ORI monitoring allows a reduction of time with hyperoxia in critically ill patients: The randomized control ORI2 study

Membres du jury

Monsieur le Pr BEYDON Laurent | Président Monsieur le Pr LASOCKI Sigismond | Directeur Monsieur le Pr ASFAR Pierre | Membre Madame le Dr GERGAUD Soizic | Membre

2019-2020

THÈSE

pour le

DIPLÔME D’ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE

Qualification en ANESTHESIE-REANIMATION

ORI monitoring allows a reduction of time with hyperoxia in critically ill patients:

The randomized control ORI

²

study

DUPRE Pauline

Née le 20 septembre 1989 à Angers (49)

Sous la direction de M. Le Pr LASOCKI Sigismond

ENGAGEMENT DE NON PLAGIAT

Je, soussignée Pauline DUPRE

déclare être pleinement consciente que le plagiat de documents ou d’une partie d’un document publiée sur toutes formes de support, y compris l’internet, constitue une violation des droits d’auteur ainsi qu’une fraude caractérisée.

En conséquence, je m’engage à citer toutes les sources que j’ai utilisées pour écrire ce rapport ou mémoire.

signé par l'étudiante le 10/11/2019

LISTE DES ENSEIGNANTS DE L’UFR SANTÉ D’ANGERS

Directeur de l'UFR : Pr Nicolas Lerolle

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KEMPF Marie Bactériologie-virologie ; hygiène

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MENEI Philippe Neurochirurgie Médecine

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MERCIER Philippe Anatomie Médecine

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BELONCLE François Réanimation Médecine

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BIERE Loïc Cardiologie Médecine

BLANCHET Odile Hématologie ; transfusion Médecine

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CHEVAILLER Alain Immunologie Médecine

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CLERE Nicolas Pharmacologie Pharmacie

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DE CASABIANCA Catherine Médecine générale Médecine

DERBRE Séverine Pharmacognosie Pharmacie

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LETOURNEL Franck Biologie cellulaire Médecine

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PETIT Audrey Médecine et santé au travail Médecine

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ROGER Emilie Pharmacotechnie Pharmacie

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SIMARD Gilles Biochimie et biologie moléculaire Médecine

TANGUY-SCHMIDT Aline Hématologie ; transfusion Médecine

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CONTRACTUEL

VIAULT Guillaume Chimie Pharmacie

REMERC IEMEN T S

A Monsieur le Professeur Laurent Beydon,

qui me fait l’honneur de présider mon jury de thèse. Merci pour votre enseignement durant ces années d’internat.

A Monsieur le Professeur Sigismond Lasocki,

qui est à l’origine de ce travail et me fait l’honneur de le juger. Merci de m’avoir guidée tout au long de ce travail de thèse. Merci de m’avoir transmis des valeurs essentielles à notre métier : la passion et la rigueur. C’est avec plaisir que je continue cette aventure à vos côtés.

A Monsieur le Professeur Pierre Asfar,

qui me fait l’honneur de juger ce travail. Merci pour votre enseignement, votre rigueur et votre clairvoyance. Les gardes avec vous ont été des plus enrichissantes.

A Madame le Docteur Soizic Gergaud,

notre « maman » à tous. Merci d’avoir accepté de juger ce travail, merci pour ton accompagnement et ton amitié depuis mes jeunes pas en réanimation, tu es un modèle.

A tous les anesthésistes-réanimateurs du CHU qui m’ont donné envie de faire ce métier et de poursuivre dans cette voie, merci pour votre enseignement, votre amitié et votre bonne humeur : Thomas, Guillaume, Mathieu, Flore, Julie, Manu, Fabienne, Cyril, Laurent, les Catherine. Désolé pour tous ceux que je n’ai pas cité, je pense quand même à vous !

A Antoine, qui m’a accompagnée dans les (très) longues périodes de recueil de données pour nos travaux de thèse et mémoire.

A mes co-internes et plus particulièrement à ceux de ma promo, ceux partis et ceux qui restent : Alban, Chachou, Fabien, Sylvain, Eugénie, ce sera un plaisir de travailler avec vous.

REMERC IEMEN T S

A mes amis de lycée et de toujours, même si la géographie parfois nous sépare, nos cœurs seront toujours proches : Jérôme, pour toutes ces années depuis notre enfance, où nos chemins se sont suivis, croisés, et jamais perdus ; félicitations pour cette nouvelle vie qui t’attend. Pierre, pour nos souvenirs d’adolescents parfois malicieux, je suis fière de ton parcours et te souhaite le meilleur. Les « meufs », Caro, Fafa, Riri, merci pour toutes ces années, ces fous rires, ces potins, rien n’a changé et ne changera.

A Manue et Louisette, merci pour tous ces moments passés depuis Le Mans, quelle belle amitié !

A mes amis « bruncheurs », les Dumart, les Stoy, les Habriaux, les Léger, les Lemarié, merci pour ces brunchs et diners qui nous rassemblent. Aux prochaines vacances et que la gourmandise continue de former la génération de « mini- bruncheurs » !

A ma belle-famille, Régine, Claude et Aurélie, merci de m’avoir ouvert les bras et de m’avoir permis d’intégrer ma deuxième famille. Merci pour tout ce que vous faites au quotidien.

A ma maman, comment te remercier pour tout ce que tu m’as apporté depuis mon enfance. Merci d’avoir eu tant de courage et de persévérance. Merci pour ton amour.

J’ai toujours essayé de te rendre fière et j’espère que tu l’es aujourd’hui. Je t’aime.

A Adrien, merci de m’avoir soutenue pendant toutes ces années, merci pour ta patience, tes encouragements, merci d’avoir cru en moi. Merci de me faire rire et rêver.

Merci de m’avoir fait le plus beau des cadeaux. J’espère que toutes les années à venir seront aussi belles que celles passées. Je t’aime.

A Martin, dans ma vie depuis moins d’un an et pourtant tu occupes une si grande place dans mon cœur. Tu incarnes le bonheur. Je t’aime.

Plan

LISTE DES ABREVIATIONS TITRE

INTRODUCTION ARTICLE (Letter)

ELECTRONIC SUPPLEMENTARY MATERIAL DISCUSSION

CONCLUSION REFERENCES

LISTE DES FIGURES LISTE DES TABLEAUX TABLE DES MATIERES ANNEXES

Liste des abréviations

ANSM Agence Nationale de Sécurité du Médicament ARDS Acute Respiratory Distress Syndrome

BMI Body Mass Index

CAD Coronary Artery Disease CHU Centre Hospitalier Universitaire

COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease FiO2 Fraction of inspired Oxygen

ICU Intensive Care Unit IQR Interquartile Range ORI Oxygen Reserve Index

PaO2 Partial pressure of arterial Oxygen

PAVM Pneumopathie Acquise sous Ventilation Mécanique ROS Reactive Oxygen Species

SAPS Simplified Acute Physiology Score SAS Sleep Apnea Syndrome

SD Standard Deviation

SOFA Sequential Organ Failure Assessment SpO2 Pulsed Oxygen Saturation

VAP Ventilator-Associated Pneumonia

1

ORI monitoring allows a reduction of time with hyperoxia in critically ill patients:

The randomized control ORI

²

study.

Sigismond Lasocki, MD, PhD (1),Antoine Brochant, MD (1), Maxime Leger, MD (1), Thomas Gaillard, MD (1), Pierre Lemarié, MD (1), Soizic Gergaud, MD (1), Pauline Dupré, MD (1).

1 : UBL université, CHU Angers, Département Anesthésie Réanimation – Angers (France)

INTRODUCTION

L’oxygène est essentiel à la vie, mais peut également être toxique lorsqu’il est administré en trop grande quantité. Chez l’homme, cette toxicité a été mise en évidence dès les années 1970 (1) et pourtant, les médecins commencent seulement à en prendre conscience en diminuant les prescriptions des débits d’oxygène chez les patients hospitalisés. Les recommandations récentes nous suggèrent désormais de viser une saturation pulsée en oxygène (SpO2) entre 90 et 94% chez la majorité des patients de réanimation, et de ne pas dépasser 96% (2).

L’hyperoxémie, définie par de fortes concentrations en oxygène dans le sang (pression artérielle en oxygène PaO2 > 100 mmHg), et l’hyperoxie tissulaire qui en découle, pourraient entraîner une surproduction d'espèces réactives de l'oxygène (appelées ROS, Reactive Oxygen Species), et ainsi, des dommages cellulaires et un état inflammatoire. Ceci a notamment été montré après la réanimation d’un arrêt cardiaque, où l'hyperoxie est associée à une augmentation de la mortalité hospitalière par rapport à l'hypoxie ou à la normoxie (3), avec un effet dose-dépendant (4). Dans ce contexte, l’hyperoxie est aussi associée à un plus mauvais pronostic neurologique, peut-être en raison d'un défaut du métabolisme énergétique oxydatif de l'hippocampe. Dans le syndrome coronarien aigu avec sus- décalage du segment ST, l’étude AVOID (5) a montré de manière prospective une extension de la zone myocardique infarcie précocement et à 6 mois, après administration de hauts débits d’oxygène chez les patients non hypoxémiques. Après un traumatisme crânien, le pronostic fonctionnel et la mortalité semblent défavorables chez les patients ayant une hyperoxie (6). Les mêmes résultats ont été observés chez des patients hospitalisés pour accident vasculaire cérébral (7) ou hémorragie sous-arachnoïdienne (8). Chez les patients ventilés pour Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA), des Fractions inspirées en oxygène (FiO2) élevées ont été accusées d'induire des atélectasies de résorption, et donc un rapport PaO2/FiO2 inférieur (9). Des études animales montrent une amplification de la dissémination bactérienne et une augmentation de la mortalité chez des souris atteintes de pneumonies à Pseudomonas aeruginosa exposées à l’hyperoxie (10). L’hyperoxie pourrait également être un facteur de risque indépendant de Pneumonie Acquise sous Ventilation Mécanique (PAVM) (11). Chez des patients en état de choc septique, l'étude HYPER-2S a montré que l'hyperoxie, « volontaire » avec une ventilation mécanique en FiO2 à 100% durant les 24 premières heures de la réanimation d’un choc septique, pourrait majorer la mortalité (12). Plusieurs études observationnelles ont montré l'association entre hyperoxie et surmortalité chez les patients de réanimation (13)(14)(15). Récemment, la méta- analyse de Chu et al. (16) publiée en 2018 confirme cette augmentation de la mortalité des adultes non hypoxémiques exposés à un excès d'oxygène. Chez ces patients, l'administration libérale d'oxygène était associée à une augmentation de la mortalité hospitalière comparativement à l'oxygénothérapie conservatrice (rapport de risque [RR] 1,21, IC à 95 % 1,03-1,43). Il semble donc

3 légitime de baisser les apports d’oxygène chez les patients de réanimation, afin d’éviter l’hyperoxie, d’autant plus que l’oxygène fait partie des premières dépenses hospitalières de médicament (17).

Afin de prévenir la survenue d'hyperoxie chez les patients de réanimation, il semble licite d'utiliser une stratégie de prescription de l'oxygène basée sur une cible d'oxygénation, communément représentée par la saturation pulsée en oxygène (SpO2) avec ajustement de la FiO2 (ou du débit d'oxygène en l’absence de ventilation mécanique) par l’infirmière (IDE) du patient, plutôt que de prescrire directement une FiO2 ou un débit d’O2. C’est d’ailleurs l’objet de recommandations récentes, qui préconisent des cibles de SpO2(2). Cependant, même si la SpO2 est corrélée à la PaO2, lorsqu’elle atteint des valeurs élevées (avoisinant 98-100%), la PaO2 peut varier entre 100 et 600 mmHg chez le sujet sain (courbe de dissociation de l’oxyhémoglobine de Barcroft – Annexe I). Ainsi, pour une même SpO2, un patient peut être en normoxie ou en hyperoxie ; le saturomètre de pouls ne peut donc être utilisé pour détecter l’hyperoxie. En outre, la SpO2 étant majoritairement utilisée pour détecter des épisodes d’hypoxémie, les soignant ne sont pas habitués à l’utiliser pour réduire les apports d’oxygène.

Ainsi il a été montré qu’en se basant sur la SpO2 pour adapter la FiO2 des ventilateurs, les patients passent plus de la moitié de leur temps en hyperoxie, et que la FiO2 n’est que peu diminuée, en particulier lorsqu’elle est déjà basse (30-50%) (18)(19)(20). Malheureusement, nous sommes contraints d'effectuer des gaz du sang artériels pour connaître la PaO2 de nos patients et détecter une éventuelle hyperoxémie, ce qui représente une surveillance invasive, couteuse, responsable d’une spoliation sanguine et avec des résultats intermittents et retardés.

Un nouveau moyen de monitorage, dérivé de la SpO2, pourrait être utile pour détecter ce risque d’hyperoxie. L’Oxygen Reserve Index (ORI) est un indice fourni de façon non invasive et continue grâce à des saturomètres de pouls et qui reflète la PaO2 (21)(22). Cet indice varie entre 0,00 et 1,00, et est corrélé à la PaO2 du patient (23)(24). Il pourrait être utile pour détecter des PaO2 entre 100 et 200mmHg, contrairement à la SpO2, puisque beaucoup plus sensible (annexe II). Il a initialement été conçu pour détecter précocement la diminution des réserves en oxygène lors de l'induction anesthésique afin de prévenir toute désaturation, par exemple chez l'enfant (25). Nous avons eu l'idée, au contraire, d'étudier cet indice dans la détection précoce de la survenue d'une PaO2 élevée chez les patients en réanimation, afin de permettre une réduction plus précoce de l’apport en oxygène, et ainsi de diminuer la durée d'hyperoxie.

L'objectif de cette étude randomisée, contrôlée est d'évaluer si une stratégie d’adaptation des apports d’oxygène basée sur la surveillance de l’ORI réduit la proportion de jours avec hyperoxie (définie par une PaO2 ³ 100mmHg) chez les patients ventilés de réanimation, par rapport à une stratégie basée sur la SpO2. Nous présentons ci-après l’article publié (26).

Intensive Care Med (2019) 45:1661–1662 https://doi.org/10.1007/s00134-019-05732-9

LETTER

ORI monitoring allows a reduction of time with hyperoxia in critically ill patients: the randomized control ORI ² study

Sigismond Lasocki^* , Antoine Brochant, Maxime Leger, Thomas Gaillard, Pierre Lemarié, Soizic Gergaud and Pauline Dupré

© 2019 The Author(s)

Dear Editor,

After decades of fear of hypoxia, it is now widely accepted that hyperoxia is deleterious too [1, 2]. This is the rationale for recent recommendations to target peripheral oxygen saturation (SpO2) ≤ 96% [3]. However, SpO2 monitoring may not be sufficient since elevated partial arterial oxygen pressure (PaO2) is not recog- nized once SpO2 ≥ 98%, indeed, critically ill patients may spend as much as 60% of the time with hyperoxia [4]. The oxygen reserve index (ORI), measured non-invasively by a pulse-oximeter, correlates to elevated PaO₂ (for PaO2 > 80–100 mmHg [5]). We hypothesized that using ORI to set oxygen in critically ill patients would reduce the time with moderate hyperoxia (PaO₂ ≥ 100 mmHg) compared to monitoring SpO2 (with upper limits) alone.

We randomized 150 adult patients, mechanically ven- tilated for a predictable duration ≥ 2 days to either ORI or control group (ClinicalTrial: NCT02878460; see esm). All the patients were monitored using Rainbow^® pulse-oximeter sensors connected to ROOT monitors (MASIMO, USA). Nurses were instructed to decrease O2 rate when ORI was ≥ 0.01 (ORI group) or when SpO2 was ≥ prescribed upper limit (control group) (Supple- mentary Fig. 1e). Seventy-five patients were analyzed in the ORI group and 71 in the control group (Supplemen- tary Fig. 2e). Patients in both groups were similar, except for the presence of shock at ICU admission (48 (64%) vs 32 (45%) in ORI and control groups, p = 0.022; Table 1e).

Patients were most often admitted for urgent surgery and

had frequent lung damage. The median duration of fol- low-up was similar (6 (2–13) vs 5 (2–16) days, p = 0.71).

We analyzed 2455 arterial blood gasses, 1545 days and 36.929 h of oxygen therapy (medians 166 (56–306) vs 111 (40–396) h/patient for ORI and control groups, p = 0.58). ORI monitoring allowed a significant reduc- tion in the percentage of days with hyperoxia (14 (0–33) vs 33 (11–56)% for ORI vs control, p = 0.003) without an increase in the percentage of days with hypoxia (Supple- mentary Fig. 3e). The percentage of time (in hours) spent with PaO2 ≥ 100 or ≥ 120 mmHg was also much lower using ORI (Table 1). We observed no statistically signifi- cant differences in mean daily PaO₂ or FiO₂, but the time spent with a FiO2 of 0.21 was greater in the ORI group (Table 1). There was no difference in any other clinical outcome.

The use of ORI monitoring to titrate oxygen rates allowed an important reduction of the time spent with hyperoxia compared with the use of SpO2 alone, proba- bly because nurses are reluctant to decrease oxygen rates when SpO2 is in a normal range. A nurse-driven proto- col to adjust FiO2 according to SpO2 was already in place in our unit, explaining why the percentage of time with hyperoxia we observed in the control group was much less than usually reported (30 vs 60%) [4]. This strategy to decrease oxygen rate according to ORI (which detects high PaO2) may thus be even more efficient in units where there is no protocol to adjust oxygen rates. SpO2 could remain a warning for hypoxia and ORI for hyper- oxia. Larger studies are needed to evaluate the clinical benefit of this strategy.

*Correspondence: [email protected]

Département Anesthésie-Réanimation, UBL Université d’Angers, CHU Angers, 4 rue Larrey, 49933 Angers Cedex 9, France

5

Electronic supplementary material

The online version of this article (https ://doi.org/10.1007/s0013 4-019-05732 -9) contains supplementary material, which is available to authorized users.

Acknowledgements

The CHU d’Angers was the sponsor of the study. MASIMO provided the sen- sors at no cost, but was not involved in any aspect of the study.

Compliance with ethical standards Conflicts of interest

SL received speaking fees from MASIMO. All the other authors declare that they have no conflict of interest.

Open Access

This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribu- tion-NonCommercial 4.0 International License (http://creativecommons.org/

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Publisher’s Note

Springer Nature remains neutral with regard to jurisdictional claims in pub- lished maps and institutional affiliations.

Accepted: 5 August 2019

References

1. Chu DK, Kim LH, Young PJ, Zamiri N, Almenawer SA, Jaeschke R, Szczeklik W, Schunemann HJ, Neary JD, Alhazzani W (2018) Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen ther- apy (IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet 391:1693–1705 2. Kilgannon JH, Jones AE, Parrillo JE, Dellinger RP, Milcarek B, Hunter K,

Shapiro NI, Trzeciak S, Emergency Medicine Shock Research Network I (2011) Relationship between supranormal oxygen tension and outcome after resuscitation from cardiac arrest. Circulation 123:2717–2722 3. Siemieniuk RAC, Chu DK, Kim LH, Guell-Rous MR, Alhazzani W, Soccal PM,

Karanicolas PJ, Farhoumand PD, Siemieniuk JLK, Satia I, Irusen EM, Refaat MM, Mikita JS, Smith M, Cohen DN, Vandvik PO, Agoritsas T, Lytvyn L, Guyatt GH (2018) Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clini- cal practice guideline. BMJ 363:k4169

4. Suzuki S, Eastwood GM, Peck L, Glassford NJ, Bellomo R (2013) Current oxygen management in mechanically ventilated patients: a prospective observational cohort study. J Crit Care 28:647–654

5. Applegate RL 2nd, Dorotta IL, Wells B, Juma D, Applegate PM (2016) The relationship between oxygen reserve index and arterial partial pressure of oxygen during surgery. Anesth Analg 123:626–633

Table 1 Main outcomes

Values are median (Q1–Q3), mean ± SD or n (%)

H hyperoxia defined as a PaO2 ≥ 100 mmHg, h hypoxia defined as a PaO2 < 60 mmHg, ABG arterial blood gases, FiO2 fraction of inspired oxygen, PaO2 arterial partial pressure of oxygen, MV mechanical ventilation, VAP ventilator-associated pneumonia, ICU intensive care unit, LOS length of stay

*p < 0.0294 considered significant according to Pocock’s correction for intermediate analysis (see esm for methods)

ORI (n = 75) Control (n = 71) p

Primary outcomes

Percentage of days with hyperoxia, % 14 (0–29) 28 (9–50) 0.003*

Number of days with hyperoxia 1 (0–2) 2 (1–3) 0.023

Secondary outcomes

Percentage of days with hypoxia, % 12 (0–31) 5 (0–20) 0.31

Number of days with hypoxia 1 (0–3) 1 (0–2) 0.24

Number of days under oxygen therapy 7 (3–13) 5 (2–17) 0.78

ABG (number during follow-up) 14 (5–25) 10 (5–25) 0.82

Duration of oxygen therapy (hours) 166(56–306) 111(40–396) 0.58

Percentage of time (hours) with PaO2 ≥ 100 mmHg, % 7.4 (0–24.8) 17.3 (3.8–43.1) 0.0069

Percentage of time (hours) with PaO2 ≥ 120 mmHg, % 0 (0–7.2) 5.6 (0–18.1) 0.0037

Mean daily PaO2, mmHg 84 ± 25 83 ± 28 0.36

Mean FiO2/patient 0.32 (0.26–0.43) 0.36 (0.30–0.43) 0.07

Hours of MV under an FiO2 = 0.21, hours 0(0–34) 0(0–8) 0.0036

MV duration, days 6 (3–12) 4.5 (2–14) 0.45

MV free days at day 28, days 19 (2–25) 19 (0–25) 0.82

At least one atelectasis 22 (29) 18 (25) 0.59

VAP 18 (24) 24 (34) 0.19

ICU LOS, days 8 (4–17) 8 (5–17) 0.68

ICU mortality 16 (21) 17 (24) 0.84

ORI monitoring allows a reduction of time with hyperoxia in critically ill patients: The randomized control ORI

²

study.

Electronic Supplementary material

Material and Methods

Study design and participants

This is a prospective, randomized, open, single-center study conducted in the 12-bed Surgical Intensive Care Unit of the Angers University Hospital. This study has been approved by an IRB (Comité de Protection des Personnes (CPP) Ouest 2, number 2016-11). The protocol has been registered by the competent authority (ANSM - Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) under the reference number 2016-A01026-45 (Registry Identifier: ID RCB ANSM). This study was registered in ClinicalTrials.gov, under the following reference NCT02878460.

All adult (age≥18 years) patients hospitalized in the intensive care unit, intubated and mechanically ventilated for a predictable duration of at least two days were eligible. The two exclusion criteria were pregnancy and legal guardianship. Inclusion and randomization had to be done within six hours of admission for patients already intubated at ICU admission, or at the time of intubation (when it was done while in the ICU). Consent of the patient or of his/her relative was obtained either prior to inclusion or (when not possible) after for all enrolled subjects.

Randomization was performed in a 1:1 ratio to either the ORI or the control group, with stratification on the PaO2:FiO2 ratio (PF ratio) at admission (< or ³ 200mmHg) using an eCRF (Capture System®

Software).

Study procedures

The Oxygen Reserve Index (ORI) is a new non-invasive parameter obtained from the pulse-oximeter signal. It was initially proposed as an early detection of desaturation notably in the operating room, as it decreases before SpO2 for elevated PaO23. However it may also help to limit hyperoxia in critically ill patients ⁴. Indeed, the ORI is an index between 0 and 1 and is a glance of the changing PaO2 of the patient ⁵. It increases (above 0), when PaO2 exceeds 80-100 mmHg ⁵.

7 All the patients were monitored using RainbowÒ sensors connected to ROOT monitors (MASIMO Corp, Irvine CA, USA), but ORI was made visible only for patients in the ORI group. It has been an established practice of the ICU (for almost 2 years) to prescribe targets of SpO2 (with lower and upper limits, according to the patient’s condition) rather than FiO2 or O2 rates (figure 1e). In both groups, the lower limit of SpO2 was prescribed daily by the clinicians. An SpO2 ≥90% was recommended in case of ARDS, an SpO2≥92% in case of chronic respiratory pulmonary disease or chronic oxygen therapy and an SpO2≥95% for all other patients, including trauma, brain-injured or septic ones. These targets may change during the patient’s stay. In both groups, FiO2 (or O2 rate) was increased (by 10% increment) when SpO2 was below the defined lower limit. In the Control group, FiO2 (or O2 rate) had to be decreased (by 10% decrement) when SpO2 was higher than the upper limit. These upper limits were defined according to the range prescribed (ie 95% for ARDS or COPD, 99% for all other patients). In the ORI group, FiO2 (or O2 rate) had to be decreased when ORI was ≥0.01 (Figure 1e).

Arterial blood gases (ABG) were drawn according to current practice: at least once daily as long as the patient received oxygen (with or without mechanical ventilation), and when clinically indicated.

Patient’s follow-up was interrupted at the end of oxygen therapy, at the ICU discharge or at D28 (the first occurrence).

Outcomes

The primary endpoint was the percentage of days with moderate hyperoxia (percentage of days with at least one PaO2 ³ 100mmHg on ABG during patient follow up). Secondary endpoints were mean daily PaO2 and FiO2 per patient, proportion of days with hypoxemia (percentage of days with at least one PaO2 < 60mmHg during patient follow up), length of mechanical ventilation, ventilator free days at D28

and occurrence of atelectasis requiring treatment (fibro-aspiration or posture of the patient). We also calculate the time (in hours) with PaO2 ≥ 100 mmHg or ≥120 mmHg, as follows: duration of hyperoxia (in hours) = a + b. With a = the sum of the durations (in hours) between two ABG with a PaO2 ≥100 mmHg (or ≥120 mmHg) and b = the sum of the half times (in hours) between an ABG with a PaO2

≥100 mmHg (or ≥120 mmHg) and an ABG with a PaO2 <100mmHg (or ≤120 mmHg).

Statistical analysis

As it was not possible to draw hypothesis, we first estimated that a total of 60 patients could be sufficient to allow a calculation and we conducted an intermediate analysis on the first 40 patients. We observed a non-significant decrease in the percentage of days with hyperoxia (11 vs 22%). The number of patients needed was then increased to a total of 150 patients with the assumption of a reduction in the percentage of days with moderate hyperoxia from 22 to 11% (considering an alpha risk at 5% and a beta risk at 20%). The significance threshold for the primary endpoint was therefore reassessed to

p<0.0294 considering a Pocock’s correction for intermediate analysis. Quantitative variables are expressed as mean (SD) or median (IQR). We compared variables with Student t-test or Wilcoxon- Mann-Whitney test when appropriate. We compared qualitative variables using χ² test or Fisher’s exact test. All statistics were performed using the JMP software (version 12.0.1, SAS institute, Brie Comte Robert, France).

Results

Patients

Between April 27, 2017 and April 24, 2018, 551 patients were hospitalized in the ICU. Among them, 374 patients were ventilated and screened and 150 were randomized; 76 patients were assigned to the ORI group and 74 to the control group. Finally, 75 patients were analyzed in the ORI group and 71 in the control group (Figure 2e).

Patients in both groups were similar, except for the presence of shock at ICU admission (48(64%) vs 32(45%) in the ORI and control groups respectively, p=0.022; Table 1e).

Discussion

In this prospective randomized controlled study, the use of ORI monitoring to titrate oxygen rates allowed an important reduction of the time spent with hyperoxia compared with the use of SpO2 alone, without increasing time spent with hypoxemia. This is an important finding, since limiting hyperoxia is now an important goal of critical care ¹.

Indeed, hyperoxia has recently been recognized as potentially deleterious to critically ill patients, with increased mortality associated with more “liberal” oxygenation strategies (risk ratio for mortality of 1.21, 95% CI 1.03-1.43 in the recent meta-analysis by Chu et al. ⁶). However, hypoxia is also recognized as potentially deleterious ^7,8. As health care professionals, we all have learned for decades to be cautious of hypoxia, and thus to monitor SpO2 in order to prevent these episodes. Monitoring SpO2 allowed a reduction of perioperative mortality ⁹. This may explain, at least in part, why nurses and ICU physicians may remain reluctant to decrease FiO2 (or O2 rate) when SpO2 remains in the

“normal range”, even if they claim the opposite when asked about the implementation of “conservative oxygen strategies”¹⁰. In a recent observational study, the authors observed that when SpO2 was ≥99%, FiO2 remained unchanged in 88% of cases when FiO2 is between 0.3 and 0.5 ¹¹. This highlights that

9 changing habits may be difficult. Indeed, when a conservative oxygen strategy was tested with a target SpO2 of [90-92%], FiO2 was decreased in less than 50% of the cases even when SpO2 was 100% ¹². This may explain why using a new parameter, the ORI ⁵, may be more effective. In addition, using SpO2 to avoid hyperoxia, thus targeting SpO2 around 90-92% to start oxygen as recently proposed ¹, exposes the patient to hypoxia. Indeed, when a conservative oxygen strategy is implemented based on SpO2, patients spend much more time with hypoxia ¹². The ORI starts to increase only when PaO2

is above 80-100 mmHg. An ORI ≥ 0.24 indicates a PaO2 ≥ 100mmHg in virtually all the patients ⁵. This is the reason we choose an upper limit of 0.01, to be very sensitive to elevated PaO2. Using this parameter to set oxygen rates, we observed a non-significant decrease in median FiO2 (from 0.36 to 0.32). It should be noted that the observed FiO2 in our control group is less than the ones usually reported (around 0.40)^7,12, but the FiO2 observed in the ORI group was not as low as the ones observed in a feasibility study (0.27, targeting SpO2 between 90-92%)¹². This may indicate that FiO2 were not systematically reduced in the ORI group, unless when ORI was too high. Indeed, median PaO2 were similar in both groups. However, the time spent with a FiO2 of 0.21 under mechanical ventilation was greater in the ORI group suggesting that FiO2 was decreased more strictly using ORI. A protocol to adjust FiO2 was already in place in our unit and the percentage of days with hyperoxia we observed in the control group (33% of the days or 17% of the time in hours) was much less than the percentage of time with hyperoxia described in conventional practice (around 60%)¹¹. This indicates that this strategy to decrease oxygen rate according to ORI may be even more efficient in units where there is no protocol to adjust oxygen rates.

One strength of our study is that we did not limit the follow-up of the patients to the mechanical ventilation period, but included the total duration of oxygen therapy. Indeed, oxygen is often poorly prescribed in these patients ¹³, but more liberal oxygen is deleterious in non-intubated patients too ⁶. We did not observe a significant reduction in clinical outcomes such as atelectasis, compared to more strict oxygen strategy ¹⁴. However, we choose to only consider clinically significant atelectasis (i.e.

requiring a therapeutic intervention) rather than a radiologic score ¹⁴. In addition, our control group had much less hyperoxia than standard of care because a nurse-driven protocol for FiO2 setting was already in place.

This study has some limitations: it is a prospective and randomized, but open study. Indeed, it was not possible to blind the 2 groups. However, the blood gases were drawn according to the same protocol in both groups. In addition, we observed relatively low FiO2 in the control group compared to reported values, suggesting that patients in the control group received a relatively conservative oxygen therapy.

We did not observe significant clinical outcomes, but the study was not powered for this. In addition, one may speculate that these results could have been more interesting if the PaO2 in the control group were higher, as described in other studies ^12,15.

Conclusion

In conclusion, adjusting oxygen rate according to ORI monitoring reduces the percentage of days with moderate hyperoxia by more than 50% in critically ill patients without increasing the rate of hypoxia, compared to usual practice.

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Table 1e: Patient’s characteristics

Value are median (Q1-Q3), mean ± SD or n (%)

BMI, Body Mass Index ; COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease; CAD, Coronary Artery Disease

; SAPS II, Simplified Acute Physiology Score II ; SOFA score, Sequential Organ Failure Assessment score ; ICU, Intensive Care Unit ; PaO2 = partial pressure of arterial oxygen ; FiO2, fraction of inspired oxygen

Shock at admission was defined as catecholamine infusion (norepinephrine in all cases).

ORI (n=75)

Control (n=71)

p

Age, years 60 ±18 60 ±19 0.96

Male Gender, 53 (71) 49 (69) 0.83

BMI, kg/m² 27 ±6 28 ±7 0.62

Comorbidities

None 15 (20) 17 (24) 0.57

COPD 6 (8) 6 (9) 0.92

Hypertension 34 (45) 32 (45) 0.98

CAD 4 (5) 3 (4) 0.75

Type of Admission 0.89

Elective surgery, 2 (3) 2 (3)

Emergency surgery 47 (63) 47 (66)

Medical 26 (35) 22 (31)

Reason for admission

Trauma 14 (19) 18 (25) 0.33

Sepsis 24 (32) 23 (32) 0.96

Brain injury 24 (32) 23 (32) 0.96

SAPS II at admission 52 ±16 52 ±17 0.99

SOFA at admission 8 (5-10) 6 (4-10) 0.08

Shock at ICU admission 48 (64) 32 (45) 0.022

Lung damage at inclusion 30 (40) 33 (47) 0.43

PaO2/FiO2 at inclusion, mmHg 267 (171-360) 279 (161-372) 0.98

Figure 1e: Setting of Oxygen rate according to the study group

In the control group, nurses adjusted the oxygen rate (under Mechanical ventilation or not) according to the measured SpO2 (expressed in %). The ORI was not visible. In the ORI group, oxygen rate was increased when SpO2 was below the lower limit prescribed and was decreased when ORI was ≥0.01.

13

Figure 2e: Study Flow-chart

ICU, intensive care unit; pts, patients; MV, mechanical ventilation

551 patients hospitalized in the ICU

Between Apr 2017-2018

374 patients Screened

150 patients randomized

224 pts not included:

- 4 pts : Age< 18 yrs

- 124 Predicted duration of MV< 2 days - 96 no investigator available

76 patients ORI group

74 patients control group

75 included in the analysis

71 included in the analysis

1 pt under guardianship 1 pt under guardianship

2 pts included twice

177 pts not ventilated

Figure 3e: Percentage of days with hyperoxia and hypoxia

The percentage of days with hyperoxia (i.e. with at least one PaO2 ≥100 mmHg) was significantly reduced in the ORI group, without increasing the percentage of days with hypoxia (i.e. with at least one PaO2 <60 mmHg).

15

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17

DISCUSSION

L’étude ORI², randomisée et contrôlée, montre l’intérêt du monitorage de l’ORI chez les patients ventilés de réanimation, dans le but de diminuer la durée d’hyperoxie (définie par une PaO2 ≥ 100mmHg). En effet, l’utilisation du monitorage de l’ORI permet de réduire la durée d’hyperoxie de plus de 50% (14(0-33) vs 33(11-56)% des jours, p=0,003), sans augmenter la durée d’hypoxémie.

La lutte contre l’hyperoxie est un enjeu ancien, même s’il a été redécouvert récemment. En effet, déjà en 1967, un éditorial de la célèbre revue The New England Journal of Medicine reprenait les travaux de Lorrain Smith menés au 19^ème siècle sur la toxicité pulmonaire de l’hyperoxie (27). A partir de la fin des années 1980, la communauté médicale a commencé à s’intéresser aux effets potentiellement délétères de l’oxygène sur les différents organes, puis à la surmortalité associée aux fortes doses d’oxygène. L’intérêt clinique et la mise en application de la lutte contre l’hyperoxie ne sont venus que bien après, avec plusieurs études interventionnelles comme celles utilisées dans la méta-analyse de Chu et al. publiée en 2018 (16). Il apparait désormais de façon évidente à la majorité de la communauté médicale, et surtout aux médecins de réanimation, qu’il faut éviter l’hyperoxie ; encore reste-t-il à en avoir les moyens.

La manière la plus évidente pour limiter l’hyperoxie dans les services de réanimation est l’introduction de protocoles de réduction de l’apport en oxygène, avec la prescription d’une cible de SpO2 que les IDE doivent respecter en faisant varier la FiO2 chez les patients ventilés et le débit d’oxygène chez les patients non ventilés (2)(18). Cependant la SpO2 est utilisée depuis les premiers saturomètres de pouls au bloc opératoire pour éviter l’hypoxémie, en permettant une réduction de la mortalité liée à l’hypoxémie (28), ce qui peut expliquer pourquoi les soignants montrent quelques réticences à diminuer ces apports d’oxygène lorsque la SpO2 est dans les limites de la normale. De même, baisser les apports en oxygène alors que la FiO2 atteint des valeurs basses (≤0,40) semble difficile, avec plus de 88% des cas où la FiO2 n’est pas diminuée alors que la SpO2 est ≥99% dans une étude observationnelle australienne (29). Récemment, l’étude ICU-ROX (30) a montré qu’une stratégie d’oxygénothérapie restrictive basée sur des objectifs de SpO2 ne permet pas de diminuer la durée de ventilation mécanique, alors que celle de l’étude OXYGEN-ICU (14), basée sur des objectifs de PaO2 ou de SpO2, avait été interrompue précocement devant une baisse significative de la mortalité. Ceci souligne que les niveaux de PaO2 obtenus sont peut-être plus importants que les niveaux de SpO2 observés. En effet, dans la première étude, les FiO2 sont certes plus basses dans le groupe intervention, mais les PaO2

maximales observées sont >100mmHg pendant la première semaine (suggérant que la plupart des patients avaient des jours avec hyperoxie), ce qui n’était pas le cas dans l’étude OXYGEN-ICU, avec une PaO2 moyenne à 80 mmHg dans le groupe intervention.

La PaO2 est donc probablement une meilleure cible pour améliorer le pronostic des patients et adapter les apports d’oxygène, mais en pratique clinique sa mesure nécessite une analyse des gaz du sang, réalisés de façon intermittente et invasive. Le monitorage de l’ORI, reflet de la PaO2 (24), semblait donc être un outil pertinent pour diminuer les périodes d’hyperoxie. Dans notre étude, nous avons bien démontré qu’une stratégie basée sur la surveillance de l’ORI permettait de réduire significativement la durée de l’hyperoxie, en comparaison avec une stratégie basée sur la surveillance de la SpO2 seule (avec des alarmes de limites supérieures). Cependant, il pourrait être discuté que nos objectifs de limites supérieures de SpO2 étaient plus élevés pour certains patients que dans l’étude ICU-ROX (30) ou que dans les recommandations récentes (2). Cependant, les FiO2 que nous avons observées dans notre groupe contrôle (0,36 en moyenne) sont équivalentes à celle du groupe intervention de l’étude ICU-ROX (30). Nous avions, en effet, mis en place un protocole de baisse de la FiO2 basé sur un objectif de SpO2 depuis 2 à 3 ans dans le service; l’équipe paramédicale était donc déjà dans cette dynamique de limitation des apports d’oxygène pour lutter contre l’hyperoxie. Nous avons choisi d’optimiser ces pratiques en testant l’ORI comme moyen supplémentaire. Nous avons ainsi choisi un objectif d’ORI à 0,00 dans le groupe ORI (la diminution de l’apport en oxygène était prescrite lorsqu’il était ≥ 0,01) afin de limiter l’hyperoxie, définie comme une valeur de PaO2 ≥100 mmHg, (24). Pour la question du seuil de PaO2, les études antérieures ont montré les effets néfastes de l’hyperoxie pour une PaO2 >300mmHg (dans l’étude de Kligannon en 2010 (3) et les deux travaux de l’équipe de Rincon en 2014(7)(31)) mais aussi dès la survenue de valeurs >120mmHg (surmortalité dans l’étude rétrospective de De Jonge en 2008(13)). La cohorte qu’a analysé Helmerhorst en 2017 (32) montre un effet-dose de l’oxygène avec une surmortalité dans le groupe hyperoxie sévère (PaO2 > 200mmHg) versus hyperoxie modérée (PaO2 120-200mmHg) ou normoxie (PaO2 < 120mmHg), ce qui encourage à retenir le seuil le plus bas pour définir l’hyperoxie. Cela semble cohérent puisqu’à l’état physiologique, Crapo a montré en 1999 (33) que la PaO2 moyenne de 339 volontaires sains ne dépassait pas 100mmHg. Ainsi, les auteurs de l’étude OXYGEN-ICU (14) ont montré une diminution de la mortalité dans le groupe oxygénothérapie conservative (PaO2 70-100mmHg) versus oxygénothérapie libérale (PaO2 > 150mmHg) et ils rapportent une augmentation de la mortalité lorsque la PaO2 moyenne dépasse 100mmHg. En revanche, l’étude de Panwar en 2015 (34) n’a pas mis en évidence de différence en termes de nouvelle dysfonction d’organe ou de mortalité entre oxygénothérapie conservative (PaO2 moyenne 70mmHg) et libérale (PaO2 moyenne 92mmHg) ; il ne semble donc pas pertinent de choisir un seuil de PaO2 plus bas pour définir l’hyperoxie.

Notre étude a plusieurs atouts : il s’agit d’une étude prospective, contrôlée et randomisée. Le protocole était assez simple pour obtenir l’adhésion de l’équipe médicale et paramédicale, puisque la baisse de la FiO2 a bien été effectuée. La puissance de l’étude a été suffisante pour mettre en évidence une baisse

19 de la durée d’hyperoxie dans le bras ORI. Par ailleurs, nous n’avons pas noté d’effet indésirable à cette intervention, et notamment pas de majoration de la durée l’hypoxémie.

La principale limite de l’étude est l’absence de retentissement clinique observée chez nos patients : il existe une tendance à la diminution du nombre d’atélectasie dans le groupe ORI, sans atteindre le seuil de significativité. Il en est de même pour l’étude ICU-ROX (30) qui, malgré ses 1000 patients inclus et le fait que les deux groupes reçoivent des niveaux d’oxygène bien différents, ne met pas en évidence de diminution du nombre de jours sans ventilation à J28 ; même si l’oxygène n’a pas été adapté avec une cible de PaO2, l’effet clinique de l’hyperoxie modérée est peut-être trop faible pour être mis en évidence chez les patients de réanimation « tout-venant » avec la persistance d’épisodes d’hyperoxie dans le groupe intervention. C’est ce que suggère leur analyse en sous-groupes, qui retrouvait une diminution du nombre de jours sans ventilation à J28 et de la mortalité dans le groupe oxygénothérapie conservative (43%) versus libérale (59%, RR 0,73 ; IC 95% 0,54-0,99) chez les patients suspects d’encéphalopathie anoxo-ischémique. Dans notre étude, les FiO2 observées dans le groupe contrôle témoignent d’une stratégie d’oxygénothérapie déjà plutôt restrictive, ce qui peut limiter l’écart observé entre les deux groupes. Notons également la réalisation de l’étude en ouvert : tous les patients possédaient le capteur spécifique indiquant l’ORI (en plus du saturomètre standard), mais l’affichage de l’ORI était désactivé dans le groupe contrôle. Il pourrait être utile d’effectuer une randomisation en cluster pour échapper à ce biais lors d’une étude ultérieure. Enfin, l’étude est mono-centrique et la validité externe de nos résultats reste à confirmer.

Les résultats de l’étude ORI² encourage le monitorage de l’ORI et son utilisation dans une dynamique de réduction de l’oxygène chez nos patients de réanimation. Il nous semble désormais indispensable d’établir des protocoles d’adaptation de la FiO2 (ou du débit d’oxygène) pour les patients de réanimation et l’utilisation du monitorage de l’ORI est intéressant pour le faire. Le monitorage de l’ORI pourrait être particulièrement intéressant chez les patients souffrant d’anoxie cérébrale, puisque dans cette sous- population la stratégie « restrictive » semble particulièrement bénéfique.

CONCLUSION

En conclusion, le monitorage de l’ORI permet de réduire la durée d’hyperoxie (avec PaO2 ³ 100mmHg) de plus de 50% chez les patients ventilés en réanimation, sans augmenter la survenue d’hypoxémie.

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