDE COMPARATIVE DES PATIENTS AGES DE PLUS ET DE MOINS DE 50 ANS...70
1. DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES...70
2. COMORBIDITES ET MEDICAMENTS HORS-VIH...71
3. INFECTION A VIH...72
4. LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL...73
5. LA TOLERANCE...73
a. La tolérance clinique...73
b. La tolérance biologique...75
C. ETUDE DES FACTEURS SUSCEPTIBLES DE RENTRER EN JEU DANS LA TOLERANCE AUX ANTIRETROVIRAUX...76
1. LES FACTEURS DE RISQUE DE MAUVAISE TOLERANCE CLINIQUE...76
2. LES FACTEURS DE RISQUE DE MAUVAISE TOLERANCE BIOLOGIQUE...78
II- DISCUSSION...80
A. LES LIMITES DE L’ETUDE...80
1. BIAIS DE SELECTION...80
a. Un échantillon représentatif en partie de la population cible...80
b. Un recueil des données étalé dans le temps...80
c. Un pourcentage élevé de refus de participation...80
2. BIAIS D’OBSERVATION...81
a. Des intervenants différents...81
b. Les résultats biologiques...81
c. Des effets secondaires masqués...81
3. BIAIS DE CONFUSION...81
a. La subjectivité des effets secondaires cliniques...81
b. L’imputabilité des anomalies biologiques aux antirétroviraux...82
B. LA POPULATION VIH DE PLUS DE 50 ANS...82
1. CINQUANTE ANS : UNE VRAIE DIFFERENCE ?...82
2. LES DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES...82
a. La population « VIH » vieillit...82
b. Une majorité d’européens...83
c. Une majorité d’hommes...83
d. Le mode de transmission...84
3. LES RISQUES D’UNE MOINS BONNE TOLERANCE...84
a. comorbidité et polymédication...84
b. Une maladie VIH plus avancée : stade SIDA plus fréquent...85
c. Une altération des fonctions rénale et hépatique...85
d. Des dosages médicamenteux inadéquats ?...86
C. LA TOLERANCE AUX ANTIRETROVIRAUX...86
1. DES SCHEMAS THERAPEUTIQUES COMPARABLES ...86
2. LA TOLERANCE CLINIQUE...87
3. LA TOLERANCE BIOLOGIQUE...87
4. L’APPORT DES AUTRES ETUDES...88
D. LES ENJEUX DE L’ ETUDE DE LA TOLERANCE AUX ANTIRETROVIRAUX...89
1. UNE BONNE REPONSE IMMUNOVIROLOGIQUE AU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL89 2. UNE MEILLEURE OBSERVANCE...90
CONCLUSION...91
ANNEXE 1: SUBSTRATS MÉTABOLISÉS TOTALEMENT OU PARTIELLEMENT PAR LE CYTOCHROME CYP450 3A, SUSCEPTIBLES D’ENTRAÎNER DES INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES...92
ANNEXE 2 : QUESTIONNAIRE SUR LA TOLERANCE DES ANTIRETROVIRAUX...93
BIBLIOGRAPHIE ...95 RESUME ...101
Le Serment d’Hippocrate...102
ABREVIATIONS
AMM : Autorisation de mise sur le marché
ANRS : Agence nationale de recherche sur le SIDA ARV : Antirétroviral
ATU : Autorisation temporaire d’utilisation CDC : Centers for diseases control
HAART : High activity antiretroviral therapy HTA: Hypertension artérielle
IE: Inhibiteur d’entrée IF: Inhibiteur de fusion
INNRT : Inhibiteur non nucléosidique de la réverse transcriptase INRT : Inhibiteur nucléosidique de la réverse transcriptase IP : Inhibiteur de protéase
ns : Non significatif
OR : Odds Ratio (exprime la force de l’association : plus l’OR est élevé, plus la force de l’association est forte).
RR : Risque relatif
SIDA : syndrome d’immunodéficience acquise UDI : usage de drogues injectables
VHB : virus de l’hépatite B VHC : virus de l’hépatite C
VIH =HIV: virus de l’immunodéficience humaine vs : versus
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Répartition géographique des personnes séropositives dans le monde en
2005 ……… 18
Figure 2 : Coupe schématique du VIH ……….. 21
Figure 3 : Représentation schématique des marqueurs virologiques au cours de la primo- infection par le VIH en l’absence de traitement ………. 24
Figure 4 : Cibles des antirétroviraux ………. 29
Figure 5 : Répartition des patients (%) par tranche d’âge ………. 68
Figure 6 : Répartition des patients (%) par mode de contamination ………. 69
Figure 7 : Répartition des patients (%) par tranche d’âge et schéma thérapeutique ……. 70
Figure 8 : Répartition par ordre de fréquence des effets secondaires cliniques chez les patients de plus et de moins de 50 ans ………. 74
Figure 9 : Répartition par ordre de fréquence des effets secondaires biologiques chez les patients de plus et de moins de 50 ans ……….. 76
LISTE DES TABLEAUX
Tableau 1 : Classification CDC 1993 de la maladie à VIH...24
Tableau 2 : Pharmacodynamie et pharmacocinétique des INRT...30
Tableau 3 : Pharmacodynamie et pharmacocinétique des INNRT...31
Tableau 4 : Pharmacodynamie et pharmacocinétique des IP. ...33
Tableau 5 : Pharmacodynamie et pharmacocinétique de l’enfutirvide. ...34
Tableau 6 : Effets indésirables et recommandations d’emploi des antirétroviraux par classe thérapeutique ...42
Tableau 7 : Fréquence de survenue d’effets secondaires médicamenteux en fonction du dégré de polymédication ...54
Tableau 8 : Accidents liés à l’administration de médicaments chez des personnes âgées de soixante-cinq ans et plus. ...57
Tableau 9 : Zone de concentrations plasmatiques résiduelles des INNRT et IP ...61
Tableau 10 : Grille de cotation de l’ANRS concernant les effets secondaires cliniques des antirétroviraux ...62
Tableau 11 : Grille de cotation de l’ANRS concernant les effets secondaires biologiques des antirétroviraux. ...65
Tableau 12 : Comparaison patients inclus versus patients non inclus. ...67
Tableau 13 : Données épidémiologiques chez les patients de plus et de moins de 50 ans. ....71
Tableau 14 : Comorbidités et médicaments hors-VIH chez les patients de plus et de moins de 50 ans. ...72
Tableau 15 : L’infection par le VIH chez les patients de plus et de moins de 50 ans. ...72
Tableau 16 : Le traitement antirétroviral chez les patients de plus et de moins de 50 ans. ....73
Tableau 17 : Les effets secondaires cliniques chez les patients de plus et les moins de 50 ans. ...74
Tableau 18 : Les effets secondaires biologiques chez les patients de plus et de moins de 50 ans...75
Tableau 19 : Les facteurs prédictifs de bonne et de mauvaise tolérance clinique. ...77
Tableau 20 : Les facteurs prédictifs de bonne et de mauvaise tolérance biologique. ...79
INTRODUCTION
Avec l’arrivée des premiers antirétroviraux en 1987, puis des trithérapies en 1996, les patients infectés par le VIH voient leur espérance de vie augmenter considérablement. En 2002, plus d’un homme séropositif sur 5 a plus de 50 ans [1] ; âge où l’ensemble de la morbidité chronique commence à se manifester fréquemment dans la population générale.
L’altération progressive des fonctions organiques et l’apparition de comorbidités et polymédications liées au vieillissement nous laissent présager de lourdes conséquences quant à la tolérance aux antirétroviraux chez les patients plus âgés.
L’enjeu est considérable. La tolérance médicamenteuse est étroitement liée au pronostic de la maladie. Une mauvaise tolérance serait à la base de la plupart des interruptions médicamenteuses et donc d’une évolution plus rapide de la maladie par le biais d’une mauvaise réponse immunovirologique.
Pourtant, peu de données sont actuellement disponibles quant à la tolérance des antirétroviraux chez les plus de 50 ans. Les recommandations de prescription ne tiennent toujours pas en compte l’âge du patient. Encore à l’heure actuelle, seuls les patients jeunes et sains sont inclus dans les études cliniques médicamenteuses.
A travers notre travail, qui consiste en une étude transversale portant sur les patients séropositifs suivis à l’hôpital de jour de maladies infectieuses du CHU de Poitiers, nous essaierons de répondre aux différentes questions soulevées par la problématique de l’âge et de la tolérance des antirétroviraux.
Le vieillissement est il à la source d’une moins bonne tolérance médicamenteuse ? Quels sont les facteurs prédictifs d’une mauvaise tolérance ?
Quels en sont les enjeux ?
PREMIERE PARTIE :
L’INFECTION PAR LE VIH
I- GENERALITES
A. EPIDEMIOLOGIE
1. EPIDEMIOLOGIE MONDIALE [2]
Depuis le début de l'épidémie, au début des années 80, plusieurs dizaines de millions d'hommes, de femmes et d'enfants ont été infectés. L’épidémie concerne d’abord l'Afrique subsaharienne, les Etats-Unis et l'Europe occidentale. Puis de nouveaux foyers se développent en Amérique du sud et en Asie du sud et du sud-est. L'infection par le VIH devient alors une pandémie mondiale.
Les derniers chiffres émis par le rapport ONUSIDA, fin 2006, estiment à :
• 39,5 millions le nombre de personnes séropositives dans le monde, (37,2 millions d’adultes dont 17,7 millions de femmes et 2,3 millions d’enfants de moins de 15 ans).
• 4,3 millions le nombre de personnes nouvellement séropositives en 2006
• 2,9 millions, le nombre de personnes mortes du SIDA en 2006.
Ce qui porte à plus de 25 millions le nombre de morts depuis le début de la maladie en 1981.
[3]
Figure 1 :Répartition géographique des personnes séropositives dans le monde en 2005 (Rapport ONUSIDA 2004 actualisé aux données actuelles).
L’arrivée des trithérapies a permis une augmentation de l’espérance de vie des personnes infectées par le VIH. En effet, on estime qu’une personne séropositive pour le VIH vit en moyenne 10 ans contre 17,5 avec traitement. [4]
2. EPIDEMIOLOGIE EN FRANCE
La notification des nouveaux cas d’infection par le VIH est obligatoire en France depuis mars 2003, alors que la déclaration obligatoire des cas de SIDA est en place depuis1986.
Les dernières données épidémiologiques révèlent qu’en 2005 :
• 150 000 personnes sont infectées par le VIH.
• 6500 nouvelles personnes par an sont diagnostiquées séropositives, dont la moitié est d’origine sub-saharienne.
Les rapports hétérosexuels représentent le principal mode de contamination (55%). On observe parallèlement une augmentation des contaminations par rapports homosexuels, qui se chiffrent à 27%. Au contraire, les contaminations par usage de drogues injectables deviennent plus rares (2%). [5]
Au 31 mars 2004, 27 000 personnes vivent avec le SIDA. Une personne sur deux dont le SIDA a été diagnostiqué en 2003 ignorait sa séropositivité ; ce qui excluait toute prise en charge précoce de son infection à VIH. [6]
3. AGE ET VIH
Depuis quelques années, on assiste à un vieillissement croissant des patients infectés par le VIH.
Aux Etats-Unis, la proportion estimée de personnes infectées par le VIH de 50 ans et plus est passée de 17,1% en 2001 à 22,5% en 2004. Le nombre de nouveaux diagnostics du VIH dans cette tranche d’âge est passé de 5500 en 2001 à 5908 en 2004. [7]
Trente pourcent des infections dans cette tranche d’âge ont été contractées après 50 ans. [8]
En France, parmi les patients suivis pour infection par le VIH en 2004, 1 homme sur 4 et 1 femme sur 8 a plus de 50 ans. [9]
Dans les années 80, l’origine transfusionnelle de l’infection par le VIH dans cette classe d’âge était prépondérante [10]. Des études récentes révèlent que la transmission du virus par rapports hétérosexuels est devenue le premier mode de transmission chez les sujets de plus de 60 ans.
Les personnes âgées de plus de 50 ans présentent d’importants facteurs d’acquisition du VIH, dont le manque de connaissance des risques de transmission du VIH et le fait que les personnes plus âgées ne sont pas la cible des messages de prévention.[7]
Concernant la survie des patients séropositifs de plus de 50 ans, elle a augmenté considérablement, passant de 58,8% avant 1996 à 74.5% à 4 ans du dépistage en 2004 [8].
B. HISTORIQUE DU SIDA en quelques dates [11, 12]
1980 : Découverte de trois malades homosexuels présentant des signes cliniques voisins associés à un taux de CD4 anormalement bas. Ce syndrome est nommé entre autre le « gay syndrome ».
Fin 1981 : La transmission se fait par voie sexuelle et sanguine. Les homosexuels ne sont pas les seuls touchés. On parle alors de « SIDA » (Syndrome d’immunodéficience acquise).
Mai 1983 : Isolement de l’agent responsable du SIDA par le Pr Luc Montagnier et son équipe : c’est un rétrovirus nommé alors LAV (Lymphadenopathy Associated Virus).
Mai 1984 : Isolement du virus par le Pr Gallo à son tour ; il le nomme HTLV3.
Mise en évidence de l’activité antirétrovirale de l'AZT.
1985 : Mise sur le marché des premiers test de dépistage (Elavia®).
Isolement d’un deuxième virus du SIDA : LAV-2 (futur VIH-2).
Premiers essais thérapeutiques par l'AZT aux Etats-Unis.
Scandale du sang contaminé en France.
1986 : La communauté scientifique adopte les noms de HIV (Human Immunedeficiency
Virus) ou VIH (Virus de l'immunodéfience humaine) qui remplacent LAV et HTLV 3.
Déclaration obligatoire des cas de SIDA en France.
1987 : Campagnes de prévention pour l’usage du préservatif.
Seringues en vente libre dans les pharmacies.
Commercialisation de l'AZT en France.
1990 : Premiers essais thérapeutiques de la ddI en France.
1992 : Remboursement à 100% des tests HIV en France.
1993 : Les premiers essais de vaccins potentiels sont testés chez l'homme.
1994 : L’identification du virus est attribuée officiellement à l'Institut Pasteur.
Efficacité de l’AZT pour réduire le risque de transmission materno-fœtal.
Juillet 1996 : Conférence de Vancouver : efficacité des trithérapies contenant un inhibiteur de la protéase confirmée. On assiste alors à une diminution importante de la survenue d’infections opportunistes et de décès causés par le SIDA.
1997 : Le vaccin expérimental du groupe Pasteur entre en phase d'étude clinique.
Les antirétroviraux sortent en pharmacie.
1998 : Arrivée des INNRT.
Mars 2003 : Notification obligatoire des nouveaux cas de séropositivité VIH en France.
II- INFECTION PAR LE VIH
A. PHYSIOPATHOLOGIE
1. PROPRIETES STRUCTURALES DU VIH [13]
Le VIH présente quelques particularités :
• Il appartient à la famille des rétrovirus.
• C’est un virus à ARN et appartient au sous-groupe des lentivirus.
• Il présente deux sérotypes différents :
o VIH-1 : le plus répandu actuellement dans le monde. Il y a trois groupes de VIH-1 : le groupe M (majeur) responsable de la pandémie du VIH/SIDA à ce jour, le groupe O (outlier) et le groupe N (non-M, non-O). Le groupe M présente neuf sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K) et plus de vingt formes recombinantes.
Parmi les sous-types du VIH-1 du groupe M, le sous-type B est à l’origine de l’épidémie dans les pays industrialisés. Les sous-types non B sont à l’origine de plus de 90% de la pandémie (notamment sur le continent africain) [9].
o VIH-2 : présent surtout en Afrique de l’Ouest.
• Il présente trois gènes principaux communs aux autres rétrovirus :
o Gène gag: code pour la synthèse des protéines de capside et de core (p13, p18, p24 pour VIH-1).
o Gène pol : code pour les protéines de réplication (transcriptase inverse, intégrase et protéase)
o Gène env : code pour les protéines d’enveloppe (gp41, gp120, gp160).
• Il a une grande variabilité génétique.
Figure 2 : Coupe schématique du virus de l’immunodéficience humaine.
2. CELLULES CIBLES DU VIH [13]
Les cellules cibles du VIH sont essentiellement celles portant à leur surface la molécule CD4 qui est un récepteur de haute affinité pour la gp120 (glycoprotéine d’enveloppe du VIH) : lymphocytes T CD4+, monocytes-macrophages, cellules dendritiques, cellules folliculaires dendritiques, cellules de Langerhans cutanées, cellules microgliales cérébrales.
La réplication virale a donc lieu dans de nombreux tissus (ganglions lymphatiques, intestin, cerveau, thymus). Les organes lymphoïdes, en particulier les noeuds lymphatiques (ou ganglions), constituent les principaux sites de réplication du virus.
3. CYCLE DE REPLICATION DU VIH [13]
Le VIH se réplique en plusieurs étapes :
• Fixation : Le virus, par sa glycoprotéine de membrane gp120, interagit avec le récepteur CD4 de la cellule cible. D’autres corécepteurs interviennent dans cette reconnaissance : CXCR4 (lymphocytes T), CCR5 (macrophages) et d’autres comme CCR3, CCR2, CX3CR1 ayant un rôle mineur.
• Pénétration : Le VIH, reconnu, pénètre dans la cellule hôte. La membrane lipidique et la membrane cellulaire fusionnent. Les ARN et protéines virales protégées par deux capsides superposées pénètrent alors dans le cytoplasme de la cellule.
• Décapsidation : Le virus se libère des capsides, laissant les ARN viraux libres et sans protection.
• Transcription inverse : Synthèse de l’ADN proviral à partir de l’ARN viral grâce à la transcriptase inverse.
• Intégration : L’ADN proviral franchit la paroi du noyau grâce à l’endonucléase, puis s’intègre au génome de la cellule hôte grâce à l’intégrase.
• Transcription : L’ADN proviral se transcrit en ARN génomique par l’ARN polymérase de la cellule hôte et migre alors du noyau vers le cytoplasme.
• Traduction : L’ARN viral est traduit en peptides viraux.
• Maturation : A partir des peptides produits lors de la traduction dans l’appareil de Golgi sont synthétisées les protéines virales.
• Assemblage des protéines virales : grâce à des protéases.
• Encapsidation de l’ARN : conduisant à la formation de nouvelles particules virales infectieuses.
4. VERS UN DEFICIT IMMUNITAIRE ACQUIS [2, 13, 14]
On estime la production de virus entre 1 et 10 milliards/jour.
Cette multiplication virale est responsable de la disparition progressive des lymphocytes T CD4 par différents mécanismes :
• Un mécanisme direct : effet cytopathogène du VIH pour les cellules T CD4.
• Des mécanismes indirects :
o Une perturbation de l’homéostasie lymphocytaire : les lymphocytes CD4 progressivement détruits sont d’abord rapidement renouvelés (environ 5 milliards de cellules par jour), jusqu’à ce que l’altération des organes lymphoïdes centraux (moelle osseuse, thymus) ne permette plus leur régénération.
o Une activation chronique des cellules immunocompétentes, elles-mêmes responsables d’une majoration fonctionnelle du déficit immunitaire (destruction des cellules CD4 par l’intermédiaire des cellules T CD8 cytotoxiques activées).
La réponse immunitaire de l’hôte est capable de bloquer longtemps, en tout cas en partie, la réplication virale. Puis il existe des phénomènes d’échappement qui font que la réplication virale n’est plus maîtrisée :
• Destruction même de la réponse immune spécifique
• Apparition de mutants viraux non reconnus par le système immunitaire
• Existence de mutants viraux ayant une virulence particulière.
Sans traitement anti-rétroviral, la diminution des lymphocytes CD4 sanguins est de 50 cellules/mm3/an en moyenne conduisant une maladie SIDA en 10 ans (médiane).
La réplication du VIH dans l’oanisme a lieu dans de nombreux tissus (ganglis,
B. ASPECTS CLINIQUES DE L’INFECTION AU VIH [9, 13]
L’infection par le VIH débute avec l’entrée du virus dans l’organisme, à travers une barrière muqueuse ou directement par voie sanguine. Le VIH atteint en quelques heures les organes lymphoïdes proximaux de la porte d’entrée, pour se disséminer ensuite dans l’ensemble des organes lymphoïdes avant la phase virémique sanguine.
1. PRIMO-INFECTION
La séroconversion survient dans plus de 90% des cas, dans les 2 à 8 semaines suivant la contamination, quel qu’en soit le mode. Dans tous les cas, ces manifestations disparaissent en quelques semaines.
Les symptômes cliniques retrouvés sont par ordre de fréquence : fièvre, asthénie, céphalées, adénopathies, arthromyalgies, sueurs nocturnes, éruption cutanée morbilliforme, dysphagie douloureuse, troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhées), ulcérations buccales et/ou génitales et plus rarement des manifestations neurologiques à type de méningo-encéphalite, polyradiculonévrite, mononévrite et paralysie faciale.
Certaines anomalies biologiques peuvent être constatées : leucopénie (40-50% des cas), syndrome mononucléosique (15%), cytolyse hépatique (20-45%).
On détecte tout d’abord l’antigénémie p24 dans le plasma les 3 premiers mois succédant la contamination puis apparaissent progressivement les anticorps anti-VIH spécifiques.
Figure 3 : Représentation schématique des marqueurs virologiques au cours de la primo- infection par le VIH (en l’absence de traitement).
La survenue et la sévérité de la primo-infection, constituent des éléments pronostiques péjoratifs avec un risque d’évolution accélérée de la maladie VIH.
2. CLASSIFICATION DE LA MALADIE A VIH
Tableau 1 : classification CDC 1993 de la maladie à VIH.
Catégories cliniques Nombre de
lymphocytes CD4+ A B C
≥500/mm³ A1 B1 C1 200-499/mm³ A2 B2 C2
< 200/mm³ A3 B3 C3
a. Stade A
Après la phase de primo-infection, s’installe une phase d’infection chronique « cliniquement latente » mais « biologiquement active ». C’est la phase la plus longue de la maladie. La réplication virale est constante dans les organes lymphoïdes, même à un stade précoce de l’infection. C’est le stade A.
Chez 20 à 50% des individus, on retrouve un syndrome de « lymphadénopathie généralisée persistante » associant des adénopathies, en général symétriques, situées le plus fréquemment dans les régions cervicales, axillaires, sous-maxillaires ou occipitales. Histologiquement, il s’agit d’une hyperplasie folliculaire bénigne, non spécifique. Cette forme clinique n’a pas de valeur pronostique.
b. Stade B
Le stade B correspond aux formes symptomatiques dites mineures de l’infection au VIH.
Elles sont le reflet d’une atteinte débutante mais significative du système immunitaire.
Il peut s’agir de :
• Infections cutanées ou muqueuses non spécifiques : fongiques ou virales, chroniques ou récidivantes (dermite séborrhéique, candidose buccale, candidose génitale ou péri anale, prurigo, folliculite, zona, verrues, condylomes, molluscum contagiosum, leucoplasie chevelue de la langue…).
• Manifestations hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie.
• Symptômes constitutionnels : qui témoignent d’une progression de l’infection virale avec des lymphocytes CD4<200/mm3 et une charge virale élevée (altération de l’état général, fièvre modérée persistante, sueurs nocturnes abondantes, amaigrissement >10%
du poids initial, diarrhée >1 mois sans aucune cause identifiable).
Cette catégorie est hiérarchique, c’est-à-dire qu’un sujet classé dans la catégorie B ne peut passer dans la catégorie A lorsque les signes cliniques ont disparu.
c. Stade C
Cette catégorie correspond à la définition du SIDA chez l’adulte. C’est la forme évoluée de l’infection au VIH, définie par la survenue de manifestations infectieuses opportunistes ou tumorales liées à la déplétion profonde de l’immunité cellulaire.
Lorsqu’un sujet a présenté une des pathologies de cette liste, il est classé définitivement dans la catégorie C :
• Candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire
• Candidose oesophagienne
• Cancer invasif du col
• Coccidioïdomycose disséminée ou extra pulmonaire
• Cryptococcose extra pulmonaire
• Cryptosporidiose intestinale >1 mois
• Infection à CMV (autre que foie, rate ou ganglion)
• Encéphalopathie due au VIH
• Infection herpétique, ulcères cutanés chroniques >1 mois, ou bronchique, pulmonaire ou oesophagienne
• Histoplasmose disséminée ou extra pulmonaire
• Isosporidiose intestinale chronique (>1 mois)
• Maladie de Kaposi
• Lymphome de Burkitt
• Lymphome immunoblastique
• Lymphome cérébral primitif
• Infection à Mycobacterium avium ou kansasii, disséminée ou extra pulmonaire
• Infection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le site (pulmonaire ou extra pulmonaire)
• Infection à mycobactérie, identifiée ou non, disséminée ou extra pulmonaire
• Pneumonie à Pneumocystis carinii
• Pneumopathie bactérienne récurrente
• Leuco-encéphalopathie multifocale progressive
• Septicémie à salmonelle non typhi récurrente
• Toxoplasmose cérébrale
• Syndrome cachectique dû au VIH.
DEUXIEME PARTIE :
LES ANTIRETROVIRAUX
I- MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX [9, 13, 15, 16]
Depuis la première mise à disposition d’un traitement freinateur de la réplication virale, l’AZT (Rétrovir®), en 1987, le nombre d’antirétroviraux n’a cessé de progresser, pour le plus grand bénéfice des patients. Toutefois, cette large gamme thérapeutique ne reste que palliative, puisqu’ aujourd’hui, aucune molécule ne permet l’éradication totale du VIH.
A. MODE DE DISPENSATION [13]
Le traitement est prescrit initialement par un médecin hospitalier; il est validé par le Comité des Antirétroviraux du CISIH (Centre d’Information et de Soin de l’Immunodéficience Humaine) de l’hôpital. Sa dispensation peut être faite par la pharmacie hospitalière ou bien dans par toute pharmacie de ville, en fonction du médicament prescrit.
De nombreux antirétroviraux sont actuellement disponibles via une autorisation de mise sur le marché (AMM). Un certain nombre ne peut être encore prescrit qu’en autorisation temporaire d’utilisation (ATU nominative individuellement accordée ou ATU de cohorte accordée à un groupe de patients répondant aux mêmes critères après validation par le comité des antirétroviraux).
B. INDICATIONS THERAPEUTIQUES [9]
1. INDICATIONS THERAPEUTIQUES CHEZ LES PATIENTS SYMPTOMATIQUES :
Plusieurs essais cliniques ont montré le bénéfice de l’introduction d’un traitement antirétroviral chez les patients présentant une infection opportuniste majeure ou autre affection de la catégorie C, ou ceux ayant des symptômes marqués ou récidivants de la catégorie B de la classification CDC 1993.
2. INDICATIONS THERAPEUTIQUES CHEZ LES PATIENTS ASYMPTOMATIQUES
Lorsque le patient est asymptomatique, le traitement antirétroviral est indiqué dans les cas suivants :
• Taux de lymphocytes CD4 < 350/mm³
• Femmes enceintes
C. MECANISMES D’ACTION ET CARACTERISTIQUES GENERALES
A ce jour, 5 types d’antirétroviraux sont disponibles:
• les inhibiteurs nucléosidiques de la réverse transcriptase (INRT)
• les inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase (INNRT)
• les inhibiteurs de la protéase (IP)
• les inhibiteurs d’entrée (IE)
• Les inhibiteurs d’intégrase.
Les inhibiteurs de la maturation sont quant à eux en cours d’étude.
Tous agissent en bloquant la réplication du virus, mais chacun à un stade différent du cycle du VIH.
Figure 4 : Cibles des antirétroviraux.
1. INHIBITEURS NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
Cette classe d’antirétroviraux a pour cible une enzyme : la transcriptase inverse.
a. Les molécules actuellement disponibles Les INRT actuellement disponibles sont :
• Abacavir (ABC): ZIAGEN®
• Didanoside (ddI): VIDEX®
• Emtricitabine (FTC): EMTRIVA®
• Lamivudine (3TC) : EPIVIR®
• Stavudine (d4T) : ZERIT®
• Ténofovir disoproxil (TDF): VIREAD®
• Zidovudine (AZT): RETROVIR®
Ces molécules existent en association, ce qui permet d’améliorer entre autre l’observance thérapeutique, point essentiel de la prise en charge des patients VIH :
• Abacavir +lamivudine : KIVEXA®
• Zidovudine+ lamivudine : COMBIVIR®
• Emtricitabine + ténofovir : TRUVADA®
• Zidovudine+ lamivudine+ abacavir : TRIZIVIR®
b. Les caractéristiques communes
Les INRT présentent des caractéristiques communes :
• Ils agissent sur les virus VIH-1 et VIH-2.
• Ils diffèrent des nucléosides naturels (purines et pyrimidines) par l’absence du groupe hydroxyle en position 3’ du désoxyribose.
• Ce sont des pro-médicaments, agissant au niveau intracellulaire, après avoir été transformés par la cellule en composés triphosphorylés (par les kinases intracellulaires).
• Il existe une inhibition compétitive avec le nucléoside naturel endogène au site de fixation de la transcriptase inverse, arrêtant l’élongation de la chaîne d’ADN viral en cours de formation.
• Ils ont une affinité 100 fois plus grande pour la transcriptase inverse que pour les ADN polymérases cellulaires, d’où une faible cytotoxicité.
c. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Leur biodisponibilité est en générale bonne.
Ils sont peu fixés aux protéines plasmatiques.
Leur métabolisme est essentiellement rénal.
Tableau 2 : Pharmacodynamie et pharmacocinétique des INRT.
molécule Biodisponibilité
(%) Tmax
(h) Fp (%) Elimination T½ (h) Abacavir 75 (S) 1 49 <5% rein + enz
hépatiques 0,8-1,5
Didanoside 40 (A) 1 <5 50% rein 1,2
Emtricitabine 90 (S) 1 <5 80% rein 9
Lamivudine 80 (S) 1 <5 80% rein 2-3
Stavudine 80 (S) 1 <5 80% rein 1-1,5
Ténofovir 40 (R) 2-3 <10 80% rein 14
Zidovudine 60 (S) 1 20 20% rein + 80%
conjugaison
1-1,5
Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique en heures ; Fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T½ : demi- vie en heures ; S : repas sans effet cliniquement significatif / R : repas augmentant la biodisponibilité / A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité).
2. INHIBITEURS NON NUCLEOSIDIQUES DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE
Cette classe thérapeutique a aussi pour cible l’enzyme transcriptase inverse.
a. Les molécules disponibles
Les INNRT actuellement disponibles sont :
• Efavirenz (EFV): SUSTIVA®
• Névirapine (NVP): VIRAMUNE®
b. Les caractéristiques communes
Les caractéristiques des INNRT les opposent aux analogues nucléosidiques :
• Ils agissent seulement sur les VIH-1 du groupe M et n’ont donc pas d’activité sur les VIH-1 du groupe O et sur les VIH-2.
• Ils sont actifs à des concentrations extrêmement faibles (quelques nanomoles) et ont un indice de sélectivité extrêmement élevé avec une faible toxicité cellulaire.
• Ils agissent en bloquant directement l’activité de la transcriptase inverse en se fixant au niveau d’un site très proche du site catalytique.
• Ce sont des inhibiteurs non compétitifs, qui agissent directement, sans avoir besoin d’être transformés pour être actifs dans la cellule. Leur activité est donc indépendante des capacités de phosphorylation intracellulaire ou de l’état d’activation des cellules.
L’usage de cette classe thérapeutique pose cependant un problème.
Bien qu’ayant une puissante activité anti-VIH in vitro, des résistances à haut niveau, dues à une barrière génétique faible émergent rapidement. Ainsi, leur prescription en monothérapie est contre-indiquée; et ce d’autant plus qu’il existe un effet synergique avec les analogues nucléosidiques.
c. Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Leur demi-vie d’élimination est prolongée.
Ils sont éliminés par les cytochromes P450 hépatiques et possèdent des propriétés inductrices enzymatiques.
Tableau 3 : Pharmacodynamie et pharmacocinétique des INNRT.
molécule Biodisponibilité (%)
Tmax (h)
Fp (%) Elimination T½ (h)
Efavirenz 50 (S) 2,5 99,5 <1% rein +
CYP
50
Névirapine 90 (S) 4 60 <15%rein +
CYP
30
Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique en heures ; Fp : fixation aux protéines plasmatiques ; T½ : demi- vie en heures ; S : repas sans effet cliniquement significatif / R : repas augmentant la biodisponibilité / A : à jeun (le repas diminue la biodisponibilité).
d. Médicaments en cours de développement
Sont actuellement disponibles en ATU nominative en France :
• L’étravirine (phase III) ou TMC 125 à la dose de 200 mg 2 fois par jour.
Est actuellement en développement clinique :
• La rilpivirine (phase II).
Par rapport aux autres INNRT disponibles, leur barrière génétique à la résistance est augmentée. Ces molécules resteraient actives sur des souches virales devenues résistantes aux autres INNRT.
Une demande d’AMM est actuellement en cours concernant ATRIPLA® qui associerait Sustiva® à Emtriva® et Viread® et permettrait une prise d’1 comprimé seulement par jour.
