Foie et grossesse

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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 291

DOSSIER

Maladies digestives et grossesse

Foie et grossesse

Liver and pregnancy

Philippe Sogni*

* Université Paris-Descartes et INSERM U-1223, Institut Pasteur, service d’hépatologie, hôpital Cochin (AP-HP), Paris.

La survenue de symptômes spécifiques ou d’anomalies du bilan hépatique au cours de la grossesse est fréquente puisqu’elle touche jusqu’à 3 % des femmes enceintes (1), et doit amener à un arbre diagnostique et décisionnel simple pour éviter la survenue de complications maternofœtales parfois graves. Les hépatopathies gravidiques (spéci- fiques de la grossesse) sont le plus fréquemment en cause, mais il ne faut pas négliger les hépatopathies intercurrentes survenant au cours de la grossesse ou diagnostiquées durant celle-ci (1, 2).

Modifications au cours de la grossesse normale

Au cours de la grossesse normale, il est habituel d’observer la survenue d’angiomes stellaires et d’une érythrose palmaire. Biologiquement, les transaminases, les gamma GT (glutamyltranspeptidase), la bilirubine totale et conjuguée ainsi que les facteurs de coagulation sont peu modifiés. On observe une baisse de l’albu minémie, due à une hémodilution.

À l’inverse, une augmentation des phosphatases alcalines est constatée, essentiellement au troisième trimestre, et d’origine placentaire (3).

Hépatopathies gravidiques

Ces maladies spécifiques de la grossesse sont soit précoces, comme l’hyperemesis gravidarum, soit plus tardives, comme la cholestase gravidique, le foie toxémique et la stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG). Leur pronostic pour la mère et l’enfant est très hétérogène, bénin pour l’hyper emesis gravidarum, mais pouvant être très péjoratif pour la SHAG.

Hyperemesis gravidarum (2, 4)

L’ictère des vomissements de la grossesse survient au cours du premier trimestre et complique des

vomissements gravidiques graves. L’hyperemesis gravidarum est caractérisé par une augmentation des transaminases pouvant dépasser 10 fois la limite supérieure de la normale (× LSN), alors que l’ictère est plus rare. Ces anomalies surviennent dans un contexte de vomissements incoercibles, entraînant un amaigrissement de plus de 5 % du poids corporel et le plus souvent une hospitalisation. Le pronostic est bon, car ces anomalies disparaissent à l’arrêt des vomissements. Une hyperthyroïdie transitoire est également fréquemment observée, mais son rôle étiologique est débattu. Le risque est de développer des troubles hydroélectrolytiques et une carence en vitamine B1 associés aux vomissements. Le traitement repose sur la prise en charge de ces vomissements : perfusion, antiémétiques, correction des troubles hydroélectrolytiques, apport parentéral de vitamine B1 et prise en charge psychologique de la mère et de son entourage.

Cholestase gravidique (2, 4)

C’est l’hépatopathie gravidique la plus fréquente (0,5 % des grossesses en France), et elle se caracté- rise par la survenue d’un prurit au cours du deuxième ou du troisième trimestre de la grossesse. Ce prurit est peut être associé ou non à des anomalies du bilan hépatique et est le plus souvent accompagné d’une augmentation du taux sanguin des acides biliaires prélevés à jeun. Lorsque les anomalies du bilan hépatique sont présentes, il s’agit d’une augmentation des transaminases parfois supérieure à 10 × LSN, avec un taux de gamma GT normal 1 fois sur 2. Un ictère à bilirubine conjuguée peut survenir dans les formes sévères, mais il n’y a jamais d’insuffisance hépatocellulaire. Certaines études ont défini des seuils d’acides biliaires pour le diagnostic des formes sévères. Cependant, la variabilité des taux rend leur utilisation en pratique peu fiable. L’écho- graphie hépatobiliaire est normale. Les principales complications sont la prématurité (spontanée et induite) et la mort fœtale in utero (dans 1 à 2 % des cas). La cholestase gravidique est une pathologie

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» La sérovaccination débutée à la naissance est la méthode de prévention la plus efficace de la transmission mère-enfant du virus B, même si elle perd de son efficacité en cas de charge virale élevée chez la mère.

Dans ce cas, l’administration d’un analogue (ténofovir) en fin de grossesse, associée à la sérovaccination, diminue le taux d’échec.

Prééclampsie

Highlights

»Pregnancy-specific liver dis- eases are the most frequent cause of liver disease in pregnancy.

»Intrahepatic cholestasis of pregnancy is the most frequent cause of pregnancy-specific liver disease. It begins during the 2^nd or 3^rdtrimestre. Pruritus is the presenting symptom and early administration of urso- deoxycholic acid improves the prognosis.

»Liver complication of pre- eclampsia, including HELLP syndrome, or acute fatty liver of pregnancy are severe complications which require an urgent diagnosis and an obstetrical management in emergency.

»Serovaccination beginning just after delivery is the most efficient preventive treatment of mother-to-child transmission of hepatitis B, even if its efficacy is decreased in case of high viral load in the mother.

In this case, the administration of an analogue (tenofovir) in late pregnancy associated with serovaccination is efficient.

Keywords

Pregnancy Liver

Intrahepatic cholestasis of pregnancy

Hepatitis Pre-eclampsia

multi factorielle. Elle est favorisée par les grossesses multiples et par la prise d’utrogestan®. Elle est plus fréquente en cas de cholestase lors d’une grossesse précédente ou dans la famille proche (mère et sœurs). Elle est également plus fréquente chez les femmes ayant une hépatite chronique C (5). Un facteur génétique est retrouvé en France dans moins de 20 % des cas, avec le plus souvent une mutation sur le gène ABCB4 (localisation 7q21) codant pour la protéine MDR3 (MultiDrug Resistant 3). Ce gène est responsable de la PFIC3 (cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3) et est associé au syndrome LPAC (Low Phospholipid-Associated Chole- lithiasis) ainsi qu’à certaines formes de cholestase chronique. Le traitement médical de la cholestase gravidique repose sur l’acide ursodésoxycholique, qui améliore le prurit, les tests hépatiques et probablement le pronostic fœtal (6). Il est prescrit dès la survenue du prurit et jusqu’à l’accouchement. Il est important de vérifier la normalisation du bilan hépa- tique dans les semaines qui suivent l’accouchement.

Foie toxémique (2, 4)

Le foie toxémique est une complication de la pré- éclampsie. La prééclampsie complique 2 à 8 % des grossesses et correspond à une dysfonction endo- théliale d’origine placentaire du troisième trimestre, pouvant atteindre notamment le système nerveux central, le rein, le système cardiorespiratoire et le foie (7). Par définition, les 2 principaux signes sont l’hypertension artérielle et la protéinurie (7). L’atteinte hépatique peut survenir précocement dans l’évolution de la prééclampsie où, à l’inverse, dans le post-partum immédiat. L’atteinte hépatique se caractérise par une cytolyse souvent supérieure à 10 × LSN, alors que l’ictère est rare. Les lésions hépa- tiques de la prééclampsie sont constituées de foyers de nécrose hépatocytaire, d’infarctus et d’hémorra- gies intrahépatiques. Ces lésions peuvent évoluer vers la formation d’un hématome sous-capsulaire du foie.

La rupture de cet hématome est une complication grave et est due habituellement à un retard de diagnostic. Des douleurs épigastriques typiquement en barre ou des douleurs de l’hypochondre droit peuvent être révélatrices. Le traitement du foie toxémique

repose sur le traitement médical de la prééclampsie associé à l’évacuation utérine. Le traitement de la rupture d’un hématome associe correction du choc hémorragique, évacuation utérine en urgence et embolisation artérielle ou laparotomie. Une forme particulière du foie toxémique est le HELLP syndrome (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelet count), associant cytolyse, hémolyse et throm- bopénie, dont le pronostic pourrait être péjoratif.

Stéatose hépatique aiguë gravidique (SHAG) [2, 4]

La SHAG est une maladie très rare (environ 1/10 000 grossesses) du troisième trimestre dont le pronostic, qui reste grave, a été transformé par l’accouchement en urgence. Les symptômes initiaux les plus fré- quents sont des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, en particulier épigastriques, ou un syndrome polyuropolydipsique sans diabète sucré. Une hypertension artérielle ou une protéinurie sont fréquentes, pouvant rendre la distinction entre SHAG et foie toxémique difficile. L’augmentation des transaminases est habituellement modérée, contrairement à ce qui est observé dans le foie toxémique, mais l’ictère est précoce. Une thrombo- pénie pouvant révéler la maladie, une insuffisance rénale et une hyperuricémie sont fréquentes. Dans les formes sévères, une insuffisance hépatocellulaire va rapidement s’installer, avec baisse du taux de prothrombine, du facteur V et du fibrinogène, ainsi qu’une hypoglycémie caractéristique. Le dia gnostic se fait par l’association de critères composites (tableau I), en ayant éliminé en urgence les autres causes. L’échographie retrouve rarement un foie hyperéchogène. Dans les cas atypiques, une biopsie hépatique (habituellement par voie trans veineuse) doit être discutée pour confirmer ou infirmer le diagnostic. Cette biopsie peut être faite avant l’accouchement, mais aussi dans le post-partum immé- diat. La principale caractéristique histologique est la stéatose microvacuolaire, laissant le noyau en place au centre de l’hépatocyte. Le diagnostic de SHAG peut également être fait en comparant la densité hépatique à l’IRM dans le post-partum immédiat (1-5 jours), puis environ 10 jours après (8). Le pro-

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DOSSIER

Tableau I. Critères de Swansea pour le diagnostic de stéatose hépatique aiguë gravidique (1).

Signes cliniques Signes paracliniques

• Vomissements

• Douleurs abdominales

• Polyuropolydipsie

• Encéphalopathie

• & bilirubinémie

• Hypoglycémies

• & uricémie

• Hyperleucocytose

• Ascite (ou stéatose imagerie)

• & transaminases

• & ammoniémie

• Insuffisance rénale

• Coagulopathie (( TP)

• Stéatose microvacuolaire (biopsie du foie par voie transjugulaire) Diagnostic de SHAG si anomalies hépatiques au cours du troisième trimestre de grossesse et présence d’au moins 6 signes sur 14, sans autre cause retrouvée.

nostic maternel est bon à condition qu’il n’y ait pas de retard au diagnostic, mais la SHAG peut récidiver lors d’une grossesse ultérieure. L’évacuation utérine est le principal traitement de la SHAG. La SHAG peut être associée à un déficit de la 3-hydroxy- acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne longue (LCHAD), une enzyme de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras (9). La principale mutation du gène codant pour la sous-unité alpha de la LCHAD doit être recherchée chez l’enfant et chez la mère (9). Plus rarement, un déficit en pro- téine trifonctionnelle mitochondriale (MTP) peut être la cause de la SHAG. Le diagnostic de SHAG doit donc conduire à un conseil génétique chez la mère et l’enfant.

Hépatopathies intercurrentes de la grossesse

Hépatite B et grossesse (10)

La transmission mère-enfant du virus B reste une cause majeure du maintien de l’épidémie dans le monde malgré la disponibilité d’un vaccin efficace.

La transmission a lieu essentiellement au cours de l’accouchement. La prévention de cette transmission repose en France sur 3 recommandations :

➤ le dépistage de l’AgHBs obligatoire chez toute femme enceinte ;

➤ la sérovaccination chez tout enfant né de mère AgHBs+, qui doit être débutée dans les 12 premières heures de vie (immunoglobulines antiHBs – 100 UI ou 30 UI/kg en cas de prématurité ou de faible poids de naissance – associées au vaccin à 10 μg répété à M1 et M6) ;

➤ la réalisation de la sérologie B de l’enfant, par exemple à l’examen du neuvième mois, pour confirmer l’absence de contamination et une protec- tion vaccinale efficace. Le mode d’accouchement ne doit pas être modifié du fait de la positivité de l’AgHBs. De même, le fait que la femme soit AgHBs+

et la réalisation d’une sérovaccination ne contre- indi quent pas l’allaitement maternel.

L’échec d’une sérovaccination bien conduite est associé à une charge virale élevée chez la mère.

Le seuil exact est encore débattu : un ADN du VHB

> 7 log UI/ml est associé à un risque significatif, mais des contaminations ont été décrites au-delà de 5 log UI/ml. En cas de charge virale élevée, il a été démontré que l’administration d’un analogue durant le troisième trimestre de la grossesse avec

arrêt 1 mois après l’accouchement diminuait signi- ficativement ce taux d’échec. Parmi les analogues disponibles, le ténofovir semble être la molécule qui offre le rapport sécurité/efficacité le plus favorable, permettant l’allaitement maternel (11).

La grossesse est responsable de modifications immuno logiques, avec une diminution de l’im- munité cellulaire surtout en fin de grossesse. Ces modifications sont responsables de poussées de transaminases survenant surtout dans les 6 mois du post-partum. Dans la majorité des cas, ces augmen- tations de transaminases sont sans conséquences.

De rares cas symptomatiques de réactivation ont été décrits, avec au moins un cas de transplantation hépatique au décours de la grossesse (10).

Autres hépatites virales et grossesse (12)

L’hépatite A est rarement rapportée comme cause d’hépatite ou d’anomalie du bilan hépatique au cours de la grossesse, que ce soit dans des pays déve- loppés ou en voie de développement. Cependant, une fréquence élevée de complications obstétricales et d’accouchements prématurés a été observée dans les formes symptomatiques d’hépatite A durant les deuxième et troisième trimestres de grossesse, mais avec un bon pronostic maternel et infantile.

L’hépatite C est une infection fréquente, puisqu’elle touche environ 3 % de la population mondiale et un peu moins de 1 % de la population française. La grossesse a peu d’influence sur elle. En revanche, l’hépatite C est associée à un risque accru de cholestase gravidique (5). Le risque de transmission mère-enfant du virus C dépend essentiellement de la multiplication virale et de l’existence d’une co-infec tion VIH associée. En cas de sérologie du VHC positive, mais avec une PCR du VHC négative,

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294| La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 6 - novembre-décembre 2016 Tableau II. Effets indésirables potentiels de certains traitements immunosuppresseurs chez le nouveau-né (4, 14).

Molécules Effets indésirables chez le fœtus et le nouveau-né Azathioprine ( lymphocytes, ( gammaglobulines, hypoplasie du thymus,

absence de risque malformatif

Ciclosporine Prématurité, faible poids de naissance, absence de risque malformatif Mycophénolate Fausse couche (1^er trimestre), & risque malformatif, anémie

Prednisolone Retard de croissance intra-utérin, hypoplasie des surrénales, absence de risque malformatif

Tacrolimus Hyperkaliémie (transitoire), insuffisance rénale (transitoire), absence de risque malformatif

le risque de transmission est nul. En cas de PCR du VHC positive, le risque est grossièrement corrélé à la charge virale, mais sans qu’un seuil puisse être donné et sans que ce risque puisse être diminué.

Notamment, le mode d’accouchement n’influence pas le risque de transmission, qui est de l’ordre de 3 à 5 %. L’allaitement maternel n’augmente pas le risque de contamination et n’est donc pas contre-in- diqué. Les nouveaux traitements de l’hépatite C sont contre-indiqués pendant la grossesse.

L’hépatite E est l’hépatite virale dont la fréquence mondiale est la plus élevée, avec 2 profils épidé- miologiques distincts : d’une part, des épisodes épidémiques dans des zones de prévalence élevée, causés par des génotypes 1 et 2, responsables d’une morbi dité et d’une mortalité élevées chez les femmes enceintes (par hépatite fulminante) et les jeunes enfants, et, d’autre part, des cas peu symptomatiques dans des zones de prévalence faible, causés par des génotypes 3 ou 4. Les contaminations par les géno- types 1 et 2 surviennent habituellement dans des pays en développement par contamination orofécale, alors que celles par les génotypes 3 ou 4 surviennent dans les pays développés, par consommation de porc ou d’autres viandes contaminées.

L’hépatite herpétique, bien que rare, est plus fréquem ment observée au cours de la grossesse en raison de l’immunodépression. Le tableau habituel est celui d’une élévation des transaminases fébriles.

Les lésions cutanéomuqueuses manquent dans la moitié des cas. Le traitement par aciclovir doit être débuté en urgence en cas de doute diagnostique, en raison du mauvais pronostic (2).

Hépatite auto-immune et grossesse (4) La présence d’une hépatite auto-immune est asso- ciée à une augmentation du risque de mort fœtale, comme pour toute pathologie auto- immune.

Le risque maternel est celui d’une poussée de la maladie hépatique, essentiellement pendant le post- partum. Cette poussée est habituellement contrôlée par une adaptation du traitement, mais quelques cas de décompensation hépatique ont été décrits. Le risque de poussée semble être associé au mauvais contrôle de la maladie durant l’année précédant la grossesse et à l’absence de traitement immunosuppresseur durant la grossesse.

L’azathioprine peut être utilisée pendant la grossesse. Les risques décrits (a priori résolutifs) chez le nouveau-né sont sont à évaluer en regard des risques de poussées de la maladie auto-immune en cas d’arrêt et de leurs conséquences materno- fœtales (tableau II).

Cirrhose et hypertension portale (2, 4, 13)

La fertilité est diminuée au cours de la cirrhose, et un certain nombre de maladies chroniques du foie aboutissent au stade de cirrhose à un âge tardif par rapport à celui d’une éventuelle grossesse. Cepen- dant, des cas de grossesse chez des femmes atteintes de cirrhoses dues à des hépatopathies auto-im- munes, à des maladies de surcharge ou au virus B après contamination néonatale ont été rapportés.

La grossesse est associée à un risque de décompen- sation hépatique en cas de cirrhose. Ce risque est associé au score de MELD avant la grossesse, avec un risque probablement nul en cas de MELD ≤ 6 et élevé en cas de MELD ≥ 10 (13). La mortalité mater- nelle est également augmentée, rapportée à 1,6 % en cas de cirrhose compensée et à 10 % en cas de cirrhose décompensée (13). La principale complication est l’hémorragie digestive par rupture de varices œsophagiennes, celles-ci étant favorisées par les modifications hémo dynamiques induites par la grossesse. Ce risque semble surtout important pendant le deuxième trimestre de la grossesse et pendant l’accouchement, et un dépistage des varices œso- phagiennes au deuxième trimestre de la grossesse est donc recommandé chez toute femme cirrhotique enceinte (4).

Transplantation hépatique et grossesse (4, 14, 15)

Les résultats à long terme de la transplantation hépatique permettent d’envisager une grossesse chez un grand nombre de femmes ayant

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DOSSIER

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vous souhaite de très belles fêtes de fi n d’année et vous donne rendez-vous en 2017

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec Gilead, BMS, MSD, AbbVie, Janssen, Mayoly- Spindler (boards, invitation à des workshops ou à des congrès).

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Références bibliographiques

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Ce traitement devra être poursuivi pendant la grossesse en utilisant les médicaments pour lesquels le recul est suffisant et qui ont un profil de tolérance acceptable (tableau II).

Autres maladies du foie (2, 4)

Après cholestase gravidique et en l’absence de norma lisation du bilan hépatique après l’accouchement, il faudra rechercher d’autres patho logies, comme une cholangite biliaire primitive ou une mutation MDR3.

La formation de calculs ou d’un sludge vésiculaire est fréquente au cours de la grossesse en raison d’une augmentation de la lithogénicité de la bile et d’une diminution de la motilité vésiculaire. En cas de complication biliaire, une cholécystectomie peut être réalisée, idéalement durant le deuxième trimestre de grossesse ou en post-partum, pré- cédée d’une échoendoscopie haute ou d’un cathé-

térisme rétrograde des voies biliaires en fonction des indications respectives, de la même manière qu’en l’absence de grossesse.

La grossesse est un état procoagulant, et donc constitue un facteur favorisant la survenue ou l’aggravation d’un syndrome de Budd-Chiari.

Habituel lement, cependant, il existe un autre facteur de risque, qui doit être systématiquement recherché. En cas de suspicion de foie toxémique ou de SHAG, un écho-doppler du foie systématique permettra de vérifier la perméabilité des veines hépatiques, et donc d’éliminer un syndrome de Budd-Chiari.

Conclusion

La suspicion d’une maladie du foie au cours de la grossesse nécessite une collaboration entre l’équipe obstétricale et l’hépato-gastroentérologue pour arriver à un diagnostic et à une prise en charge opti- male. Le contexte obstétrical et l’analyse de données cliniques et biologiques simples, associée à l’écho- graphie, permettent le plus souvent un diagnostic

de l’hépatopathie en cause. ■