Allergo-immunologie. 2. Faut-il se méfier des agents biologiques ?

P.-A. Bart

Depuis quelques années, nous vivons une révolution dans le domaine du traitement des maladies inflammatoires, grâce à l’arrivée des médicaments dits «biologiques». Anticorps mo­

noclonaux, protéines de fusion, inhibiteurs de cytokines ou cytokines à part entière, ces différents agents ont comme cibles différentes étapes ou mécanismes immunologiques impliqués dans les patholo­

gies inflammatoires cliniquement rencontrées en immunologie, en rhumatologie, en gastroentérologie, en néphrologie, en pneumologie, en neurologie ou en mé­

decine de transplantation pour la majeure partie, mais aussi en dermatologie, pour ne citer que les principales disciplines qui ont recours à ces substances.

Ces agents biologiques ont grandement modifié l’attitude thérapeutique dans nombre de maladies particulièrement sévères et invalidantes, telles que la ma­

ladie de Crohn ou la polyarthrite rhumatoïde. Réservés tout d’abord à des situa­

tions de maladies réfractaires, ces médicaments sont passés, pour certains, dans la pratique courante, et sont même parfois utilisés comme traitement de pre­

mier choix. Leur tolérance est habituellement bonne, et le fait que leur action soit ciblée et spécifique, et qu’elle mime des mécanismes physiologiques, pour­

rait laisser à penser que les répercussions indésirables de ces médicaments sont modestes, voire inexistantes. On sait cependant qu’il n’en est rien : tout le monde se souvient de la malheureuse issue du protocole clinique (dénommé ensuite : Elephant man clinical trial), réalisé en 2006, où l’administration d’un anti­

corps anti­CD28 avait conduit au développement d’une «tempête cytokinique»

chez les volontaires, menant rapidement à une insuffisance multi­organique.¹ Les exemples des conséquences défavorables des agents biologiques sont devenus légion : on reconnaît bien maintenant la nécessité d’exclure une tuber­

culose chez des patients à qui l’on projette de donner des anticorps anti­TNF ;² on a suivi avec attention les analyses et investigations consécutives à l’appari­

tion de leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP, ou en anglais, PML : Progressive multifocal leucoencephalopathy), complication infectieuse due au virus JC (polyomavirus) chez des patients ayant reçu un traitement de natalizumab (inhi­

biteur des intégrines a4b1 et a4b7), dans un contexte de sclérose en plaques ; complication infectieuse que l’on a par ailleurs également décrite ensuite avec l’utilisation d’autres agents biologiques (comme le rituximab ou l’efalizumab, par exemple).³

Allergy-immunology

Do we have to be afraid of biological agents ?

Biologicals are now fully part of our daily the­

rapeutic strategies. However, even if their high specificity seems to induce less risk compa­

red to older or classical immunosuppressive drugs, there are not harmless especially re­

garding infectious but also immunological and allergic issues. Recent attempts to better characterize the different types of reactions to biologicals should be reported, allowing us better understanding of the risk to maintain these therapies or defining how to improve the methods to use them.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 106-7

Les médicaments biologiques (biologicals) font maintenant partie de notre arsenal thérapeutique quasi quotidien. Cepen- dant, même si leur grande spécificité peut faire croire à une plus grande innocuité que les médicaments à visée immuno- logique plus classiques et plus anciens (immunosuppresseurs), ils ne sont pas dénués de tout risque, infectieux en particulier, mais aussi immuno-allergique. Des tentatives récentes en vue de mieux caractériser ces différents types de réactions méri- tent d’être signalées, car elles nous permettent de mieux nous positionner sur les conséquences potentielles de l’utilisation de tel ou tel médicament biologique, sur le risque de mainte- nir ce type de thérapie, ou à l’inverse sur les possibilités de le poursuivre selon des modalités mieux définies.

Allergo-immunologie

2. Faut-il se méfier des agents biologiques ?

nouveautés en médecine 2010

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Service d’immunologie et d’allergie CHUV, 1011 Lausanne

pierre-alexandre.bart@chuv.ch

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Revue Médicale Suisse

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Ainsi, de par cette utilisation plus large et plus fré­

quente, on peut s’attendre à voir apparaître des consé­

quences diverses des agents biologiques. De plus en plus, nous sommes sollicités pour avis dans le cadre de réac­

tions immuno­allergiques liées à leur utilisation, et en par­

ticulier suite à l’usage d’infliximab et de rituximab. Il n’est pas toujours facile dans ces cas de distinguer entre une réaction de type allergique (anaphylactique ou anaphylac­

toïde) et une réaction à base plus «immunologique». En ce sens, il faut souligner l’excellent travail de notre collègue bâlois le Pr A. Bircher et de son groupe, en vue de mieux caractériser ces réactions.⁴ En effet, dans leur papier ré­

cent, ils proposent une classification en cinq types majeurs de réactions qui permettent de couvrir aussi bien les ef­

fets liés à l’action voulue de ces substances (qu’il faut par­

fois surveiller de près tout de même !), que les conséquen­

ces indésirables, immunologiques ou allergiques. Dès lors, l’utilisation de cette classification est d’un notable secours quand il s’agit de prendre position sur l’origine et le mé­

canisme d’un problème survenu durant la perfusion ou l’administration d’une thérapie biologique, ou lui faisant suite. L’identification d’une «déviation immune» – comme l’induction de manifestations proches d’un lupus érythé­

mateux systémique, par exemple – consécutive à l’admi­

nistration de telle ou telle substance aura des conséquen­

ces quant à la poursuite du médicament bien différentes de celles liées à une réaction de type allergique.

etque faireencasderéaction

allergique

?

On a beaucoup parlé ces dernières années de l’impor­

tance du développement d’anticorps dirigés contre les anti­

TNF. En effet, on a attribué à ces anticorps, au moins en partie, la baisse de l’efficacité de ces substances dans cer­

taines pathologies, comme la maladie de Crohn, ou la poly­

arthrite rhumatoïde. Mais tout n’est pas encore entière­

ment clair, et se pose la question de l’utilisation d’un autre anticorps anti­TNF lorsque l’on a observé une baisse d’ef­

ficacité du premier.⁵ En effet l’arrêt d’un médicament sur­

vient parfois pour d’autres raisons, du registre cette fois de l’allergie : il peut s’agir de simples réactions cutanées, mais quelquefois aussi de sévères réactions systémiques, IgE­

médiées ou non.⁶ Ce type de réactions a un impact non négligeable car, outre la mise en danger de la vie du pa­

tient, il va conduire à la cessation immédiate du traitement, en présence souvent d’une valeur thérapeutique considé­

rable ! Ainsi, à la demande de nos confrères gastroentéro­

logues et rhumatologues notamment, nous avons considéré certaines demandes de réintroduction d’infliximab ou de rituximab pour des patients chez qui la réaction présentée était très suspecte d’être de type allergique, et où toute autre alternative thérapeutique s’était soldée par un échec.

Des schémas de désensibilisation ont alors été adaptés de la littérature,^7,8 et ont permis de réintroduire ces agents biologiques de manière satisfaisante chez la plupart des patients, non sans observer parfois quelques manifesta­

tions anaphylactiques, rarement aussi importantes qu’ini­

tialement. Reste maintenant à déterminer si l’apparition de ces anticorps, de type IgE ou autres, est aussi corrélée au développement d’autres anticorps responsables de la perte de l’efficacité de la substance. Il est, pour l’heure, encore trop tôt pour le dire…

1 Sandilands GP, Wilson M, Huser C, et al. Were monocytes responsible for initiating the cytokine storm in the TGN1412 clinical trial tragedy ? Clin Exp Immu nol 2010;163:516-27.

2 Lalvani A, Millington KA. Screening for tuberculosis infection prior to initiation of anti-TNF therapy. Auto- imm Rev 2008;8:147-52.

3 * Berger JR. Progressive multifocal leukoence pha lo- pathy and newer biological agents. Drug Safety 2010;33:

969-83.

4 ** Scherer K, Spoerl D, Bircher A. Adverse drugs

reactions to biologics. JDDG 2010;8:411-26.

5 Bartelds GM, Wijbrandts CA, Nurmohamed MT, et al. Anti-infliximab and anti-adalimumab antibodies in relation to response to adalimumab in infliximab swit- chers and anti-tumour necrosis factor naive patients : A cohort study. Ann Rheum Dis 2010;69:817-21.

6 Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, et al. Anti- infliximab IgE and non-IgE antibodies and induction of infusion-related severe anaphylactic reactions. Allergy 2010;65:657-61.

7 * Duburque C, Lelong J, Iacob R, et al. Successful

induction of tolerance to infliximab in patients with Crohn’s disease and prior severe infusion reactions.

Aliment Pharmacol Ther 2006;24:851-8.

8 * Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al.

Hyper sensitivity reactions to chemotherapy : Out co- mes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008;122:574-80.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

Les réactions immuno-allergiques liées aux traitements bio- logiques sont de plus en plus souvent rapportées

Il vaut la peine de s’y attarder, car leur classification est dé sormais mieux codifiée, les moyens diagnostiques existent, et les possibilités de poursuivre dans ce contexte de tels traitements aussi

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