Etude quantique et caractérisation physicochimique de quelques benzéne sulfonylurées

| ^.'r+=.

I

i I

R6pirblique Arg6rienne n6mocratique _et popuraire

Minstire de I'Enseignement Sup6rieur _{et de} la Recherche Scientifique

UNTVERSITE Med EL Seddik Ben yahiya JIJEL

Facult6 des Sciences Exactes et fnformatique D6partement _de chimie

M6moire _de fin dodtude

Prdsentd pour I'obtention du dipl0me de

MASTER Filidre : chimie

Option : chimie pharmaceutique Present6 par :

BEITBRIHECHE _Ghania BOUADJEL _Sabah

Thime

ETTTDE QUANTIQTTE ET CARACTERISATION PHYSICOCHIMIQUE DE QUELQUES

BENZEI\E SULFOI\TYLUREE _S

Soutenu le 3 juillet zTn

Devant l" jury compos6 de :

Idr. SAHRA Khalil M.C. B

Mr. KFffiNNAOUI Badis M.A. A

hdr. MESSAADIA Lyamine M.C. A Mr. BOUHEDJA Mourad M.A. A

Pr6sident Examinateur

Encadreur Co-Encadreur

F

R6publique Argdrienne n6mocratique _et popuffi

Minstire de InEnseignement Sup6rieur _{et de} la Recherche Scientifique

UNfVERSITE _Med EL Seddik Ben yahiya JIJEL Facult6 des Sciences Exactes et fnformatique

D6partement _de chimie

M6moire _de fin dnGtude

Prdsentd pour I'obtention du diplOme de )

MASTER

Filidle: chimie f,.1 , J,.i P-A^", og _I ^,t +

Option : chimie pharmaceutique Present6 par :

BEIIBRIITnCffi _Ghania BOUADJEL Sabah

Thime

ETUDE QUANTIQT]E ET CARACTERISATION PHYSICOCI{IMIQUE DE QUELQUES

BENZENE SULFONYLUNNTS

Soutenu le 3 juillet ₂₀₁₇

Devant le jury composd de :

Mr. SAHRA Khalil

Mr. KHENNAOUI Badis

Mr. MESSAADIA Lyanine Mr. BOUIIEDJA Mourad

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M.C. B M.A. A

M.C. A M.A. A

Prdsident Examinateur

Encadreur Co-Encadreur

ffi

Ann6e universitaire _2016-2017

REMERCIMENT

Nous avons remercid Dieu le tout puissant pour toute la volontd et le courage

Qu'il nous ouvrons a offert pour rdaliser _ce trqvail.

C'est (wec un botme plaisir nous remercions Mn Messaodia Lyamin _et Mr.Bouhedia Mourad pour avoir proposd, et encadrd et dirigd ce travaille et

pour son prdcieux conseil et son aide, et pour la confiance qu'elles notts avons accordde en nous proposant _{ce sujet de recherche.}

Nous remercions _dgalement les membres de jury qui ont acceptd d'dvaluer ce modeste trovail _{d savoir} Mr. sArrRA Khalil, MT.KHENA0(Ir _Badiss.

Nous cMons remercie aussi tout les enseignants de ddpartement de chimie et tout notre colldgues

SOMMAIRE Liste des abrdviations

Liste des figures Liste des tableaux

Introduction g6n6rale ... ... _{.... . . ... ....1}

Chapitre I : Partie pharmacologique I. Les sulfonylur6es... ...3

I.l.D6finition.... _...3

I.2. Propridt6spharmacologiques.... ...3

I.2.l.Action sur le systdme hormonal ... ...3

I .2.1.1. Structure et relation structure-activit6... _...4

1.2.1.2. Classification des sulfonylurees... ...5

I.2.2.Action sur systdme cardiovasculaire.. ...6

l.2.2.l.Introduction... _...6

I.2.2.2. Les diur6tiques... ...6

I.2.2.2.l.Classificationpharmacologiquesdesdiur6tiques... ...7

I.2.2.2.1.1.Les diurdtiques de l,anse de henle.... ...7

1.2.2.2.1.2. Les Diur€tiques thiazidiques et apparentds. ...g 1.2.2.2.1.3. Les diur,6tiques distaux ...g I.2.2.3.Sulfonylureesinterftrantaveclescanauxioniques.... ...9

I.2.2.3.l.Introduction... _...9

1.2.2.3.2. Les vasodilatateurs.... ...10

1.2.2.3.2.1. lrsantagonistes calciques... _...10

1.2.2.3.2.2. Les activateurs des canaux potassiques _...1I I.2.2.3.3.Le rdle de calcium.... ...12

I.2.3.Action _sur les plants... _...12

I.2.3.l.Les herbicides. _! j...r ...12

I.2.3.l.I.Definition... ...12

l.2.3.l.2.Modes d'action des sulfonylur6es herbicides.... ...13

Chapitre II : Partie chimique

II.l. Les sulfonylurdes... _...15

II.1.1. Ddfinition. ...15

II.l.2.Propridtdsphysico-chimique _des sulfonylurdes... ...15

II.1.3. Mdthodes de synthdses des sulfonylurdes. ...16

II.1.3.1 .Synthdse i partir des zulfonylisocyanates par interaction avec les amines. . . . ... 16

Il.l.3.2.Synthdse i ^partir des sulfamides.... ...17

ll.l.3.2.l.lntercction avec I'acide isocyanique ...17

Il.l.3.2.2.Interaction avec I'ur6e et les ur6es substitudes _...1g Il.l.3.2.3.Interaction _{avec les} nitrour6es.. ...1g 1I.I.3.2.4. lnteraction avec les urdthanes.. ...1g tr.l.3.2.5.Interaction _{avec les chlorures de} carbamyl... ...19

Il.l.3.2.6.Interaction _{avec les} isocyanates _...19

II.1.3.3. Synthdse i ^partir d'autre sulfonylur6e... ... _...20

Il.l.3.4.Synthdseparddsulfurationdessulfonylthior6es... _...21

Il.2.Mdthodes d'6tudes quantique.. _...21

Il.2.l.Introduction... ...21

il.2.2.8ase de la chimie quantique ...22

11.2.3. Mdthodes utilis6es dans mod6lisation moldculaire _...23

ll.2.3.l.Introduction _...23

11.2.3.2. Repr€sentation des mdthodes de calcule.. _....24

11.2.3.2.1. Mdthodes empirique ...24

11.2.3.2. Mdthodes quantiques : AB-IMTIO... _...24

Il.2.3.2.l.Mtethode Harhee-Fock.... _...24

1l.2.3.2.2.M€rthode post Harhee-Fock... _...25

II.2.3.2.3.Bases _de fonctions atomiques.. _...25

Il.2.3.2.4.Theorie de la fonctionnelle de la densitd (DFT).... ...26

Il.2.3.2.2.Methodes semi-empiriques.... ...26

rr.2.4- Domaine d'application de la mod6lisation moldculaire... ...27

II.3.L 'Optique non lindaire _...2g

Il.3.1.Introduction... _...2g

Il.3.2.Thdoriesdelareponsenonlin6aire ...2g II.3.2.l.Les propri6tds 6lectromagndtiques du milieu.. . . ...2g

11.3.2.2. Equations de Maxwell ... ...2g

n3.2.3. Equations de propagation d'une onde ilectromagndtique.. ...2g

1I.3.2.4. Vitesse de phase ...2g

Il.3.2.5.Indice de rdfraction.. _....2g

Il.3.3.Polarisationetsusceptibilit6... ...2g

Il3.3.l.Origine physique du non lin6arit6 optique ...30

II.3.3.2. Polarisation macroscopique .. ...30

tr.3.3.3. Polarisation microscopique ... ...31

Il.3.3.4.Termede2e'"et36*"ordre ...31

Il.3.4.Ph6nomdnes d'optique non lin6aire du second ordre ... ...31

Il-3.5.Ph6nomdnes d'optique non lindaires du troisidme ordre ... . . . ...31

Chapitre trI : R6suttats et discutions III.l.Etude physicochimique. .. _... . . . ... ^. ..33

Itr.l.l.D6nominationschimiques. ...33

Ill.1.2.Synthdse des moldcules. ...33

Ill.l.3.M6thodes g6ndrales d'accds.. ...34

m.l.4.Caractdristiquesphysicochimiques..., ...35

Itr.l.4.l.Caractdreorganoleptiques... _...35

rII. I .4.2.solubilitds-coeffrcients _de partage-constantes d'ionisation . . . .... . . . . ...36

Itr.2.Etude quantique.. _...37

rrr.2-1. La polarisabilitd (cD et I'hyperpolarisabilit6 (F,",) et Anisotropie ...37

11I.2.2. Etude de stabilitd _...3g m.2.2.1. _Orbitales Frontitres HOMO et LUMO _...3g 1II.2.3. Pararndtre vibrationnels... ...42

Ill.2.3.l.Spectre Infre-Rouge... ...42

lll.2.3.2.Spectre UV-Visible... ...46

1II.2.4. Potentiel 6lectrostatique moldculaire. ... .. ....50

111.2.5. Les propridtds thermodynamique... ...52

Ill.2.6.Conclusion... ...56

Conclusion g6n6rale... ir... ...,..,.57

Liste des abr6viations

ALS Acdtolactase Synthase

ATP Addnosine triphosphate

ALS L,Acdtolactate Synthase

A" _Angstriim

AM I Austrin Model I

B3LYP Becke 3-parameter Lee-yang_parr

CNDO Complete neglect of differential overlap

D Led6bitcardiaque

DPM . D6partement de pharmacochimie moldculaire

DFT Thdorie de la densit6 fonctionnelle

E champ 6lectrique

3D 3-Dimensionnel

FAD _Fhvine Ad6nine Dinucldotide

GTO-3G _{orbitales de types gaussiens} combinaison lineaire 3gaussiennes

HF Hartree-Fock

HTA L'hypertension art6rielle

HOMO Highest Occupied Molecular Orbital

INDO Intermediate neglect of differential overlap

IR Infre-Rouge

LCAO hnear combination of atomics orbitals

LUMO Lowest Unoccupied Molecular Orbital

M _Molecule

MESP potentiel 6lecfostatique mol6culaire

MINDO Modified Neglect of Diatomic Overlap

MNDO ModifiedNeglect _of Diatomic _Overlap

MM Mdcanique moldculaire

ONL Optique non lindaire

OF Orbital frontier

PII[} parametric Method 3

P pohrisabilit6

RPT Rdsistances p6riph6riques totales

R6 Rapport frontale

SAM 1

SHG

SFG ou DFG STO

UIPP UV-Vis UMA

AE tr 0:t )r

Semi-ab-intio Model I

Gdndration du second harmonique

La g6n5rxion de friquence-sonrme ou diffirence Orbitales de type Slater

l'Union des Industries de la Protection des plantes Ultra viol6 visible

Unitd de masse atomique Ecart dnergdtique

Moment dipolaire Nombre d'onde

Longueur d'onde

Figure I.1 Figure I.2:

Figure L3

X'igure I.4 Figure I.5

Liste des figures

Voie de d6clenchement de la sdcr6tion d'insuline.. ...3

Structure gdn6rale des sulfonylur6es... ...4

Moddle de Rufer & Losert (1979) de liaison des su1fony1ur6e...4

Structures chimiques de quelques sulfonylur6es... ...5

Repr6sentation schdmatique du ndphron et les sites d'action tubulaire des diur6tiques ...7

Figure r.6 : Mdcanisme de la rdabsorption et de la s6cr6tion tubulaire ...g Figure I.7 : Structure de quelques mddicaments diurdtiques... ...,....9

Figure I.8 : Structure d'un canal ionique... ...9

Figure I.9 : Repr6sentation schdmatique des diff6rents 6tats dans lesquels peut se trouver un canal ionique... ...10

Figure I.10 : structure de quelques antagonistes calciques ...11

Figure r.11 : Les deux groupes des mddicaments vasodilatateurs... Figure I.12: Structure de chlorsulfuron... ...13

Figure Itr.l: Structure gdn6rale _des produits cibles... ...33

Fgure $12 z Sftuctures chimiques des molecules 6tudiees ...37

Figure III.3: Repr6sentation des orbitales frontidres HOMO et LUMO pour les trois Figurem4.l: SpecfelRdela moldctrle t (KBlyO.. _....43

Figure m.4.2: spectre IR de la moldcule 1 obtenue par B3Lyp/6-3lG (d, p)...43

Figurem.s.l: SpectrelRdu moldcule2(KBr 1|rrQ... ...44

Frgure rrr5.2 : Spete IR de molhcde 2obtenue par B3Lyp/6-3lG (4 p)... ...u Figure m.6.1 : Spectre IR du moldcule 3 (KBr 1W... ...45

Figure m.6.2: spectre IR de moldcule Jobtenue par B3Lyp/6-3lG (d, p)...,...45

Frgure m.7.1: Spectre UV-visible calculdpar TD-CAM B3LYp/6-3lG (d,p) de molecule 1""""... ...47

Figure fr-7.2: Speche {.JV-visible du mol1cule / (5xl0a M) en solution aqueuse dans le m6thanol... ...4E Figure III.8.1 : Spectre UV-visible calculd par TD-CAM B3Lyp/6-31G (d,p) de moldcule ...48

Figure III.8.2: Spectre UV-visible du mol\cule 2 (5x10'a M) en solution aqueuse dans le

m6thanol... ...4g

Figure ltr.9.1: Spectre UV-visible calculd pm TD-GAM B3Lyp/6-31G (d,p) de moldcale

-t... ...4g

Figure III.9.2: Spectre UV-visible dumoldcule 3 (5x10-a M) en solution aqueuse dans le

mdthanol... ...50

Figure III.10. Les cartes MEP des moldcules Ml, M2, M3 ... ...51 Figure rrr.l1: Reprdsentation graphique _de I'enthalpie(dH$),l,entropie(s$),c00. _en fonction de tempdrature (T) de M1...,. ...53 Figure m.n : Reprdsentation graphique de l'enthalpie(d.HS),1'entropie(s$;, _{c0o,n, en}

fonction de tempdrature(T)de M2... _...54

Figure m.13 : Reprdsentation graphique de l'enthalpie(d.Hfl), l,entropie(sS), cOo, en fonction de tempdrature(T)de M3... ...5S

Liste des tableaux

Tableau II.1 : Bandes d'absorption des fonctions caractdristiques de sulfonylur6es...l6 Tableau II.2: Indice de rdfraction de quelques substances ... ,...2g

Tableau III.I: Formules brutes, masses relatives ...35

Tableau l|il[.2: Constantes de dissociation, solubilitds ...36

Tableau III.3 : Calcule moment dipolaire (p), la polarisabilit6 (d), Anisotropie et la premidre hyperpolarizabilitd statique (p1*) ...39

Tableau IJJ-4 : calcules quantiques des paramdtres : 6nergie total, Es6y6e Erunao et aE...40

Tableau rlr.5 : Principales bandes exp6rimentales _et th6oriques... ...42

Tableau III.6 : Comparaison entre les valeurs 1'o,* exp6rimentale et thdorique et calculs TD- DFT des dnergies d'excitation ...46

Tableau III.7 t Les propri6t6s thermodynamique _de Ml ...52

Tableau III.8 : Les propridtds thermodynamique de M2..., _.,...53

Tableau III.9 : Lespropridtds thermodlmamique _de M3... _....54

LES DONI{EES

BIBLIOGRAPHIQUES

INTRODUCTION GEI{ERALE77

Introduction g6n6rale :

Les sulfonylurdes termes gdndrique regroupant tout composd qui exerce une activitd hypoglyc6mique en stimulant la sdcrdtion de I'insuline dans les tissus des ilots pancrdatiques _;

les sulfonylur6es sont utilisees de nombreuses anndes pour contr6ler et traiter de hyperglycdmie chez les patients atteints de diabdte sucrd de type II qui ne peuvent pas 6tre soignds uniquement par un rdgime diabitdtique et l'exercice physique [l].

Les sulfonylurdes sont une classe de compos6s comportant un groupe sulfonyle li6 d un groupe ur6e (carbamide).

Les sulfonylurees sont des substances soufrdes qui permettent de lutter contre les infections, en mddecine possdde trois indications diffrrentes :

[,es sulfonylurees antidiabetiques agissent sur la secr6tion d'insuline par le pancreas.

Les sulfonylurdes diur6tique augmentent l'6limination des urines par le rein.

Les sulfonylurdes antibact6riens i une action antibiotique, ndanmoins amoindrie, par I'appmition de rdsistances bactdriennes importante.

Les sulfonylurdes peuvent _6galement avoir une action herbicide, en inhibant I'ac6tolactate synthase (ALS) responsable de la croissance v6g6tale.

Dans ce cadre, I'objectif essentiel de ce tuavail est d'6tudi6s par les calculs th6oriques

(DFT) les propridtds optiques non lindaires des mol6cules sulfonylur6es.

En nous basant dans ceffe dtude sur les calculs quantiques de trois moldcules (Ml(R/S-l-tl- Q-(bewyloxy)-5-bromophdnyl) 6thy{-3-(4-chloroph6nyl) sulfonylurde), M2(R/s-l-tl-e-

(benzyloxy)-5-mdthylph6nyl) 6thyll-3-(4-chloroph6nyr) sulfonyluree. ), ^M3(R /s-l-tt-(2-

(ethoxy-5-fluorophdnyl)ethyllcarbamyl-N-m6thylbenzdne sulfonylurde)), pour _ddtermin6 les paramdtres quantiques @nergie totale, moment dipolaire dlectrique (p) , ^{les orbitales}

frontidres HOMO et LUMO,la polarisation (a), la premidre hyperpolarisation (B) et Ia polarisation moyenne o] les spectres IR et UV).

Dans le premier chapitre nous avons introduit une ddfinition et les propri6t6s pharmacologiques _des sulfonylurdes .

Dans le deuxidme chapitre, nous introduirons les mdthodes de synthdse des sulfonylurrdes, les diffdrentes m6thodes de la moddlisation moldculaire utilisees pour l'6tude th6orique, i

savoir les mdthodes ab-initio et la thdorie de Ia fonctionnelle de la densitd (DFT), _et

gdndralitds sur I'optique non lindaire.

Dans le chapitre troisidme nous avons prdsentd _et discutd les principaux r6sultats obtenus par les calculs thdoriques appliquds d nos molecules. Ces rdsultats seront d confronter avec les rdsultats expdrimentaux.

CHAPITRE

I:

Partie pharmacologique

I. Les sulfonylurdes :

I.l.Ddfinition:

Sont les principales classes des antidiab6tiques oraux disponible pour le traitement par voie orale du diabdte sucr6 non insulinoddpendant (tWe 2), suscitent un regain d'int6r6t depuis les progrds rdalis6s dans la connaissance de leur mdcanisme d'action avec la mise en dvidence de leur propri6t6s d' antagonistes des canaux potassiques ATp-d6pendants [2].

I.2. Propri6t6s pharmacologiques _:

I.2.l.Action sur le systime hormonal :

Les sulfonylurdes stimulent la s6cr6tion d'insuline par les cellules B pancr6atiques. Elles exercent leurs effets par l'inhibition des canarx Kalp des cellules B @loqueur des canaux Karp), induisant un influx de calcium et une stimulation de la s6cr6tion d'insuline [3] ^par

consdquent elles diminuent la production hdpatique du glucose et facilitent la disposition du glucose. Pour 6tre efficaces elles ndcessitent un fonctionnement r6siduel des cellules B [4].

Une complication frequente de cette classe des m6dicamentes est le risque d'hypoglyc6mie parce qu'elles stimulent la secrdtion d'insuline m6me la concentration plasmatique du glucose est basse.

K-Cuneurl(.11p A

U

La'

Cannaux Ca:-

roltege-d6peldrat

S6cr6tion d'insuline

ViI , . r.L .,

. ,t't,,_I

tl^|t'Atrf'v

t.

O!D

Figure I.1 : Voie de ddclenchement de la secr6tion d,insuline

1,2.1.1. Structure et relation structure-activit6 :

C'est aprds Ia deuxidme gueffe mondiale que ss sont rdellement ddveloppdes les recherches dans cette direction, surtout en Allemagne, et l'dfude des relations structure-activit6 i trds vite montrd l'intdr6t des sulfonylurdes, c'est-d-dire des compos6s prdsentant la structure g6n6rale (figure 02).

s02NHcoNIr-R2

Figure 12: Structure gdndrale des sulfonylurees [5]

les relations qualitatives structure-activitd issues de l'examen des trds nombreuses $ructures synthdtiques dans la famille des sulfonylur6es destindes d traiter les diabdtiques ont permis d'abord de metfre en 6vidence la necessiG de I'intdgritd du groupe Ar-SO2-NH-CO-NH- _et tout particulidrement de la pr6sence d'un hydrogdne sur l'azote voisin du sulfonyle. Ensuite, a 6tE avanc'ee par Rufer et Losert et reprise notamment par Brown et Foubister, l'id6e d'un double site de liaison (Figure I.3) comportant :

o Un site A ^qui correspondrait i I'hydrogdne acide des sulfonylurdes mais aussi des sulfamides anti-infectieux utilisds au tout d6but.

o Un site B qui correspondrait dl'azote de la fonction amide des compos6s plus rdcents t5l.

sIIEB-6rrE-{_

Tolrrted&

Glbcrlruilc

lf,eg[tiuile (sB 699

Frgure 13 : Moddle de Rufer & Losert (1979) de liaison des zulfonylurees [6].

L2.1.2. Classification _des sulfonylur6e:

Le diabdte de type 2 r6sulte de I'interaction _complexe de deux anomalies principales, I'insulinordsistance et le ddficit insulinos6crdtoire. Les insulinos6crdteurs regroupent les sulfonylurdes (Carbutamide, Glibenclamide, Glibornuride, Gliclazide, Glimdpiride, Glipizide) et les glinides (R6paglinide) _t7J.

Il existe une classification des sulfonylurdes :

- sulfonylur6es de premidre gdn6ration _: Tolbutamide, chlorpropamide.

- sulfonylurdes _{de deuxidme} g6n6ration _: Glipizide, Glibenclamide.

-i fi

r-f<;^_e

Y

Glibenclamide

Figure I.4 : Structures chimiques de quelques sulfonylurees [g].

r\X;A-_

-'\2

Tolbutamide

ri-><.4*-o

-)-=>

chloroprpamide

Glipizide

L2.2.Aetian sur systime cardiovasculaire _: I.2.2.l.lntrod uction :

Les maladies cardio-vasculaires sont la premidre _cause de mortalitd dans le monde: il meurt chaque annee plus de personnes en raison de maladies cardio-vasculaires que de toute autre cause.

Les maladies cardio-vasculaires constituent un ensemble de troubles affectant le coeur et les vaisseaux sanguins.

Elles comprennent [9] ^:

Les cardiopathies coronariennes, _les maladies c6r6bro-vasculaires, l'hypertension art6rielle.

La pression artdrielle est la rdsultante de deux paramdtres majeurs, le d6bit cardiaque (D) et surtout les r6sistances p6riphdriques totales @pT).

Selon la loi de POISEUILLE[10,il]:

PA-QXRPT

Toute 6l6vation de I'un ou des deux paramdtres entrainent une 6l6vation de la ^pression artdrielle' _Cette variation de la pression art6rielle est soumise d des facteurs endogdnes et exogdnes' [10,11]. Il existe des composds sulfonyludes agissant comme des diur6tiques. Ainsi

que des sulfonylurdes agissant comme des inhibiteurs calciques.

12.2.2. Ies diur6tiques :

sont indiquds comme thdrapeutique des expansions du volume des liquides extracellulaires, cons6quence des insuffrsances cardiaques, hdpatiques et rdnales, qui se traduisent cliniquement par _des addmes. Ils sont 6galement indiquds dans le traitement classique de I'hypertension art6rielle (HTA) grdce d leur pouvoir _de d6pl6tion hydrosod6e. cependant, ces indications thdrapeutiques doivent tenir _compte d'un ensemble de facteurs qui ddpendent des mdcanismes et du site d'action des diur6tiques sur les diftrents segments du ndphron [12].

Tubo contoumd oloxrmSl

?(D

?8

M6dullai!€ €x!erne

Slur6tlquca Ac662damrdc

Oirrrdtrquog ogrnot.qrro5 {rr}onnrlon Diurolaqucs dc t'anso (ox furosomdol Thra:ldes

Antegofiietas de I'aldostdrone

An|agoolstos _{de ta} vasotressrne (ADH|S

Branche oGSCGndrnte large

K"

Qa2' Mgt'

(8

Branc*re d€sc€ndante tine

H:0

Anse de H€nl€

K.

H'

Tube

@llOglsrt NaCl (.aldosloroo6)

(8e ea

Os

o$

MfuulfDrra Intarn€

Figure I'5 : Repr6sentation sch6matique du n6phron etles sites d'action tubulaire des diur6riques [13].

r.2.2.2-l.classilication pharmacologiques _des diur6tiques:

Les traitements diurdtiques augmentent I'dlimination urinaire de sodium en agissant a diffdrents niveaux de la surface liminale (p6le urinaire) des cellules du tubule renal. Cet effet a pour consdquence la diminution de la vol6mie et de la surcharge sodique de I'organisme.

Cette propri6te es mise i ^profit dans le traitement de I'hypertension artdrielle et de I'insuffisance cardiaque _I l4].

On distingue trois catdgories principales de diurdtiques en fonction des sites d,action au niveau du tubule rdnal.

I222.l.l. Les diur6tiqres de I'anse de henle :

Qui ^{inhibent la} reabsorption du sodium _au niveau de Ia branche ascendante de I'anse de H€nld.

Ils inhibent le co-hansport Na*, K+et Cl-.Il s'ensuit une natriurdse trds importante.

Exemple : le firosdmide et le bumdtanide.

7

fubg contournd

I ^dirlel

Tube prutirnal

1., _{Na+ ItF Na+Cl-} ^{Tuhe distal}

r\h+ tr H1

it\

Tube collecFur

Figure I.6 : mdcanisme de la rdabsorption _{et de} la sdcrdtion tubulaire [15].

L2.2.2.1.2.Les Diur6tiques thiazidiques _et apparent6s:

Ceux qui inhibent la rdabsorption de sodium au niveau du tube contourn6 distal Exemple : I'hydrochlorothiazide (mis zur re marchd en 1957).

L2.2.2.1.3. Le diur6tiques distaux :

Ceux qui inhibent la rdabsorption de sodium au niveau du tube contournd distal et surtout du

tube collecteur' certains de ceux-ci sont des inhibiteurs competitifs de l,aldost6rone.

L'arnplitude de leur effet ddpendra donc du niveau de concentration plasmatique _de I'aldostdrone [1a]. ^{Ils sont} principalement reprdsentds par le spironolactone.

''y-\,-*----()

nzx-."-fu\'or

o

Furosdmide (LASILDQ

_)H

llydrochlorothiazide Spironolactone

Figure r.7 : structure de quelques mddicaments diurdtiques [12].

Il existe d'autres classes de diurdtiques:

emp€chent la rdabsorption _des bicarbonates.

LZ23-sulfonylur6es interf6rant _{avec res} canaux ioniques :

l.2.2.3.l.Introd uction :

Les canaux ioniques sont des prot6ines transmembranaires permdables d un ou plusieurs ions' ces transports d travers les canaux sont dits <<passifs>>, ils ne consomment pas d,6nergie mais suivent le gradient dlectrochimique de l'ion donn6, c,est-d-dire les concentrations ioniques de I'ion considdrd de part et d'autre de la membrane. cependant, il existe aussi des transports (€ctifsD inities par des pompes et consommant de l,6nergie(ATp) tl6l.

02 o^ll

"-r"A*_EH

o\/o _S\*rr

Toras6mide

Frgure I.8 : Stmcture d,un canal ionique [17].

9

Les canaux ioniques peuvent se trouver dans differents 6tats: canal ouvert, canal ferm6, et pour certains, canalinactiv6 (Figure I.9).

o lorsqu'il est ferm6,lecanaladopteune structure tridimensionnellequinepermet pas le passage des ions au ffavers de la membrane plasmique. Il r,y a pas d,6change possible entre l'intdrieur _et l'ext6rieur _{de la ceilule}

o suite d un stimulus, la conformation spatiale du canal peut 6tre modifide. ce dernier se trouve alors capable de laisserpasser _des ions. Nous dirons que le canal est ouvert

' ^{pat la} suite, le canal peut retrouver son 6tat d'origine _{ou encore passer} par une autre conformation (canal inactiv6) qui est un 6tat rlfraetairei l,activation [ls].

FenrE Ouvert^Na+ _Inactiv6

Figure r'9 : Reprdsentation schdmatique _des difftrents dtats dans lesquels peut se trouver un canal ionique [lgJ.

I.2.2 3.2.Lq vasodilatateu rs :

r'es vasodilatateurs sont des mddicarnents qui agissent sur les canaux ioniques ils se divisent en deux groupes (Figure I.l0).

l2232.l.Les antagonbtes _{calciques :}

Les antagonistes calciques ont repr6sent6 une classe pharmacologique relativement importante car largement utilisds _dans I'hlpertension art6rielle et l,insuffisance _coronaire

tl3l.

Ils ont en commun la propri6td de bloquer les canaux calciques voltage ddpendants de type L

(prddominants au niveau cardiaque et des fibres lisses par opposition aux canaux de type N

prdsents sur les neurones et de type T pr6sents au niveau des glandes s6cr6trices). on

distingue trois groupes dont les deux derniers sont reprdsentds principalement chacun par _une seule zubstance:

Les dihydropyridines (nifedipine) Les benzothiaz6pines (diltiazem)

Les ph6nylalkylamines (v6rapamil) _t131.

Noz

coocE3

a

ry*lococ'3

\.

ura-J.,a**tiaznm

Figure I.10 : structure de quelques antagonistes _calciques.

\d24" ^iH3

\) ^-\'-Nru:

1.2.2.3.2.2.Les activateurs _des canaux potassiques _:

Les canaux potassiques sont des entitds moleculaires qui catalysent _la diffusion directionnelle et sdlective de 106 d 108 ions potassiurn (K) du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire.

Ie r6le important connu de ces canaux, est celui de la rigulation de plusieurs processus physiologiques d savoir le contrdle du volume cellulaire, du potentiel membranaire, de l'excitabilitd neuronale, et de la sdcrdtion des sels, hormones, et des neurotransmetteurs [19].

En l983Noma _ddcouwe I'apparition d'un courant potassique sortant au niveau de la cellule cardiaque lorsque la concentration intracellulaire en ad6nosine-5,-triphosphate (ATp) est diminuee' Il caractdrise ce courant au niveau d'un canal isold qui ftt alors appel6 canal potassique sensible e I'ATP et notd canal Kerp [lg].

ces nouveaux canaux ont ensuite _dt6 identifiis _{dans de} nombreuses autres cellules : NH

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Chapitre I : Parcie pharmacologique

les cellules B pancr6atiques.

les cellules musculaires lisses vasculaires.

les cellules musculaires stri6es.

les neurones.

les cellules de l'addnohypophyse- I'hypothalamus [20].

Antihype*enseurs

Figure I. 11 : les deux groupes des m6dicaments vasodilatateurs [21].

I.2.23.3.Le r6le de calcium :

Le calcium est ^un ion indispensable d la vie cellulaire notamment dans les cellules musculaires (squelettiques, cardiaques ou lisses).Le calcium est en effet un messager intracellulaire qui joue un certain nombre de rdles dans les organismes supdrieurs: activation des protdines contractiles des muscles lisses stri6s squelettiques ou cardiaques, excitation

des cellules des tissus nodaux cardiaques, s6cr6tions et activit6s neuronales ou encore division et croissance cellulaire.

Cependant la majeure partie du calcium se concentre dans le milieu extracellulaire. En effet, la concentration calcique intracellulaire est basse, d peu prds 10000 fois plus faible que la concentration extracellulaire. L'entr6e de calcium dans la cellule s'effectue par la simple ouverture de canaux calciques [22].

I.2.3.Action sur les plants :

I.23.1.Les herbicides :

I.2.3. l.t.D6finition :

Les herbicides sont des substances ayant la capacite d'dliminer les adventices (ou mauvaises herbes). Leur emploi ne se limite pas au domaine agricole, ils sont utilis6s aussi bien pour la

a o o

a a a

Antagonistes des canaux calciques

Activateurs des canaux potassiques

protection des cultures que pour le confort (lardinage, entretien des villes, des voies

fenees"")' _{ce large spectre} d'usage donne a ces moldcules un caractdre ubiquitaire _[23]

comme tous les pesticides, les herbicides ont connu un trds grand d6veloppement depuis le

XIXe sidcle' A ^partir des annees 1950, Ie march6 des herbicides a regu un grand nombre _de nouvelles moldcules (toluidines, aminosulphonates, triazines....). Les molecules synth6tiques

ont remplacd les substances naturelles telles que le soufre depuis les anndes l990.La composition chimique _des herbicides de synthdse est _souvent trds complexe ce qui rend

difficile la compr6hension de leur danger sur l'environnement et la prdvision de leur devenir.

Actuellement, les herbicides occupent la _deuxidme position aprds les fongicides, en matiere de consommation dans le monde _(donn6es de l'union des Industries de la protection _des Plantes UIPP' 2012)bien que les statistiques indiquent que les taux de consommation soient en baisse de 1,7Yopar rapport aux anndes pr6c6dentes.

Les propridtds herbicides des sulfonylurdes ont 6td d6velopp6es i ^la fin des anndes 1g70

[24]' ^r-e premier herbicide sulfonyluree commercialisd dtait le chlorsulfuron _(c12H12cl Nso+S), en l98l' Aujourd'hui, plus _{de 50} produits diffdrents sont disponibles sur le march.

[25]' Les sulfonylurdes ont connu un trds gand succds non seulement grdce d leur efficacit6 sur un trds large spectre de mauvaises herbes mais surtout i leur dose d,utilisation qui _ne

ddpasse pas ₁₀ a 4}glha (contrairement a ce qui 6tait connu avant : 500 a 2000g/ha) et leur faible toxicitd sur l,homme et les mammiGres [26,30].

i.

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fr

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%., ^cHs

Figure I. 12: Structure _de chlorsulfuron

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