La sarcoïdose,une pathologie inflammatoire granulomateuse: avancées thérapeutiques et place de l'immunothérapie

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La sarcoïdose,une pathologie inflammatoire

granulomateuse: avancées thérapeutiques et place de

l’immunothérapie

Juliette Haxaire

To cite this version:

Juliette Haxaire. La sarcoïdose,une pathologie inflammatoire granulomateuse: avancées thérapeu-tiques et place de l’immunothérapie. Sciences pharmaceuthérapeu-tiques. 2006. �hal-01734471�

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PHARMAC IE

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UNE PATHOLOG

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INFLAMMATO

IRE

GRANULOMATEUSE

.

AVANCEES THERAPEUTIQUES

ET PLACE DE L'IMMUNOTHERAPIE

Pré senté e et so uten ue publiquem en t

Le 28 avril20 06

Pour obtenir

Le Diplôme d'Etat de Docteuren Pharmacie

ParJuliette HAXAIRE née le 24 avr il 19 80

Membres du jury

Prés ide nt: .Juges :

Mme ChantalFINANCE, Professeur

M.Stéphane GIBAU D, Maîtrede Conférences,FacultédePharm acie de Nancy MmeMarie-ClaudeLEV EL,Pneumologue,chefde service,HôpitaldeVerdun

FAC ULTE DE PHARMACIE UNIVERSITE Henri Poincaré - NANCY 1

Membre

s

du personne

l

en

seign ant

2005/2006

Chant al FINANCE Vice Doy en Francine PAULUS

Prés ident du Co nseilde la Pédagog ie PierreLABRUDE

Respo nsable de la Commiss ionde la Recherche Jean -Cl audeBLOCK

Directeur des Etudes Gérald CATAU

Respo nsa blede la Filière offici ne Gérald CATAU

Res po ns ables de la Filière ind ust ri e Jean-B ern ardREGNOUF deVAINS Isabelle LARTAUD

Respo ns able de la Filière hô pital Jean-Michel SIMON

:l:J.Ro..1....""".",,,;,...'F~;ÊssË8FfsI<.;,.-..:,..,,..t"....:,,,-<•.;..:". _:_."...,"~f.H0NORAïRES'"_ " ,._ _~, .~ ~'-_-'" _.'.:_ "~ ~. ,6i,_;t i:_r~~f\~~lJ;;'Ü.•A..I.,,,,,,, Mie BESSON Suzan ne

MieGIRARD Thé rèse M.JACQUE Michel M.LECTARD Pierre M. LOPPINET Vincent

M.MARTIN Jean-A rm and M.MORTI ER Franço is M. MIRJOLETMarcel M.PIERF ITTE Maurice

M.SIESTGérard

IMh).ti1B};§I~:gi~I~N·~~~g·N:§Ê§ltf~N@J3~)Bg§i~lW~1l\t~

Mme FUZELLI ER Marie-Clau de Mme POCHON Mar ie-France

MieIM BSMarie-Andrée Mme ROVEl Anne

M.MONALJean-loui s MmeWELLMAN-R OU SSEAU MarieMonic a

M. M. M M. Mie M. Mme Mme Mme Mie M. M. M. Mme Mme M. M. M. M. M. M. M. ASTIERAlain ATKINSONJeffrey AULAGNERGilles BAGREL Alain BATT Anne-Marie BLOCK Jean-Claude

CAPDEV ILLE-ATKINSONChristine FINANCEChantal

FRIANT-MICHElPascale GAL TEAUMarie-Mad elein e HENRY Max

JOUZEAU Jean-Yves LABRUDE Pierre LARTAUD Isabelle

LAURAIN-MATTARDom iniq ue LALLOZ Lucien

LEROY Pierr e MAINCENTPhilippe MARSURAAlain MERLIN Jean-Lou is NICOLA S Alain

REGNO UF deVAINS Jean-Bernard

Pha rmacieclinique

Pharmacologie cardiovascu laire Pharmacieclinique

Biochimie Toxicologi e Santépublique

Pharmacologie cardiovascul air e Virologie,immunologie

Mathématiques,physiqu e,audiop rothèse Biochimie clinique

Botaniqu e,mycologie Bioanalyse du médic am ent

Physiologie,orthopédie,maint ienàdom icil e Pharmacologie

Pharm acogno sie Chimieorganique

Chimiephysiquegénérale Pharmaciegalénique Chim iethérapeutiq ue

Biologiecellulaire oncologiq ue Chimieanalytiq ue

Mme Mme Mme M. Mme M. M. M. M Mme M. M. M. M. M. Mme M. Mie M. M. Mie M. M. Mme Mie Mme Mme Mie Mme M. M. M. Mme Mme Mme Mme Mme Mie M. M. Mme Mme M. Mme Mme Mme Mme ALBERT Monique BANAS Sandrine BENOIT Emmanuelle BOISBRUN Michel BOITEUX Catherine BONNEAUX François CATAU Gérald CHEVIN Jean-Claude CLAROT Igor COLLOMB Jocelyne COULON Joël DANGIEN Bernard DECOLIN Dominique DUCOURNEAU Joël DUVAL Raphaël FAIVRE Béatrice FERRARI Luc FONS Françoise GANTZER Christophe GIBAUD Stéphane HINZELIN Françoise HUMBERT Thierry JORAND Frédéric KEDZIEREWICZ Francine LAMBERT Alexandrine LEININGER-MULLER Brigitte L1VERTOUX Marie-Hélène MARCHAND Stéphanie MARCHAND-ARVIERMonique MENU Patrick MERLIN Christophe NOTTER Dominique PAULUS Francine PERDICAKIS Christine PERRIN-SARRADO Caroline PICHON Virginie

SAUDER Marie-Paul e THILLy Nathalie TROCKLE Gabriel ZAIOU Mohamed ZINUTT I Colett e

GRISON Genevi ève

COCHA UD Christoph e

BEAUD Mari ett e

BERTHE Mari e-Cath erine MOREAU Blandine PAVISAnnie Bactériologie-virologie Parasitologie Communication et santé Chimie Thérapeutique Biophysique, Audioprothèse Chimie thérapeutique Pharmacologie

Chimie générale et minérale Chimie analytique

Parasitologie,conseils vétérinaires Biochimie

Botanique, mycologie Chimie analytique

Biophysique,audioprothèse, acoustique Microbiologie clinique

Hématologie Toxicologie

Biologie végétale, mycologie Virologie Pharmacie clinique Mycologie, botanique Chimie organique Santé,environnement Pharmaciegalénique

Biophysique, biomathématiqu es Biochimie

Toxicologie Chimie physique Hématologie Physiologie

Microbiologie environnem ental e et moléculaire Biologie cellulaire 1nformatiq ue Chimie organique Pharmacologie Biophysique Mycologi e,botanique Santé publiqu e Pharmacologie

Biochimie et biologi emolécul aireappliquées aux médi cam ent s Pharmacie galé nique

Pratiqu eofficin ale

Anglais

Bio log iecellulaire Biochimi e

Pharm acognosie,phytoth érapi e Bact ériologie

« LA FACULTE N'ENTEND DONNER AUCUNE APPROBATION, NI IMPROBATION AUX OPINIONS EMISES DANS LES THESES, CES OPINIONS DOIVENT ETRE CO N S I D E R E E S COMME PROPRES A LEUR AUTEUR ».

S

E R M E NT DES

A

p O T H I C A I R E S

- -<) -

-J e jure, en présence des maîtres de la Faculté, des conseillers de l'ordre des pharmaciens et de mes condisciples:

D' honorer ceux qui m'o nt ins t rui t dans les préceptes de mon art et de leur témo ig ner ma reconna issance en restant fidè le à leur ensei gn em ent.

D' exerc er, dans l'i ntérêt de la santé publique, ma profession avec conscience et de respecter non seulement la législ ati o n en vig ue u r, mais aussi les

règles de l'honneur, de la probité et du

désintéressement.

De ne jam ai s oubli er ma responsab i lité et mes devo irs envers le malade et sa dig n ité humaine ; en aucun cas, je ne consentira i à util iser mes connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et favoriser des actes criminels.

Que les hommes m'accordent leur estime si je su is fid èle

à

Que je sois couve rt d'oppro b re et mépri s é de mes confrères si j'y manque.

A notrePrés ident de thèse,

Madame le Professeur Cha ntal FINAN C E,

Pour l'honn eur que vous nou s faites de présid er le jury de cette thèse, et pour avo ir accepté cie nOLIs guide r dans ce travail, tant impor tant ànos yeux.

Vos connaissances et vos enseignements ont marqué notre format ion,et nou sont donn é le besoin d'en savo irtouj ours plus. Veu illez trou ver ici l' expr ession de notre vive reconnaissan ce et denotre pro fond respect.

A nosjuges,

MadameMarie-C laude LEVEL, Médec in pne umo logue,

Pour vos conse ilset votre disp onibili té. Vous nous avez fourni les prem ières référen ces indispensabl es à la réalisation de cette thèse,

nou s espé rons que ce trava il vous sera utile dans l'exercice de

votre profession au quotidien.

Veu illez trouver ici un témoign age de notre reconn aissance.

Mons ieurStéphane GIBAU D, Maître de confére nces,

Pour l'i ntérêt que vous avez por té à ce travail, et la dispon ibilité

dont vousavez faitpreuve.

A mes parents,

Mon père, sans qui ce travail n'aurait pas lieu d' être , et qui trouvera clans cette thèse un sens tout particulier cie mon affection. Merci de me faire partager ta vision du mancie,qui n'appartient qu'àtoi, et qui me fait granclir ciejour en jour.

Ma mère, po ur ses encourage me nts incessant s et sa présen ce tout au long cie ces années. J'esp ère te rendre tout le bonheurque tu me clonnes.

Je vous rem erci e cie tout mon cœ ur cie m'avoir permis ciesuivre ma voie et cie réaliser mon rêv e en dev enantpharmaci en,avectoutemon aclmiration.

A Grégory,

Pour m'avoir soutenue tout au long cie ces années. Merci pour ta patience, ta compréhension, ta joie de vivre, et pour tous ces moments cie bonheur passés et à venir. Tu es touj ours là quand il le faut, et tu mets du soleil dans ma vie. Avec tout mon amour.

A mesgrands-parents et à ma famille,

Aux Manus...

A Anna bel, Elisemon binôm e,Marie-HélèneetTipha ine,

Pour ces années cie souvenirs indéfinim ent ancrés dans ma mémo ire, et pour cett e amitié qui persiste malgré les kilomètres. Vous êtes présentes dans les bon s et les mau vais moments, vous faites désorm a is partie cie ma famiIle. Avec toute mon affection,merci.

AJulienetAlice,

Pour le dépannage inform atiqueexpress et pources années d'amitié.

A Angé lique,Elod ieetBeno ît,Lud ivine etLoïc,etGilles, Pourtousces bons moments.

A la phar macie Debreux et à son personnel,

Pour m'avoir accue illie et permis cie faire mes premiers pas clans le monde officin al. Merci pour vos conse ilset votre amicalsoutien.

Aux pharm acies Defasse etFra nç oisetà leur personnel,

Pour m' avoi r gu idée et m'avoir appr is à travailler, sans jama is oublier les termes

«

«

Liste

des

abrév

iation

s

"V ADN : AcideDésoxyriboNucl éique

"V AMM :Autorisation de Misesur leMarché '" ARNm :Acide RiboNucléique messager

'" MaladiedeBBS :maladiedeBesnier-Boeck-Schauman '" BCG: Bacillede Calmette etGuérin

'" BK: BacilledeKoch

'" BPCO: Broncho-Pneumopathie Chronique Obstructive '" CM H :Complexe Majeurd'Histocompatib ilité

'" CO :Oxydede Carbone '" CRP : Protéine CRéactive '" CV :Capacité Vitale

"V DLCO :Débit LimiteduCO

'" ECA: Enzyme de Conversion de l'Angiotensine 1 '" ECBU :ExamenCytoBactériologique des Urines '" BCG: ElectroCardioGramme

'" EFR :Epreuves Fonctionnelles Respiratoires

'" GM-CSF :Granulocytes and Monocytes- ColonyStimulating Factor '" HLA: HumanLeucocyteAntigène

'" HTAP : HyperTension Artérielle Pulmonaire '" IDR :IntraDermoRéaction

'" IFN: Interféron '" Ig: Immunoglobuline '" IL :InterLeukine

'" IRM :Imagerie par RésonanceMagnétique '" LBA :Lavage Broncho-Alvéolaire

'V PCR: Réaction de Polym érisation enChaîne 'V TDM :TomoDensitoMétri e

'V TGF: TransformingGrowth Factor 'V TNF : Tumor Necros isFactor

'V VEMS :Volume Expi rato ire Maximum Seconde 'V VIH :Virusde l'Immunodéficience Humaine 'V VS :Vitesse de Sédime ntat ion

Li

ste

d

es f

ig

ures

Figure 1: Incidence dela sarcoïdoseselon l'âge et le sexe [V aleyre, 1998]. 8 Figure 2 :Granulomesarcoïdosique [Ellafi and Lacroni que, 2003]. 18 Figure 3 :Path ogéniede la sarcoïdose [C rystal, 199 5] 23 Figure 4 : Ano ma lies histo logiquesau niveau d'une alvéole [Cr ystal, 1995]. 28 Figure 5 :Radiographiepulm on aired'une sarc oïdose de typ e I. 35 Figure 6 :Radiographie pulmonaired'une sarcoïdose de typeII. 36 Figure 7 :Radiograph iepulmon aired'une sarcoïdose detyp eIII 37 Figure 8 :Radi ographiepulmon aired'une sarcoïdose de type IV 38 Figure 9 :Tomodensitométriethoracique d'une sarcoïdose de stade 1. 39 Figure 10 :Tomod ens itométriethorac iqued'une sarcoïdose de stade II. 39 Figure 11 :Tom odensit ométri ethorac iqued'une sarcoïdose de stade III. 39 Figure 12: Tomodensitométrie thoraciqued'une sar coïdosede stadeIV 40 Figure 13 : Tomodensitomé trieenhaute résolution rév élantla présen ce d'un asp er gillorne

intracavitair e 40

Figure 14 : Sarcoïdes àgros nodulesauniveaudu nez 45 Figure 15 :Sarcoïdes àpetits nodu lesau niveau dufront., 46 Figure 16 :Sarcoïdesàpetitsnodu les d'aspectannu laire 46

Figure 17:Sarcoïdes en plaques 47

Figure 18 : Lupus pernio au niveau du nez 47

Fig ure 19 :Sarcoïde sur anciennecicat rice 48

Figure20 : Sarcoïdes sur points de pon ction vein euse 49

Figure 21 :Sarcoïdes àforme achrom iante 50

Figu re 22 : Pseudopelad e sarcoïdos ique 50

Figure23 :Sarcoïdes àformeulcéreu se 51

Figure24 :Sarcoïde hypoderm ique 51

Figu re25 : Sarcoïdes muqueusesdu palais 52

Figure 26 :Erythè me nou eux 53

Figure 27 :Lésions osseusesdes mains 64

Figure 28 :Lés ion s spléniques 67

Figur e30 :Importantemasse rétro-o rb itale gauche 70

Liste des

tab

leaux

Ta blea u1:Descrip tion des 5 stades radiogr aphiques 34

Tablea uIl :Princ ipales atte intes neur olo g iques 60

Ta blea u III :Critères diagno stiqu es indisp ensables 75 Tableau IV :Intérêt de la tomodensitométri epour lediagno sticde lasarco ïdose pulmonaire

[EIIafi and Lacroniq ue, 2003 ] 77

Ta bleauV : Intér êt du LBA dan slediagno sticde la sarcoïdose 79 Tableau VI :Intérêt et rend em ent de l'examenanato mo- pat hologique pour lediagn osticde la

sarcoïdose [Ellafiand Lacronique,2003]. 81

Tablea uVIl :Principa ux effets indésirables d'une corticothé rap ie parvoie généra le,à long

term e età fortes doses 90

Ta bleau VIII :Sarcoïdose : les causes de décès 105

La

s

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dose

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'immunot

~ CtJ PHAR MA CIE ODO NTOLOGIE 1- DEFINITION 4 2- HISTORIQUE 4 3- EPIDEMIOLOGIE 6 4- ETIOLOGIE 7

4.1- Facteurs de risq ue intrinsèques 7

4.1. 1- L'âge 7

4.1.2- Le sexe 8

4.1.3-La race 9

4.1.4- Les facteurs génétiq ues 11

4.2- Facteurs de risque extrinsèques 12

4.2.1 -Les facteurs saisonn iers 13

4.2.2-Les facteurs infectieux 13

4.2.3- Les facteurs socio-écono m iqu es 14

4.2.4- Les facte urs médicam enteu x 15

4.2 .5-Le tabac 15

4.2.6- Le rôle des poussièresminér ales 15

4.2.7- Le rôlede l' oxyde d'a zote 16

4.3- Conclusion 17

5- MECA NIS MES PHYSIOPATHO LOGIQUES DE L'AFFECTION 18

5. 1-Histolog ie d'un gran ulome 18

5.2- Descriptio n du pro ce ssu s immun itai re àl'origi nede la format ion des granulo me s 20

5.2.1- Rép on se im m un itaire cellula ire 20

5.2.2- Réa ction inflammato ire chronique 21

5.2.3- Formation des granulomes 22

5.3-Autres perturbations immunitair es rencontrées 26

5.3.1- Hypergamm aglobuli nérnie 26

5.3.2- Modification des fonctions métaboliques des macroph ages 26

5.4- Dysfoncti onnem entdes orga nes atteints 27

5.4. 1- Mod ifica tion de l'archi tecture tissu la ire 27

5.4 .2- Fibrosetissu laire 28

5.5- Duréede vie et involutiondes granu lomes 29

6- MANIFESTATIONS CLINIQUES 30

6.1- Signesgénéra ux 3

a

6.2- Les atte intes médiastino-pulmonaires 31

6.2.1-Signes cliniq ues 31

6.2.1. 1-Toux et dyspn ée 31

6.2.1.2- Hémoptysie 32

6.2 .1.3- Atte inte pleurale 33

6.2 .1.4- Auscultation pulmon aire 33

6.2.2- Im agerie 33

6.2. 2.1- Radiogr aphi ethoraciqu e 33

6.2.2.1. 1-Stade1 35

6.2.2. 1.2-StadeII 36

6.2.2.1.3-Stade111 37

6.2.2.1.4-StadeIV 37

6.2 .2. 2-Tomo dens ito métrie thoracique (TOM) 38

6.2.2.3- Scintigraph ie auGallium67 41

6.2.3- Exploratio ns fonctionnell esrespiratoires (EFR) 41

6.2.4- Hématose 42

6.2 .5-Endoscop ie bron chique 42

6.2.6- Exame ncyto logiquedu liquidede lavage bronch o-al véol a ire(LB A) 42

6.3- Les atte intes cutanée s 43

6.3. 1-Les lésio ns cutanées spéc ifiques de lasar coïdose 44

6.3. 1.1-Les sarcoïdes àgros nodu les 45

6.3.1.2- Les sarcoïdes à petitsnodules 45

6.3.1.3- Lessarcoïdes en plaq ues 46

6.3.1.4- Le lupus perni o 47

6.3. 1.5- Lesautres types de lésions cutanées spécifiq ues 48

6.3. 1.5. 1-Les sarcoïdessurcicatrices 48

6.3. 1.5.2-Les formesdy schromiques 49

6.3.1.5.3- Lesformesalopéciantes 50

6.3.1.5.4-Les/ ormes ulcérées 50

6.3. 1.5.5-Lesformes hyp odermiques 51

6.3. 1.5.6-Leslésions muqueuses 52

6.4-Les atteintes card iaques 53

6.4.1-Symptomatologie 54

6.4. 2- Exame ncliniq ue 54

6.5 - L'hyperte nsion artérielle pulmon aire 55

6.6- Les atteintes rénales 56

6.6.1- Tro u blesdu métab olisme phosphoca lcique 56

6.6.2- Atteinte tub ulo-inter stitielle 57

6.6.3- Néphro pathie glomérulaire 58

6.6 .4- Conclus ion 58

6.7- Les atteintes neurologiques 58

6.7 .1-La propagation des lésio ns 59

6.7.2- Symptômes 59

6.7.2 .1-Sarcoïdosedu systè me ner veu x central 60 6.7.2.2-Sarcoïdosedu système nerveu x périphériqu e 61

6.7.2.3-Sarco ïdosedes nerfs crâ niens 62

6.7.2.4-Sarcoïdose méningée 62

6.7 .3- Examens complémenta ires 63

6.8- Les atteintes muscul aires 63

6.9 -Les atteintes ost éo-art icu la ires 64

6.9.1-Les atteintes osseuses 64

6.9.2- Les atteintes articulaires 65

6. 10- Les autresorganes cib les 65

6. 10.1-Les adé no pa thies pér iphériques 65

6. 10.2- Le foie 66

6.10.3- La rate 66

6.10.4- Les parot ides 67

6.10.5-Lasphère ORL 67

6.10.5.1- L' atte intenasosinusienne 68

6.10.5.2- L'atteinte lar yngée 69

6.10.5.3-L'atteinte du cavum 69

6.10.6- Les yeux 69

6.10.7- Lesautres organes pou vant être atte ints 70

6.11- Les formes cliniques part icu lièr es 71

6.11.1- Le syndro me de Lôfgren 71

6. 11.2- Le syndro me d'Heerfordt 71

6.11.3- Sarc oïdose de l' enfant.. 71

6.11.4- Sarcoïdose et grossesse 72

6.11.5- La néphr ite inters tit ielleaig ue avec uvéite 72

6.11.6- La gra nutoma tose sarcoïdienne nécrosante 73

6.13- Les manifestation s biologiqu es 73

6.13.1- Perturb ation s immunologiqu es 73

6.13.2- Perturb ation s biochimiques 74

7- DEMARCHE DIAG NOSTIQUE 74

7.1-Circonstances dedécouv erte 75

7.2- Diagnostic positif. 76

7.2.1-Recueildesdonnéescliniques 76

7.2.2- Examens complémentaires 76

7.2.2.1-Radiographie 76

7.2.2.2- Tomodensitom étri e 77

7.2.2.3-Scintigraphie au Gallium67 78

7.2.2.4- Endoscopie bronchique 78

7.2.2.5-Intradermo -réaction àla tuberculine 79

7.2.2.6- Electrocardiogramme 80

7.2.2.7-Les épreuves fonctionn ellesrespiratoires avec gaz dusang 80

7.2.3-Prélèvements histopathologiqu es 80

7.2.4-Diagno stic biologiqu e 82

7.3-Diagnosticdifférentiel 83

7.3.1-La tuberculose 83

7.3.2- La béryllio se 84

7.3.3-Lespathologies tumora les médiastinales 84

7.3.4- Lespneum opathi es interstitielles 84

7.3.5-Le sida 85

7.3.6-Autres pathologies 85

8- PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE 86

8.1- Indication sthérap eutiques 86

8.2- L'abstention médicamenteuse 87

8.3-La corticothérapie 87

8.3.1-La corticothérapie locale 88

8.3.2- La cortico thérapiegénérale 88

8.3.2.1- Indication s 88

8.3.2.2-Conduite du traitement 89

8.3.2.3-Effets indésirables 89

8.3.2.4-Surveillance 91

8.4-Les traitements alternatifs aux corticoïdes 91

8.4.1-Les agents immunosuppresseurs 91

8.4.1.1-Laciclosporine 91

8.4.1.2- L' azathi oprin e 92

8.4.3-Les anti-TNFa 94

8.4.3.1-Mécanisme d'action 94

8.4.3.2-L'étan ercept 95

8.4.3.3-Lesanticorps monoclonaux 96

8.4.3.4-Effets indésirab les 96

8.4.4- Autres thérapeutiques 97 8.4.4 .1- Lethalidomide 97 8.4.4.2-Lechlorambucil 98 8.4.4.3-Leleflunorn ide 98 8.4.4.4-La radiothérapie 99 8.4.4.5- La fosfomycine : 99 8.4.5-Mesure sassociées 99

8.5- Les traitem ents symptomatiques 100

8.6-Transpl antation d'organe 100

9- EVOLUTION ET PRONOSTIC 101

9.1- Profils évolutifs 101

9.\ .1- Evolution aiguë(inférieureà2ans) ]01

9.1.2- Evolutionchronique (supérieure à2 ans) 102

9.2-Les principales complications rencontrées 102

9.2. \- Insuffi sanc e respiratoirerestrictive subaiguë 102

9.2.2- Syndromeobstructif. 103

9.2.3- Fibrosepulmonaire 103

9.2.4-Hypertension artériellepulmonaire etcœu rpulmonaire 103

9.2.5- Hémoptysie et aspergiIIome intracavitair e 104

9.2.6- Complicationsextra-respiratoires 104

9.2.6.1 -L'hypercalcémie ;-- <~;;.;.. • 104

9.2.6.2- La corticorésistan ce

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7. - 1onostic ~::::;:{/ .

9.4- Surveillance

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CONCLUSIO N 108

La réponse inflammatoire est un processu s phys iqu e de défen se de l'organisme contre une agr ession qui entraî ne une altérati on tissul aire. La fon ction première de la répo nse inflammatoire est d' éliminer ou d'i sol er l'agent agr es seur (bactérie, virus, parasite, tissu lésé) du restede l' or ganism e et depermettreleplusrapidementpossiblela rép aration des tissu s. Cette réponse,dénom mée inflammati on aiguë,se dérou leen 3 étapes:

Une phase vascula ire immédi ate, de l'ordre de la minute, caractér isée par des modifications de la micr o-circul ation local e. Cette phase vascu laire cons iste en effet en une vasocons trict ion arté rio lair e extrê me me nt brève, entraînant l'activation des plaq uettes. Une phase cellu laire, consécut ive à la mobilisati on de nombreu ses cellules, carac té risée par un afflux extra-vascu laire inters titiel de leu cocytes Cette mobilisati on cellu laire va perm ettre l' éliminati on desmicr o-organism espathogèn es et des tissu s lésés.

Une phase de résolut ion et de cica trisatio n,qui permet tra en quelqu esjours la resta urat ion destissu s.

Cette inf1ammation aiguë est un phé no mè ne bén é fiqu e pour l'organ ism e, qUI peu t ains i retro uve rson intégrité physiol ogiqu e.

L'aspect négatif de la réponse inflam matoire intervi en t quand cette dern ière se pérennise et devient chro nique. La sarcoï doseen est une illust rat ion.Cette affec tion, dont les antigènes resp on sabl es sont encore inconnus, est caractérisée par une répo nse inf1 am mat o ire chronique.

Ce travail va porter sur cette pathol ogi e, co nn ue depuis la fin du 19èmc siècle, et touchant principa lem ent les femmes de race noire. De nomb reu x facteurs étio log iq ues part icipent au décle nchement de cette affec t ion, parm i lesquels sont notés des facteurs génétiq ues, méd icamenteux et minéraux.

Nous évoq ue rons les mécanism es physiopatho logiques aboutissan t à la formation de lésions caractéristiq ues: les granulomes sarcoïd osiques ; puis nous détaillerons la diver sit é des manifestation s cliniq ues de cettepathologi e.

Ensuite, nou s présenterons les différents éléme nts d'une démarc he diagnostiq ue,sachantqu'il n' existe pasde critèr e spécifiquede la malad ie.

Enfin, nous envisage rons les diver ses possibilités thérap eutiques. Actuelleme nt, le traite me nt de référen ce de la sarcoïdose reste la corticothérapie par voie géné ra le. Cepe nda nt, les avancées pha rmace ut iques récentes ont perm is la découve rte de nou vell es molécul es, les anti-TNFa, qui pour raientêtre utiles au trait em en tdes formes sévères oucorticorés ista ntes.

1- DEFINITION

La sarcoïdose, moi ns connue sous le nom de mal adi e de Besnier-Boeck-Scha uman (ma lad ie de BBS), est une gra nu lomatose multi-systémique de cause inconn ue, secondaire à uneréponse immu nitaire exagérée .

Elle se carac tér ise par un polym orph ism e clinique,lié àdes atte intes polyv iscéra les, au prem ier rang desqu ell es se trouve nt les locali sation s médi astino-pulm on aires. Cepe nda nt, l'unitéde la maladi e est liée à la présen ce,dans les orga nes atte ints, d'une lésion histologiqu e éléme nta ire: le nodul e sarcoïdos iq ue [Bensiali and Did ier, 1999].

Ce gra nu lome sarcoïdos iq ue peut infiltrer tous les tiss us, tou s les orga nes; toucher les hommes et les fem mes, les sujetsjeunes ouâgés et ce, que l que soit lepays ou quel que soit le continent.

2 - HI S TORI QUE

La sarcoïdose estune maladie bien connue,en particu lier des dermatolog ues,depu is la fin du 19èmcsièc le.

La première descript ion de la maladie fut réalisée par un chiru rgien dermatologu e anglais, Jonathan Hutchinson (1828 -191 3), en 1869. En effe t, il étudia le cas d'un patient go utte ux, qui présentait en outre des altérations de la peau. Ce patient déc éda 4 ans plus tard d'insuffisan ce rén ale . Hutchinson croy a it que la go utte en éta it la cause (aujourd'hui nou s sav ons que la sarc oïdose peut modifi er la calcém ie et par consé q uent que ceci fut certa ine me nt la cause du décès). Il baptisa cette affecti on : maladie de Mortime r, du nom du malad e.

La sarcoïdose, encore appelée maladie de Besnier-Bo eck-Schaumann doit en réalité son nom àtroisdermatologues:

./ Ernest HenriBESNIER (1831-1909), médecin français connu pour sonenseignement dela dermatologie.Il décrivit en 1889des lésions cutanéessymétriques, au niveau des extrémités : lelupuspernio,première étape de ladescriptiondelasarcoïdose.

./ Caesar Peter Mollet Bü ECK (1845-1917), dermatologue norvégien. Il menti onn a en 1899 des lésions histologiques de la peau, qu'il appela des

«

./ Jürgen Nilsen SCHAUMANN (1879- 1953), dermatol ogue suédois. Il réalisa un remarquable travail de synthèse, à propos des lésions cutanées, ganglionna ires, osseuseset viscérales. Ceci luipermit deconfirmer, en 1924,ladécouverte de Boeck : ils'agit d'un emaladiemulti-systémique. Il lui donnalenomdelymphogranul omatose bénigne,pour ladistinguerdu lymphom edeHodgkin.

A la suite de ces découvertes, PAUTRIER et LAUGIER, deux médecins frança is, proposent letermedemaladiede Besnier-Boeck-Schaumann,en 1937.

Nous sommes alors enprésence d'un e maladiegénérale, qui sort ducadre de la dermato logie pure, comme le prouve Pautrier avec le premier cas de maladie de BBS pulmona ire et ganglionnaire, sans sarcoïdes cutanées ni muqueuses.

Enfin, le suédois Sven Halvar LOFGREN (1910-1978) décrivit en 1953 la forme aiguë,quiassociait la triade érythème noueux- arthrite -adénopathieganglionnaire bi-hilaire. II donna biensûrsonnom ausyndromecieLôfgren, caractéristique dela maladie.

3 -

EPIDEMIOLOGIE

Les études sur l'incidence et la prévalence de la sarcoïdose relèvent parfoisdu défi, et sont, pour certain es, d'interpr étation difficile compte tenu du recueil non homogène des informat ions.En effet, ilexiste une grandevariabilité dans la présentation dela maladie, ilest don c impossible dedéfinirdes critères dediagno stic formels [Aladesanm i,2004].

La sarcoïdos e est une affection ubiquitaire, son incidence moyenne est de 19 pour 100.000 habitants. Lerisque cumulé de contracter une sarcoïdose aucours d'une vieest de1à 2 %. Deux grandes études épidémiologiques réalisées à travers le monde, à près de 20 ans d'intervalle (1976 et 1992),permettent deretrouver des points identiques.

Ains i, la prévalence laplus élevée de sarcoïdose intra-thoracique s' observe enFinlande (102 cas pour 100.000), puis au Danemark, enSuède, en Uruguay, etchez lesNoirs américains de New York (plusde 50 cas pour 100.000). La prévalence la plus basse (moins de la cas pour 100.000) est observée enAmér ique Latine, en Asie, en Europe de l'Est et clu Sud, enArabie et en Austra lie. En France, la prévalence est légèrement supér ieure, entre la et 20 cas pour

100.000 habitants[Jameset al, 1976;.lames, 1992].

Les patients sont plutôtjeunes, avec un premier pic de fréquence entre 20 et 40 ans, dans 70 % des cas [Valeyre, 2002]. Il existe un second pic d'incidence péri-ménop ausique, qui explique uneprépond érance fémininedela maladie.Les cas pédiatriques sont rares. Après 50 ans, la présentationest atypique,et sévère dans 50%des cas.

Nous remarq uons également des variations importantes de la symptomato logie en fonct ion dela situationgéographique.

- 7 Les formes symptomatiques fébriles sontlesplusfréquentes en Inde eten Italie.

- 7 Les signes respirato ires sont très fréq uents en Italie, notés dans 61 % des cas, et en Espagne où la radiographiepulmonaire est anormaleclans91% des cas .

- 7 Lesatteintesoculair es sontfréquentes au .lapon,et rares enAustralie.

- 7 Les atteintes cardiaq ues sont très fréqu emm ent rencontrées au Japon, surtout chez les femm es en période péri-ménopausiqu e.

- 7 La calcémieest souventperturbée chez lesIncliensciel'estetchez les Blancs (surto uten Italie).

Le syndrome de Lëfgr en , caractéris é par une association de 5 symptômes (à savo tr : des adé nopathies médiastinales, un érythème noueu x, une négativati on de 1'IDR à la tuberculine, de la fièvre et des art hra lgi es) est observé,de par le monde, dans 31% descas [Jam es, 1990]. Mais son incid en ce varie en foncti on des pays. Ains i, il est beaucoup plus fréqu ent en Espag ne (50 % des cas) , en Grande-Bretag ne (34 %), en Irlande eten Scandinav ie (30 % des cas ), eten Italie (25 % des pati ent s). Dans les pays méditerranéens, tout comme en Austra lie et au Japon,le syndro me de Lëfgrenestrare,on l'observe dans moin s de 10 %des cas.

En France, l'incid en ce de ce syndro me est plus élevée que la moyenn e mondiale, il est noté dans 32 % des cas,avec un pourcent age plus faible en région pari sienne (12 % des cas) ; ceci étant peutêtre dûà une population plus cosmopolite.

4- ETIOLOGIE

Les ca uses de la sarcoïdose sont inconnues. On admet que son déclen chem entrésulte d'une réponse immunitaire exagérée, et carac té risée par la form ation de granulomes épithé lioïdes (tuberc uloïdes) dans les organesatteints [Valeyre,2002].

Cependant, nous pouvo ns facil ement déterminer des facteurs de risqu e génétiques ou environnementaux [T azi,2005].

4

.1-

4.1.1- L'âge

La sarcoïdose touche surtout les adultes jeunes, entre 20 et 40 ans. On observe dan s cette période de la vie 70 % des atte intes [H illerdal et al, 1984]. Après 40 ans, la sarcoïdose est observée essentiellement chez la femme, qui présent e un deu xièm e pic d'incidence péri -mén op ausique,com me le montre la figure n''l.

L'inciden ce en fonction de l' âge est bien illustrée par une étude réalisée en 1997,chez

les Afro-A mé r ica ins . Ainsi, entre 30 et 39 ans, l'incidence chez les femmes est de 107 pour 100.000 individus, et chez les hommes de 89 pour 100.000. L'inciden ce s'effondre dans les

deux sexes, entre 40 et 49 ans, de 20 à 30 cas pour 100.000 , pour atteindre 10 cas pour

100.000 après 60 ans [Rybicki etal, 1997]. Fréquence (%) 25 20 15 10 5 O Hom mes _ Fem mes

Figure 1 : Incidence de la sarcoïdose selon l'âgeet le sexe [Va leyr e, 19981.

L'incidence de la sarcoïdose est maximale entre 20 et 40 ans dans les deux sexes. Puis elle devient de plus en plus rare chez l'homme au-delà de 40 ans. Par contre. il existe une recrudescence delamaladie chez lesfemmesau momentdelaménopause.

4

.1

.2-

Le s

exe

L'incid en ce de la sarcoïdose vari eavec le sexe des individus.

Ainsi, il existe, chez les Asiatiques et les sujets de race noire, une préd ominan ce féminine ;

alors que le sex-rat io estprochede 1chez les Blancs.

Après 40 ans, et ceci quelle que soit la race, une nette prédo m inance fémin ine est observ ée.

Ce phénomèn e pourra it s'expliquer par l'interven tion d'un facteur hor monal, qu i permettrait

alorsdejustifier l'agg ravation des sarcoïdosesen post-délivrance.

Les données récent es estime nt que le risqu e cumulatifde contrac ter une sarcoïdose est de 1,2% pour l'homme et de 1,6% pour la femme. Si l'on cumule le sexe et la race,le risqu e est de 0,7 % pour l'homme et de 1 % pour la femme de race blanche ; et de 2, 1 % chez l'homme et de 2,7 % chez la femmede racenoire [Chapelon -Abric, 2004(b)].

Même si la sarcoïdose est plus fréque mme nt rencon trée chez les pati ent s de sexe fém inin, l' expr ession de la maladi e est un peu différent e en fon ction des région s. Ainsi, les femmes caucas iennes présent ent souve nt une atteinte oculaire, une atteinte du système ner veux centra l et/ou une atte inte muscul air e. L'érythème noueu x est plutôt caractéristiq ue des sarco ïdosesen période grav id ique ou post-gravidique, etsouscontrace ptio n.

Chez les Japon aises, l' att einte card iaque est prédominante.

Enfin, chez les femmes de race noire, il n' existe pas de locali sati on particuli ère, mais une grav ité fran chede lamaladi e initiale et de son profil évo lutif.

Noto ns enfin que le sexe féminin influen ce égaleme nt le risqu e de rechute, ce qui Impose alo rs une vigilanceaccrue et prolon gée dan sle suivi cie lamalad ie.

4.1.3

-

La race

Ilest cla ire ment éta bli que la sarcoïcIose atteint plus fréqu emment les sujets de race noire .

Ains i,aux Etats-Unis, l'inciden ce de la sarcoïdose variechez les Blanes entre la et20 cas pour 100.000 habit ant s, alors qu' ell e est de 35 cas pour 100.000 habitant s chez les Noirs américa ins,avec cians certaines régions des extrêmesde 64 pour 100.000 habitants,vo ire 81,8 pour 100.000.

A New York, l'incidence de la sarcoïdose fluctue entre les ethnies: plus cie 50 cas pour 100.000 ha bitants chez lesNoirs,de 30 à40 cas pour 100.000chez les Portoricains, et de la à 20 cas pou r 100.000 chez lesBlancs [Ch apelon-Abr ic, 2004(b)].

Les Noirs sont trois àdix foisplusatteints que les Blancs, avec un risque de surve nue d'unesarcoïdose de 0,8% chez les Blancset de2,4% chez les Noirs [Rybickiet al, 1997].

La race semble donc influencer l'incidence de la maladie, mais ellejoue un rôle tout

aussi important sur la morbidité.Eneffet, ilexiste un facteur de gravité«ethniedépendant».

e Chez les Noirs, les sarcoïdoses sont plus sévères et plus disséminées. La maladie

progresse défavorablement dans 77 % des cas chez les Noirs, contre 34 % chez les

Blancs. Les localisations extra pulmonaires sont plus fréquentes et plus sévères,

comme les atteintes oculaires (uvéites chro niques), cutanées, médullaires et

hépatiques.

Les Asiatiques présentent souvent des signes respiratoires, une atteinte oculaire et

ganglionnaire périphériq ue, avec une dissémination de la maladie supérieure à celle

observée chez les Blancs. Leur sarcoïdose semble être d'une sévérité intermédiaire

entre cellesobservées chez lesNoirs et les Blancs.

• Les individus de race blanche ont, en général, des atteintes moins sévères et de bon

pronostic. Le syndrome de Lôfgren, peu fréquent chez les Asiatiques et les sujets de

race noire, est une expression radioclinique banale et de bon pronostic chez les

Caucas iens.

Les études autopsiques confirment ces différ ences ethniques, en révélant une proportion

d' organesatteintsdifférente en fonction de la race. Les Caucasiens ont moinsdetroisorgan es

atteints dans75% descas, contre 40%chez les Afro-A méricains,et20%chez lesJaponais.

Leslocalisations sont identiqu es en termesd' organes entre lesBlancs et lesNoirs, ils'agit des

poumon s, du foie, des reins etde la rate. Unegrande différence delocalisation est remarquée

chez lesJaponai s, qui ont une atte intecardiaque dans 67,8 % des cas, contre 21,2% des cas chez les Afro-Américainset 13,7%chez lesBlancs[Iwa y etal, 1994].

La race despatients adonc uneinfluence notable sur la dissémination dela maladie et sesdiffér enteslocalisations. Ilest donccertainqu' ellejouera auss i un rôle sur la mortalité.

Cette maladi e,dite béni gn e, est cepe ndant souve nt à l'origin e du décès. Ains i, toutes les grandes études portant sur la mortalité rév èlentque le décès est liéà la sarcoïdose ou àses complications,dans plus de 60%des cas [Chapelon-A bric,2004(b)].

Les Noirs dév elopp ent une maladie plus précoc e et plus agressive entraînant une mortalité supérieure et àun âge précoce (entre 45 et 54 ans). Chez les Blancs, la morta lité est davantage rencontréeàun âge tardi f (75 - 84 ans).

La cause de décès estauss i différent e en fon ction de larace. LesJap onais meurent,dan s 77 % des cas, par atteinte cardiaque. Les Afro-Amé ricains meurent d'une atteinte paren ch ymateu se clans 87 % des cas, avec souvent une maladie multi-systémique. Les décès des Caucasiens sont le plus souvent de cause extra-sarcoïdosique, l'atteinte pulmonaireétant plus rarement en cause .

4.1.4-

L

es

f

acteur

s gé

n

ét

i

q

u

es

Plusieurs arguments seraient en faveur de l'existen ce de facteurs génétiques prédi spo sants pour la sarcoïdose. Citons par exem ple : l' existence de formes familiales ; les relat ions entre hapl otypes HLA de classe 1 ou II et le pronostic de la malad ie ; le polymorphisme des gènes coda nt l'enzyme de convers ion de l'angiotensine l, le récepteur de la vitam ine D, le TNF-a; les récid ives de cas de sarcoïdose sur pou mon allogénique transplant é... [Valeyre, 2002].

Ces facteurs génétiques pourraient influer sur la régulation de la rép onse imm uni taire, la fonction descellulesT, la présentation etla reconnaissan cede l' antigèn e.

Des études immunogénétiques permett ent de retrouver des aires de génomes prédi sposant pourla maladie et sonprofilévolutif [Baughm anetal,2003].

Ainsi, certains allè les confè rent une suscept ibilité pour la maladie comme HLA-DR Il, 12, 14, 15, 17, alors que d'autres confèrent plutôtune protection comme HLA-DQ DR l, DR4 et peut-être HLA-DQ 0202.

D'autres études génétiques révèlent une sur -représentat ion des antigènes HLA-A 1, B8, DR-3 chez les Blancs ,ces antigènes sera ient donc à l'origine d'une expression clinique particulière (sarcoïdes ,arthralgies etéryt hè me noueux)et d'unbon pronostic.

La fréquenc e des formes familiales est de 2,4 % toutes ethnies confondues, avec un risque supéri eurchez les Antilla is. Aux Etats-Unis, cette fréqu ence est de 5 % chez les sujets de race blanche et de 19% chez lessujets de race noire [Harrington et al, 1994).

L'atteinte concerne le plus souvent deux membres de la même famille, avec une prédominance des paires du mêm e sexe et des paires à l'intérieur d'une mêm e fratrie. Plusieurs travaux trouvent un monomorphism e de l'âge de rév élation, de la présentation clinique et de l' évolution chez les membres de la famille atteinte de sarcoïdose, en particuli er chez lesjumeau xhomozygotes [Bourkadi et al,2000).

L'existenc ede cas familiaux soulèv ealors deux hypothès es pathogéniques .

- So it la maladie familiale est liée àune prédi spo sition génétique, en raison de l'exist enc e de cas chez les jume a ux homozygotes, en raison de la prévalence de certa ins groupes HLA et de J' exi sten ce d'observations chez les membres d'une mêm e famille vivant élo ignés pendan t de longu es périodes.

- So it les cas familiaux nécessitent l'interv ention d'un facteur exogène (en vironnem en tal ou infecti eu x) , auquel sera ient exposés les membres d'une mêm e famille. Ce fact eur pourrait explique r la constatat ion de cas conj ugaux, en deho rs d'un mariage consa ngu in [Nassif et al,

1985).

4.2-

A plusieu rs reprises,des cas d'attein te mari-femme etde plus ieurs ind ividus viva nt en contactétroitausein d'une mêm e comm una utéontété identi fiés. Ils suggè rentdon c Je rôlede facteu rs env iron ne me nta ux dans lapath ogéni e de la mal adi e.

4.2.1- Lesfacteurs saisonniers

Il existe une recrud escen ce des sarcoïdoses durant certaines périod es de l'année, qui varient légèrem ent en fonction du pays etsemble-t- il du climat.

En région pari sien ne, comme à Londres, la majorité des sarcoïdoses est diag nos tiquée entre novembre et févri er. En Finlande, la plupart des cas sont révélés durant tout le pre m ier semes tre .En Italie, en Espag ne eten Grèce, elles sur v iennent plutôt au printemps et au débu t de l' été. Au Japon,une recrudescencede sarcoïdoses est observée entre juinet juillet.

4.2.2- Les fact eurs infecti eux

La recherche d'un facteur infectieux suscepti ble de déclencher une réac tion gra nulomateuse sur un terr ain prédi spo séa été, etestcons ta mme nt réalisée.

L'hypothèse d'un agen t infecti eux est suppo rtée par l'observation de cas chez plusieur s individus partageant le même env ironne ment. Concrèteme nt, nous pou von s constater des formes conj uga les, des sarco ïdoses cas-contac ts, des épidé mies, un nombre de sarco ïdoses supé rieur chez le personn el soignant etchez le per sonnel naviguant des av ions de ligneou des pompier s,mais auss i des casappar us après tran spl ant ati on d'organe.

Pour renforcer cette hypoth èse, il est intéressant de fa ire référen ce à l'étude réalisée sur l'île de Man (situéeau large des côtes de Grande-B retagne, dan s la mer d'Irlande). Eneffet,sur 96 cas de sarcoïdoses, 39,6 % d'entre eux ava ient été, avant que le diagn ostic ne soit posé, en contact avec des indiv idus atte ints .Cette relation de fréque nce était notée chez des sujets, en contac t pendan t sept ans, vivant à moin s de 100 mètres les uns des autres (résidence, trava il, relations amicales), [Billset al, 1987].

Si par des sérologies et/ou des PCR, certains agents pathogènes ont été plus fréq uemment notés, auc un critère épidém iolog ique n'a pu établir avec certitude une réell e responsabilité.

Citons par exemp le l' étude de Ishi ge, Usui, Takemura et Eish i, réalisée en 1999 sur des patients Japon ai s. Une amplification par PCR pour l'identifi ca tion de l' ADN de Propioni bac terium acnes et de Propionibacterium granulos um fut réalisée sur des prél èv em ents de gang lio ns médi astinau x de patients atteints de sarcoïdose, en co m par a ison à des adénopath ies méd ias tina les tubercul euses ouseconda ires àun cance rdu po umo n . Une très forte positivité fut obser vée chez les sarco ïd iens. De ce fait, la resp onsabilité de Propionib ac teriutn acnes et de Prop ionibacterium granulos um comme agents pathogèn es déclen ch ants est env isagée, co mpte tenu de l' âge de survenue de la sarcoïdose, proch e de l' âgede haute préval en ce pour l'acné [Ishi geetal, 1999] .

D' autres études ont rech erché la présen ce d'A DN de Mycobacterium tuberculosis et de Mycobac terium aviu m , Ces ADN sont retrouv és dans les biop si es de façon plus sign ificative chez les sarcoïdiens que chez les tém oins. Cepe nda nt, ces résultats ne démontrent pas une relati on de caus a lité, bien qu'il s suggère nt un lien ent re les deu x agents infe cti eu x dans quelqu es cas [Fit e etal,2005].

4.2.3- Les facteurs socio-économiques

Un l'acteursocio-éconorn ique est retrouvé,dans la major ité des études, quel que soit le contine nt.

Un bas ni veau socio-économique est noté chez 50 % des sarcoïdiens et celu i-ci s'accompagne d'une sarcoïdose plus grave, et d'une atteinte radi ologiqu e plus évolutive. Notons égalem entque l' o n retrouveun bas niveau de vie chez 26,5 % des Noirs et chez Il % des Blancs; ceci confirme le plus fort taux d'atteinte chez les indivi dus de race noire [Rabin etal,200 1].

Les malad es vivent le plus souventen milieu ruralet ceciquelquesoit le co nt ine nt.

Sur le plan professionnel, certaines activités sem blent plus fréquentes chez les pati ent s ; comme les agriculteurs (en contact avec les animaux , les insecticides, les aérosols, les odeurs de moisi...), les vendeurs,ou les professions liées au paramédical [New m anetal,2004].

4.2.4- Les facteursmédicamenteux

L'interféro n alpha est un immun omodulateur utili sé comme agent ant iv ira l dans les hépatit es C chron iques.Cet interferon pourraitdéclen ch er l'induction ou l' exa cerbation d'une sarcoïdose [Celi ketal,2005].

Durant les deuxdernières années, plus de 20 cas de sarcoïdoses induites par l'in terféron alpha ont été décrits en Israël, en Turqu ie et au Jap on ; et la moi tié de ces cas impliqua it une hépatite C chron ique . Ces atteintes sont évide mme nt dues à l'utilisation de plus en plus fréqu en te de l'interféron alpha,mais aussi à J'améliorationdes méthodes cie diagno stic [Farah and Makhoul, 2005].

Ces sarcoïdoses,qui peu ven ttouch er la peau, les poumon s ou le foie, régr essent en généra l de façon spontanée [Hi ran o et al, 2005]. Mais il devi ent clone indisp en sabl e que les patient s tra ités par interfér on alpha soient suivis penclan t et après leur tra ite me nt, afin ciedétect er une évent ue lle sarcoïdose.

4.2.5- Le tabac

Parm i les facteurs env iro nneme nta ux, seul le tab ac serait retrouvé comme ayan t une relatio n inverse extrêmement fréquente [Ch apelon-Ab ric, 2004(b)]. Les fumeurs développent rarem ent une sarcoïclose.

11 semblerait que les habi tudes tabagiques dim inue nt l'inc idencede la mal adi e.

4.2.6- Le rôledes poussièresminéra les

Selon plusieurs études, un empoussièrernent minéral macrophagiqu e paraît constam ment asso ciéau diagno stic cie sarcoïdose [Vincent and Lievre, 2002] .

Citons par exemple une étude réali sée en 1992, par Jajosk y, sur ordre du Départem en t

environnement du service de santé nati on al de la marine Amé ricaine. En effet, les marin s pouva ient être exposés à des mélanges variés de métaux, de pigments, de résines et de

minérauxtels quetitane,oxyded'aluminium et silice.

Un total de 1.220 diagnostics de sarc oïd oses ont été pr is en compte, ainsi qu'un groupe contrô le de 10.000 mar ins sains . Le facteur d'exposition à l'empoussièrement était le temps

de service à bord d'unités à activit é de type industriel (bateau x-at eli ers, porte-avions,

transports par exem ple), opposé au ser vice à bord d'unités cons idé rées comme propres (bateaux-hôpitaux,remorqueurs,escorteurs par exe mple).

Après aj ustement sur la race, la durée de serv ice et l' âge,un serv ice effect ué uniquement sur des unités

«

Ainsi, dan s cette étude, le risque de sarcoïdose est 5 fois plus faible en moyenne chez les

personnes non exposéesà uneatmosp hè reempoussiérée.

Ilestclone import antde répertorier les minéraux incriminés.

La silice devient le premier éléme nt respon sable. Or ilexiste cie nombreux types d' expositi on à la silice : le travail à la mine, j'utilisati on de poudres à récurer type Ajax® ava nt 1995, la

plupart desmétiers du bâtiment , la manipulationdebois exotiques (très rich esen silice ), ...

Letalc,qui est un silicate ciemagn ésium,est lui aussi impliqué.

Fina lement, sur des terrains génétiques préd isposés, il est possible qu'une surcharge minérale soitle pointdedépartdu processus granu lomateux.

4.2.7- Le rôle de l'oxyde d'azot e

L'oxy de d'azote (NO) estun potentielmodul ateu rdu systè me imm unitaire, qui inhibe la libérati on de plusieurs cytokines pro-inflammatoires. Son incidence sur la maladie a donc

été logiqu em entenvisagée.

Nous pournons supposer que le taux de NO expiré pourrait être élevé dans des cas de sarcoïdoses,et qu'il pourrait êtreliéà l'extension morphologique etàla sévéritéfonctionnelle dela maladie.

Or une étude réalisée sur 52 patients a montré que le taux de NO exp iré ne diffère pas significativernent par rapport à 44 sujets-témoins; et qu'il n' était donc pas impliqué dans la sarcoïdose pulmonaire[Wilsher et al,2005].

4.3-

La grandediversité épidém iologique de lasarcoïdose depar le monderendcompte du polymor phismede cettemaladie.

Leprofil typedu sarcoïdienproposé par Siltzbach en 1974:«le sarcoïdien est un suje t de 40 ans, de sexe masculin ou féminin , chez qui une sarcoïdose est découverte fortuitement lors d'une radiographie pulmonaire ou devant des signes respiratoires,cutanés, ophta lmologiques etdont l'évolution se faitvers larésolutioncomplète» doitêtre oublié,auprofit d'une image plus contrastée, modulée avec le temp s, par la migration des peuples et le mélange des ethnies.

Une sarcoïdose ne peut apparaître que S\ coex istent une susceptibilité génétique et une expositionàdesfacteurs environnementaux.

5

-

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ANI S

MES

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YSI OPATHOlOGIQUES

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La sarcoïdose se caractérisepar la présence d'un granulome detype immun,propreà uneréponse immunitairecellulaire.

5.1- Histologie d'un gr anulome

Les granulomes tubercu loïdes, encore appelés granulomes épithélio -gig anto cellulaires, sont des amas cellulaires particuliers, facilement reconnaissables, siégeant dans les organes atteints.

L'activation des phagocytes mononucléés induit l'apparition de cellules «épithélioïdes»qui entrent principalement dans la composition de ces granulomes. Comme le montre la figure n02, ces dernières sont accompagnées de cellules géantes de Langhans, nées de la fusionde plusieurs cellules épithélioïdes, et pourvues de noyaux en «feràcheval

».

!Fngm'cZ : GE'anm ~muesarcoïdosique

[I

man

Ce résultat positifd'une biopsieganglionnaire périphérique montre un granulome, composé de cellules ép ith élioïdes et d'une cellule géante multinucl éée de type Langhans (en bas au centre).

Les cellules épithé liales, forme particuli ère de macrophages acti vés, sont marquées par des

modificati on sde la surface cellu la ire perm ett ant leurregroupem ent sous forme de cellu les de Langhans, et leurimmob ilisation.

La présen ce d'un nucléol e de gra nde taille, d'un réti culum endop las m ique abondant, de

nomb reu ses vésicules et d'un appare ilde Golgibien développé, témoigne de leurs prop riétés sécrétrices [Ch ap elon -Abric, 2004(a)].

Des lymphocytes activés, essent iellement de typ e T CD4+, entoure nt le follicule

central et l'infiltrent en se mêlant aux cellu les épithélioïdes. Toutefo is, à la périp hérie des

lési ons, ilexistedes amas de lym phocytes T CD8+ etde lymph ocyt es B.

Une fine bande de collagène périp hé rique circonscrit souve nt cha que granu lome en

l'individu alisant bien des struct ures adjacentes [Ell afi and Lacronique, 2003 ]. Ces fines fibrill esde collagène sont prob abl em entdesreliquat sdu tiss uconjonct ifsous-jacent.

11 n' y a généralement pas de nécrose caséeuse dans les granulo mes sarcoïd iens. Cependa nt,

une nécrose fibrinoïd e n'est pas exceptionne lle.

On rencon tre parfois,dan s le cytoplasme des cellules géantes, des incl usion s telles que

les corps de Schauma nn (struct ures en coquilles), des corps asté roïdes (structures en étoile),

des corps résidue ls(incl usions réfractairescontenant ducalcium),oudes corps lamella ires.La colora tion deZieh l-Nee lsen, caractérist iq uedes mycobactéries, est négative.

En vieillissant, une sclérose collag ène peut se former autour des différ ents follic ules individua lisés. De plus, le nombre de lymphocyt es dimi nue progres sivem ent et la proport ion

de lymp hocytes CD8 augmente.

Ce granulome n'est pas spécifiq ue de la sarcoïdose, il peut être obse rvé dan s un grand nombre d'autres affections com me la tuberculose,la bér ylliose, la lèpre, au cours de myco ses ou de réactions à un cor ps étranger, ou asso cié à un cance r ou à un lymph ome. On parlera alors d'un eréaction

«

5.2 - Description du processus immunit air e

à

5.2.1- Réponseimmunit air e cellulaire

La sarcoïdose résulte d'une réponse excessive des méc ani sm es d'immunité cellu la ire à un type d'antigèn es ou d'auto- anti gèn esdonné(en cor e inconnu).

Les lym phocytes T sero nt les acteurs princ ipa ux de cette réa ction immu nita ire [Tazi and Han ce, 1999],comme le montre la figuren03.

La rép on se immunitai re spécifique est déclen chée par un ou plusieurs ant igè nes spécifiques, infectieu x, parti cules orga n iques inhalées ou antigèn es du soi modifié. Ces derniers seront présentés par les macrophages à des lym phocytes T CD4, après leur dé gradat ion partielle.En effet, ces ant igèn es intern alisés sont présent és sous forme d'épitopes antigéniques, en asso ciation à des molécules de classe Il du com plexe majeur

d'histo compatibilité (CMI-f).

L'antigène du comp lexe HLAde classe Il estensuite iden tifi é par le récep teurant igén ique des lymphocyt es T, puis le com plex e de transduction CD3 eststim u lé. Il en résulte une réponse immunitairespécifique et l'acti vation des lymphocytesT [Val eyr e,2002].

Au cours de cette réaction, l'activation et la pro lifération des lym ph ocytes porten t essentielle me nt sur les lym ph ocytes T auxiliaires. Le résultat est alors unc réponse exagérée de ces cellules T auxilia ires, d'où une accum ulat ion d'un grand nombre de cellules T activ ées dan sles orga nesatte ints .

Puisque les lym phocytes T auxiliaires activéssécrèt ent des médiateurs qui attirent etact ive nt

les cellules mon onu cléées,ilest probableque la formation desgranulomes soitun phénomèn e secondaireàl'activit é exagé rée des lymphocytes T aux ilia ires [Crystal, 1995].

Cette réaction immuni taire aboutira àla format ion de com plexes imm uns circ u lants et àl'activation ducom pléme nt.

Au vu de ces mécanism es, les hypoth èsessur l'étiologiede la sarco ïdose ne s'excluent pasmutu ell em ent. Ces hypothèses sont les su ivantes:

a) La maladi e est décl en ch ée par un type d'antigèn e particuli er du

«

«

b) La malad ie est le résultat d'un défaut du contrô le de la répo nse des lymphocyt es T aux iliaires pardes mécani sm esde rétrocontrôle négatif,quiexiste nt normale men t chez un individu sain.

c) La mal adi e est la consé que nce d'une anomali e génét ique (congénitale ou acquise) des gènes de tarép on se immunitair e,qui feraque la répo nsedes lymphocytesT aux iliaires

àun typ e d' anti gèn e seraexcessive .

5.2.2- Réaction inflammat oir e chr onique

La sarcoïdose est quali fiéededésordr e inflamm atoi re systém ique [Al adesanmi,2004].

La première étape de la malad ie correspo nd à une accum ulatio n, dans les organes atteints, de cellules inflammatoires mononucléées, habituell ement des lymphocytes T auxi liaires et des phagocytes mon onu c léés.

Les lym ph ocytes T auxi liaires s'accum u lent à certains endroits, ceci étant dû au moins en partieàleur prolifération.

Cette prolifé ration de lym phocytes est entretenue par ta sécrétion spontanée cl'interl eukine 2 (1L-2) , par les lymphocytes auxiliairesT activés, eux- mêmes. L'fL-2 est eneffet le facteur de cro issance descellulesT.

La sarcoïdose devi ent donc un exemple remarquable de compartimentalisation des sys tè mes immunitaires et une illustr ation parfai te du fait que l'activitéde la maladie n' est pas directem ent reflét ée par l'étatdu système immunitaireéva lué au niveau sang uin périphérique.

En effet, tandis que les lymphocytes T auxil iair es présents dan s les organ es atte ints sécrètent de l'IL-2 et prolifèrentrapidement, les cellules T présentesàd'au tres endroits (telles que les lymphocyt es T circu lants)sont quiescent es.

De plus,alors que le nombre de lymphocytes T auxil iaires augm ente dans les zone s atte intes par la mal adie, le nombre de lymphocy tes T auxili aires du sang périph érique est norm al ou modérément dim inué. Dans les organes atteints, le rapport lymph ocytes T aux ilia ires / lymphocytes T supp resseurs peut atte indre 10/1 (à compa rer à 21t au niveau des tissus sains ou du sang périphérique des malades) , [Cr ystal , 1995].

Cette réaction infla mmato ire sera SUIVIe de la form ati on de granulomes, lésions regroupant des macrophages et leurs descend ant s: cellules épithé lioïdes et cellules géantes multinucléées (en coreappelées cellules de Lan gh ans).

5.2.3- Formation des gr anulomes

Outre l'am pl ification de la prolifération des lymphocytes T CD4, dans les organes atteints, par les lymphocytes T auxiliaires eux-mêmes, ces cellules activées sécrètent des médiateurs qui vont recruteretactiver à leurtourdes phagocytes mononucl éés,

Ces médiateurs sont des lymp hokin es. Parmi elles,on ren con tre des protéines capables de capte r des monocytes du sang périphérique et aussi l'interféron y, pouva nt activer les phagocytesmononucléés,

Ense mble, ces médiateur s recrutent les monocytes et les activent, créa nt ains i les conditions

favora blesà la form ation de granu lomes ;comme le montrela figure n03.

Phagocyle rnon onuciéè Lymphoc yte Tauxiliai re

o

o a

o

o

o

o

Figure3 : Pathogén iede lasarcoïd ose [C rysta l, 19951.

La stimulation exagérée des ly mph ocy tes T auxiliaires dans les organes lésés conduit à une accumulation de ces cellules, ainsi que des macrophages. Il en résulte une réponse immunitaireexcessive et biaiséeproduisant des lymphocy tes auxiliaires activés quisécrètent de l'interleukine 2, responsabled'une accumulation supplémentaire de ly mphocytes TCD4. Les ly mph ocy tes T auxiliaires activés sécrètent aussi de l'interféron y et d'autres lymphokines, médiateurs qui contribuent au recrutement et à l'activation des rnonocytes sanguinset,delà, à laformation dugranulome.

Ce granulome possèd e une structure dyn amique, avec une zone d'échan ge

périphérique, perm ettant le recrutement de nouveaux monocytes, et ainsi l'entreti en de la

réaction.

fi est rem arquable que le recrutement et l' activation nonspécifique des lymphocytes T jouent un rôle primordi al dans le main tien des granulomes [Ella fi and Lacronique, 2003]. De plus, ce mécanisme suggère que l'an tigène spécifique à l'origine de la réaction

granulomate use pourrait être un élément déclen ch an t de la maladie, qui s'autono m ise ens uite,

comme observ é lor sdes maladies auto-immunes.

5.2.4- Le rôle desmédiat eurs

De très nombreux médi ateu rs et cyto kines sont impliqués dans le processus,

don t des fact eur s chim iotactiques, des facte urs d'activati on des macrophages et des

lymph ocytes [Ell afi and Lacroniq ue, 2003], notamment les interl eukines 1L-l~, IL-2, IL-6 et

l'interféron IFN -y.

La prolifération et l'acti vation des lymphocytes T sera ient stimulées par leur

product io n d'interleukine IL-2. La sécrétion de ce médiateur va entraîner le recrutement,

l'immobilisati on et l'activat ion des mon ocyt es, pu is elle favorise leur différen ciation en

cellu les épithé lioïdes. Les interactions entre mon ocytes / macrophages et lymphocytes,

notamment par médi ateur s interposés,jou en t ains i un rôle dét ermin an t dans la form ati on du granulome.

Les lymphocytes l' sécrètent égaleme nt des facteurs de croissa nce et de différ en ciati on des

lymphocytes B. L'activation prolongée des macrophages participe à la fibrog én èse par la sécrétion defibron ectin e, et peut être de TNF-a [V aleyre, 1998].

L'orientat ion du profil des cytokines est de type Th1 (c'est-à- dire à médi ation cellulaire), sous l' effet de l'I FN -y etde l'IL-12.

- L'I L-I 2 est produite par les macrophages alvéolaires. Les lymphocytes T ont une aug me ntation des récep teurs à l'IL-I 2qui est un puissantinduct eur de sécrétion de l'IFN-y,et

récipro que ment. Cesdeu x médi at eurs entretienne nt la réa ction inflammatoire granu lomate use .

- De plus, il est fréquent de rem arqu er à la sur face des lymph ocytes T CD4 une surexpress ion de la chaî ne

a

consé que ntentretientégalement laréac tion inflammatoire [Zhou etal,2005].

D'autres cytokines sontégalementsécrétées au niveau des lésion s :

~ Le TNF(Tumor Necros is Factor}«est produitpar les macrophages act ivés.En plus de son

activ ité cytot ox ique, il favori se la migr ation transm embranaire des lymphocytes. De plus, il possèd e un effe t syne rgi que avec l'IFN -y dans l'indu cti on du CM H et dan s l' acti vation des

macrophages.

~ Le GM-CSF (Granul ocyte and Monocyte - Colony Stim ulating Factor), il va contrô ler la diffé renc iation des cell ules de la lignée granulocy te/macrophage.

~ L 'IL-l~ est produ ite par les cellules épithé liales. Elle parti c ipe à la costimulat ion des

lymphocytes (en associat ion avec l'1L-2).

~ L'1L-6 est produite par les macrophages,elle agitsur la croissance des lymp hocytesT.

La modulatio n de l'activi té de ces médiate urs représente alors une app roche

intéressante pour le dév eloppement de nom breuse s thérapeutiques spécifiques [Tazi and Hance, 1999].

5

.3-

5.3.1- Hypergammaglobulinémie

En plus d'une exagération des mécani sm es d' immunité cellulaire, la sarc oïdose, en phase active, est aussi caractérisée par une hypergamm aglobulin émie. Parmi ces immunoglobulin es, cert ain es sont des anticorps dirigés contre un certain nombre d'agent s infecti eu x, ainsi quedes IgM dirigées contre les cellules T.

Néanmoins, il n' est pasprouvé que ces anticorps aient un rôle dans la pathogéni e de la maladi e . Cette hyperglobulin érnie paraît plutôt être le résultat du passage sang uin d'immunoglobulines produites en excès dan s les sites de la maladi e, par les lymphocytes B sous l'effetstimulant de lymphocyt es Tactiv és [Valeyr e, 1998).

5.3.2-Modifi cati ondesfonctionsmétaboliques desmacrophages

Les macrophages ren contrés sont des macrophages jeun es, dont les fonctions métaboliques sont accru es [Ch apelon-Abric, 2004 (a)). En effet, leu rs capac ités phago cytaires sont décuplées. De plus, il est fréquent de constate r une stim ulation de leurs propriét és sécréto ires en diverses enzy mes; ce qui se traduit par une production anormale d' en zym e de conversion de l' angiotensine, de I' n-hydroxyl ase de la vitam ine D3 etde lysozyme [Val eyre,

1998],ains i quede certaines enzymes prot éol ytiqu es.

Nous pourron s rem arquer égaleme nt une producti on excessive de radica ux libres, tels l'oxygèneet l'azote.

Enfin, la produ ction de cytokines par les macrophages est,elle aussi, stimu lée ;ce qui entraîne une activat ion des lym phocy tesT etde l'interférony. Leurs capacitésde présentation antigén iq ue sontalorsrenfor cées.

5

.4-

D

ysfonctionnement

des orga

nes

atte

ints

5.4.1- Modification

de

L'association des cellules T, des phagocytes mononucléés et des granulome s constitue un indice d'activitéde la maladie.

Mis à part le fait que ces lésions soient volumineuses et modifient l'architecture locale, il n' estpas certain que les cellules inflammatoires mononuclééesprésent es dans le tissu ou dans les granulomes soient responsables d'altérations des cellules ou du tissu de soutien du parenchymenormalde l'organ eatteint,par le biaisde médiateursqu'elles sécrètent.

La dysfon ction de l'organ eatteintau cours de lasarcoïdos e paraît être la consé quence de la modificationde l'architecturetissulaire,par l'accumulation descellules inflammatoires . Lorsqu'un nombre suffisant de structures nécessaires à la fonction de l'organ e est atteint, la maladie devient cliniqueme nt apparent eau niveau de cet organ e[Crystal, 1995].

Alors que les séries autops iques mett ent en év ide nce une attein te diffuse de la plupart des organes chez la majorité des patients atteints de sarcoïdose, les manifestations cliniques ne sont patent es que dans les organ es dont le fonctionnement normal est altéré (comme le poumon ou l' œil) ,ou dans les organes dont l' exam en est fac ile (telsque la peau) .

Par exemple, en ce qui conce rne l'atteinte pulmonair e, les cellules inflammatoires et les gra nulomes distend ent la paroi des alvéo les, des bronches et des vaisseau x sang uins; comme le représent e la figure n04. La consé quence en est une modification de la config urat ion anato mique normale qui perm et le contact intim e nécessaire aux écha nges gazeux. Lorsqu'un pou rcen tage suffisa nt de tissu pulmon aire est atte int, le patient souffre de dyspn ée.