Les cancers ORL
La protonthérapie en cancérologie ORL
Proton therapy in head and neck cancer
J. Thariat1, 2, T. Tessonnier1, C. Florescu1, A. Johnson1, A. Chaikh2, B. Gery1, J. Balosso1
1 Département d’oncologie-radio- thérapie, centre François-Baclesse/
ARCHADE, Caen.
2 Laboratoire de physique corpusculaire IN2P3/ENSICAEN – UMR6534, Caen ; Unicaen – Normandie Université.
La radiothérapie ORL améliore le contrôle loco- régional et la survie dans de nombreuses indi- cations, que ce soit seule ou en complément de la chirurgie, dans les cas de stade localement avancé le plus souvent. Elle est aussi proposée comme alter- native à la chirurgie dans des situations dépassées de tumeurs non résécables ou à titre conservateur pour éviter des délabrements fonctionnels handi- capants. Ainsi en est-il des stades précoces, T1-2N0, de l’oropharynx ou des cordes vocales. Dans toutes ces situations, l’irradiation est réalisée de façon conforma- tionnelle (3D) par photons et, parfois, électrons.
Depuis les années 2000, la radiothérapie conforma- tionnelle par modulation d’intensité (RCMI photons) s’impose comme la modalité de référence en ORL, car elle permet de réduire les toxicités tardives sévères. En particulier, elle a montré sa supériorité pour la préservation parotidienne et la réduction de la xérostomie à 2 ans et au-delà dans l’essai théra- peutique PARSPORT, qui a randomisé 94 patients entre RCMI et 3D (1). La RCMI a d’abord concerné des patients en excellent état général et de bon pronostic, en raison de la difficulté d’accès de cette technique et donc de priorité. Bien que son niveau de preuve reste limité à cette petite étude de phase III et à des études rétrospectives ou prospectives non randomisées, la pratique de la RCMI est maintenant généralisée en France en ORL. Cependant, la radio- thérapie reste grevée de toxicités sérieuses. Les progrès, dont la proton thérapie, ont pour objectif de limiter encore plus ces toxicités.
La protonthérapie est, depuis 2017, une option dans les recommandations du NCCN (National Compre- hensive Cancer Network) concernant l’ORL. Elle repose sur l’utilisation de faisceaux de protons accélérés (particules positives 2 000 fois plus lourdes que les électrons), dont le profil de dépôt de dose dans les tissus est bien meilleur que celui des particules neutres que sont les photons. Cet article décrit schéma tiquement les avantages des protons et propose une synthèse des indications
cliniques de la protonthérapie décrites dans la litté- rature. Il évoque les conditions et les spécificités de sa mise en œuvre en ORL, ainsi que les moyens physicotechniques nécessaires.
Protonthérapie
Brève description
Le parcours des protons dans les tissus est “fini”
(la dose s’arrête net) à une profondeur donnée, fonction de l’énergie des protons, que l’on règle pour atteindre la profondeur tumorale. Ce parcours dépend également de la composition des tissus. Cette absence de rayonnement de sortie des protons, par rapport aux photons, est leur principal avantage. Le dépôt de la dose des photons dépasse la cible, et sa conformation à la tumeur est obtenue par optimisation balistique (multiplication des faisceaux d’entrée et optimisa- tion des incidences et de la forme des faisceaux, etc.) et modulation de la fluence des photons grâce aux collimateurs multilames. Mais cela est obtenu au prix d’une dose intégrale plus élevée, du fait de la dispersion de doses faibles et intermédiaires dans un plus grand volume de tissu sain.
La protonthérapie permet de limiter le volume de tissu sain irradié à doses faibles (< 20 Gy) ou intermédiaires (entre 20 et 50 Gy), tout en assurant une couverture de la tumeur au moins équivalente à celle obtenue avec les photons, ce qui permet une réduction de la toxicité à court et long termes, avantage surtout montré par des études rétrospectives. Plusieurs études prospectives en cours évaluant les avantages cliniques de la protonthérapie seront évoquées plus loin.
Le corollaire de la réduction des fortes doses admi- nistrées aux tissus sains est la possibilité de réaliser une escalade de dose dans la tumeur. Enfin, l’efficacité biologique relative (EBR) des protons, c’est-à-dire leur potentiel cytotoxique relativement aux photons, est légèrement supérieur, environ 1,1. Une EBR plus
élevée (environ 3) pourrait être obtenue avec des ions plus lourds (tels que le carbone) ; les avantages pour- raient être physiques (parcours et dépôt de la dose finis, protection des tissus sains) et radiobiologique (efficacité antitumorale).
Historique des méthodes de protonthérapie
Depuis les années 1960, la protonthérapie est déli- vrée en mode “passif” par double diffusion (double scattering), en utilisant des installations de grandes dimensions, souvent loin des établissements de soins.
Cette méthode nécessite des accessoires personna- lisés dans chaque faisceau pour étaler et moduler en profondeur la dose. Elle permet de limiter le nombre d’incidences de faisceaux.
La miniaturisation des accélérateurs de protons a permis une diminution de la taille et du coût des installations (ce coût, toujours en baisse, reste environ 10 fois plus élevé que pour les photons), permettant leur installation dans des établisse- ments de soins. La dose est aujourd’hui délivrée en “balayage actif” (pencil-beam scanning ou spot scanning), et une optimisation des incidences de faisceaux est permise par un bras rotatif (gantry).
Ces évolutions permettent le développement de nouvelles indications, notamment pour des tumeurs complexes. Le mode “actif” est plus flexible et mieux adapté aux besoins de replanification (radio- thérapie adaptative) parfois nécessaire en ORL.
Il existe actuellement 68 installations de proton- thérapie dans le monde, et une douzaine supplé- mentaire est en cours de construction.
Courbe d’apprentissage et spécificités des cancers ORL
L’anatomie ORL est caractérisée par la présence de nombreux organes à risque, tous à proximité de la tumeur. Ceux-ci peuvent être
➤ “en série” (moelle, tronc cérébral, nerfs optiques, chiasma, plexus brachiaux, etc.) ; ils sont alors sensibles aux “points chauds” même dans de petits volumes ;
➤ “en parallèle” (parotides, cavité buccale, etc.) ; ils sont alors sensibles au volume irradié ;
➤ “mixtes” (mandibule, etc.).
Le dépôt de la dose doit donc être très précis. Pour cela, densité et composition chimique des tissus importent pour la planification de la proton thérapie, pour la conversion des densités du scanner X en pouvoir d’arrêt des protons. Cette conversion, qui n’est pas encore parfaite, reste le plus souvent accep- table. En revanche, pour des matériaux hyperdenses (obturations dentaires, plaques d’ostéosynthèse en titane après chirurgie mandibulaire, etc.), la défini- tion des structures à irradier et le calcul de la dose sont dégradés par les artéfacts générés en imagerie, ce qui conduit souvent à récuser la protonthérapie.
Dans le cas des matériaux dentaires, la balistique des faisceaux peut être adaptée ; pour les plaques d’ostéosynthèse, il est possible d’utiliser des maté- riaux en carbone compatibles avec la protonthérapie, sous réserve qu’elle ait été anticipée.
Des progrès dans le calcul de la dose devraient être permis par la généralisation des algorithmes probabi- listes de type Monte-Carlo, qui sont intégrés dans les nouveaux logiciels de planification de radiothérapie (TPS [Treatment Planing Systems]).
Pour toutes ces raisons, les TPS intègrent la notion d’incertitude, via une optimisation dite “robuste”
qui intègre ces incertitudes en amont du calcul de la dose. Au début de leur apprentissage et pour gérer les incertitudes propres aux faisceaux, les centres utilisent volontiers une optimisation faisceau par faisceau (SFUD [Single-Field Uniform Dose]) plutôt qu’une optimisation simultanée de l’ensemble des faisceaux (IMPT [Intensity-Modulated Proton Therapy]). Cette optimisation faisceau-spécifique rend le plan de traitement plus robuste, car la contri- bution individuelle de dose de chaque faisceau est homogène dans la zone tumorale. Ainsi, une modifi- cation risque moins d’induire un sous-dosage dans la tumeur ou un point chaud dans un organe à risque.
Souvent, pendant la radiothérapie, les patients atteints de cancers ORL maigrissent et présentent une atrophie des parotides ainsi qu’une modification du volume tumoral. Pour ces raisons et parce que le dépôt de la dose est abrupt en protonthérapie, une replanification adaptative peut s’avérer nécessaire, davantage qu’en arcthérapie ou en tomothérapie en photons (tableau).
bonne conformation au volume tumoral, dose globale réduite aux tissus sains). Cependant, les progrès de la radiothérapie conventionnelle (rayons X) ont en partie comblé les différences avec la protonthérapie, et cette dernière est plus onéreuse. Une prise en charge structurée avec évaluation comparative médico
économique est en cours d’évaluation.
ORL Cancer
Summary
In head and neck cancer cancers, proton therapy is uniquely suited for the complex anatomy of tumors and sensi- tive surrounding organs.
Currently admitted for skull base tumors and increasingly used for sinonasal tumors based on two meta-analyses, it is also currently investigated in several other situations, inclu- ding HPV-related oropharyn- geal tumors, nasopharyngeal tumors or reirradiations with curative intent, among others.
The physical benefits of proton therapy include sharp dose fall off and healthy tissue sparing.
However, advances of conven- tional (X-rays) radiotherapy have partly filled the gap with proton therapy, and the latter is more expensive. Thus, in addition to clinical trials, medicoeconomic benchmarking is needed.
Keywords
Proton therapy Particle therapy Head and neck Cancer
DOSSIER
Indications de la protonthérapie en ORL
Sur la base d’études rétrospectives et de compa- raisons dosimétriques, le NCCN propose la proton thérapie comme option en cas de tumeurs périorbitaires, d’atteinte de la base du crâne ou des sinus caverneux, d’extension intracrânienne ou de tumeurs périnerveuses extensives chez des patients traités dans une intention curative et ayant une longue espérance de vie. Chez l’enfant, les bénéfices déterminants escomptés à court, moyen et long termes de la protonthérapie rendent une randomi- sation difficile à accepter. Chez l’adulte, la randomi- sation entre photons et protons est compliquée par l’accessibilité réduite de la protonthérapie, mais les progrès de la RCMI pourraient justifier des études randomisées. En effet, si la couverture tumorale est aussi bonne, c’est probablement plus sur la toxicité des doses faibles et intermédiaires que la proton- thérapie pourrait montrer un avantage. Quelques essais prospectifs sont en cours avec pour objectif la réduction de la toxicité ou l’escalade de dose pour des tumeurs radiorésistantes ou en réirradiation.
Carcinomes épidermoïdes
Plusieurs études cliniques, dont certaines intègrent des autoquestionnaires sur la toxicité (2), suggèrent que la protonthérapie est mieux tolérée que la RCMI.
Dans ce contexte, un essai de phase III américain (NCT01893307) est actuellement mené sur des tumeurs oropharyngées localement avancées
viro- induites par l’HPV 16 et de relativement bon pronostic. Les résultats préliminaires suggèrent une diminution des toxicités aiguës, et une diminution des toxicités tardives sévères est attendue. Un essai comparant la protonthérapie à la chirurgie robotique transorale (NCT02663583) dans des cancers oro- pharyngés évalue, dans le même esprit, les séquelles fonctionnelles de type dysphagie.
Cancers du cavum
Quelques études cliniques limitées et des études dosimétriques suggèrent que la protonthérapie est avantageuse dans cette indication en raison de la proximité d’organes critiques, de sa bonne radio- sensibilité et du pronostic relativement bon de ces cancers. Un des facteurs limitants est la nécessité fréquente de couvrir des volumes cervicaux étendus du fait de l’extension lymphatique, un problème qui peut être réduit si l’optimisation est faite en Monte-Carlo.
Autre problème : la fréquente nécessité d’adapter les volumes d’irradiation per-traitement. Les processus de replanification en protonthérapie sont encore peu fluides, chronophages et peu standardisés.
Cancers des sinus de la face
Ces tumeurs d’histologie très diverse sont de moins bon pronostic que les précédentes et présentent une hétérogénéité variable du fait des interfaces air-os-tissus mous ou des mucosités au niveau du massif facial. Ces interfaces sont des zones Tableau. Avantages et précautions en protonthérapie ORL.
Avantages physiques et cliniques Précautions
Couverture tumorale au moins équivalente à celle de l’arcthérapie/tomothérapie en photons, avec réduction des volumes de tissus sains irradiés à doses intermédiaires conduisant potentiellement
à une réduction des toxicités aiguës et tardives
Dépôt de dose abrupt nécessitant une excellente définition des volumes cibles ; concertation pluridisciplinaire,
imagerie multimodale
Matériaux implantés (dentaires, etc.) et artéfacts : incertitudes sur le pouvoir d’arrêt des protons ;
courbe de calibration, Monte-Carlo Interfaces air-os-tissus-mous ; imagerie quotidienne,
robustesse des angles de faisceaux choisis Optimisation robuste, voire optimisation faisceau par faisceau
avant protonthérapie en modulation d’intensité en phase d’apprentissage
Planification adaptative en cas de modification des volumes cibles en cours de traitement Efficacité biologique relative de 1,1 fois celle des photons
constituant une escalade toute relative de dose Cartographies de transfert d’énergie linéique et efficacité biologique relative
Figure. Carcinome adénoïde kystique traité par radiothérapie, faisceaux de traitements (gauche) planimétrie comparée et différence entre photons (RCMI) et protons (protonthérapie en modulation d’intensité) montrant l’excès de dose périphérique en photons.
d’incertitude du parcours des protons. Pour autant, une méta-analyse concernant une comparaison entre des traitements par photons (3D ou RCMI) et par particules chargées (protons ou ions carbone) dans les tumeurs des sinus a montré une diminution de la toxicité et une plus grande efficacité thérapeutique des particules (3). Du fait de l’intégration récente des algorithmes Monte-Carlo, il est probable que le problème des interfaces soit mieux pris en compte.
Ces tumeurs nécessitent cependant l’adaptation du traitement en cas de comblement inflammatoire des sinus au cours de la protonthérapie (figure).
Tumeurs rares
Les tumeurs ORL rares sont, en particulier, situées dans les cavités nasosinusiennes ou développées aux dépens des glandes salivaires. Elles peuvent toucher des jeunes ; leur traitement est souvent mal connu, du fait de leur rareté. En 2018, le Réseau d’expertise français des cancers ORL rares a publié ses recom- mandations. La classification OMS de ces tumeurs a été actualisée en 2017. Ces tumeurs relèvent obliga- toirement de réunions de concertation pluridiscipli- naires (RCP) de recours, et notamment de la RCP nationale bimensuelle du REFCOR, accessible à tous.
Ces tumeurs relèvent d’une protonthérapie au titre des critères du NCCN (engaînements périnerveux, proximité de l’orbite, etc.), et des résultats prélimi- naires de la méta-analyse de S.H. Patel (3) pour les localisations nasosinusiennes.
Parmi ces tumeurs, on peut distinguer des mélanomes muqueux, des sarcomes et des carcinomes adénoïdes kystiques. La proton thérapie est envisageable dans le cadre de l’étude de phase III SANTAL (radiothérapie avec ou sans cisplatine) [NCT02998385], en parti- culier en adjuvant en cas de carcinome à haut risque
de rechute. Ces tumeurs sont radiorésistantes ; elles pourraient également relever d’un traitement par ions carbone et être incluses dans l’essai randomisé de phase III ETOILE (meilleure radiothérapie stan- dard versus ions carbone) [NCT02838602] en cas de sarcome, de carcinome adénoïde kystique non résécable ou de reliquat macroscopique R2. L’inclusion dans ces essais peut être discutée en RCP REFCOR.
Réirradiations
Cette indication est la plus étudiée, avec des résul- tats prometteurs concernant l’efficacité et la toxi- cité (4-6). La protonthérapie permet de limiter considérablement les doses intermédiaires reçues par les tissus sains préirradiés, facteur limitant, pour délivrer une dose suffisante à la tumeur. Elle permet donc théoriquement une escalade de dose à risque constant ou inférieur d’effets indésirables sévères.
Pour certains, le pronostic péjoratif de ces patients fait discuter cette indication. Il faut néanmoins noter que c’est souvent le dernier traitement curatif dans ce cas (en adjuvant en cas de tumeur à haut risque de récidive, ou seul lorsque la chirurgie est rejetée).
Cette réticence est indéniablement liée à l’offre limitée de protonthérapie et devrait progressive- ment disparaître.
Place en complément postopératoire Si ce sont essentiellement des tumeurs en place qui sont actuellement traitées par protonthérapie, rien ne s’oppose à la réalisation d’une protonthérapie adjuvante. Compte tenu du dépôt de dose abrupt, il est crucial dans ce cas d’avoir une définition précise des volumes malgré l’anatomie remaniée par l’acte
DOSSIER
chirurgical. Le processus requiert une concertation étroite anatomo-onco-radio-chirurgicale, parfois difficile à garantir dans le flux tendu de la pratique médicale quotidienne.
Traitements systémiques associés
De la même façon que la radiothérapie – qu’elle soit conventionnelle ou conformationnelle par modulation d’intensité –, la protonthérapie peut également être associée à des médicaments anti- néoplasiques (chimiothérapies) [7]. Elle est, actuel- lement, évaluée avec le cisplatine dans le protocole SANTAL. L’étude des mécanismes biologiques de pharmacomo dulation de la protonthérapie, notam- ment en relation avec l’EBR plus élevé des protons, constitue un champ d’investigations utiles, où les nanoparticules auront sans doute aussi leur place.
Critères de choix et d’évaluation
d’une protonthérapie
Le choix de pratiquer une protonthérapie en France en cas de cancer ORL s’appuie actuellement sur des indications validées par la Haute Autorité de santé, à savoir chez l’enfant ou en cas d’atteinte de la base du crâne ; elles pourraient suivre celles du NCCN. L’extension des indications devra s’appuyer sur l’evidence -based medicine dans un cadre de recherche clinique à développer.
Dans les localisations ORL, la modélisation des effets indésirables à partir de paramètres radio- biologiques et dosimétriques de la radiothérapie
conventionnelle serait utilisable pour la proton- thérapie avec des résultats acceptables et des incer- titudes limités (8). Des études complémentaires, nécessaires, sont en cours. Il est néanmoins possible d’en tirer des hypothèses à valider par des études prospectives, randomisées autant que possible.
L’évaluation doit intégrer les effets indésirables et la qualité de vie tels que rapportés par les patients.
Aussi la classification internationale des toxicités des traitements du cancer (CTCAEv4) a-t-elle été complétée, en 2017, par une classification propre aux patients. Une évaluation médicoéconomique est par ailleurs indispensable, car la protonthérapie est beaucoup plus coûteuse que la photonthérapie. Seule la démonstration de son utilité médicoéconomique ouvrira la voie à d’autres installations en France après les 3 centres d’Orsay, de Nice et de Caen. Cela doit prendre en compte non seulement les coûts directs immédiats (coût de la séance et des transports), mais également les coûts indirects retardés (consé- quences négatives induites par la pathologie ou son traitement) et immatériels (conséquences sociales ou psychologiques) à plus long terme pour la société.
Conclusion et perspectives
La protonthérapie est une évolution actuelle et prometteuse de la radiothérapie ORL, en particulier dans un objectif de réduction des toxicités. Elle peut également dans certains cas permettre une esca- lade de dose subtantielle. Le niveau de preuve est à construire, grâce à la mise en œuvre d’essais théra- peutiques et à l’apport de la modélisation, tout en intégrant dans les objectifs les toxicités décrites par les patients, leur qualité de vie et l’impact médico-
économique des traitements. ■
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts relatifs à ce sujet.
1. Nutting CM, Morden JP, Harrington KJ et al. Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol 2011;12(2):127-36.
2. Sio TT, Lin HK, Shi Q et al. Intensity modulated proton therapy versus intensity modulated photon radiation therapy for oropharyngeal cancer: first comparative results of patient-reported outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;95(4):1107-14.
3. Patel SH, Wang Z, Wong WW et al. Charged particle therapy versus photon therapy for paranasal sinus and
nasal cavity malignant diseases: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol 2014;15(9):1027-38.
4. Phan J, Sio TT, Nguyen TP et al. Reirradiation of head and neck cancers with proton therapy: outcomes and analyses.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;96(1):30-41.
5. McDonald MW, Zolali-Meybodi O, Lehnert SJ et al.
Rei rradiation of recurrent and second primary head and neck cancer with proton therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016;96(4):808-19.
6. Romesser PB, Cahlon O, Scher E et al. Proton beam radiation therapy results in significantly reduced toxicity
compared with intensity-modulated radiation therapy for head and neck tumors that require ipsilateral radiation.
Radiother Oncol 2016;118(2):286-92.
7. Hayashi Y, Nakamura T, Mitsudo K et al. Re-irradiation using proton beam therapy combined with weekly intra- arterial chemotherapy for recurrent oral cancer. Asia Pac J Clin Oncol 2017;13(5):e394-e401.
8. Blanchard P, Wong AJ, Gunn GB et al. Toward a model- based patient selection strategy for proton therapy: external validation of photon-derived normal tissue complication probability models in a head and neck proton therapy cohort.
Radiother Oncol 2016;121(3):381-6.
Références bibliographiques
