Maladies de l Hémoglobine et Grossesse

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Maladies de l’Hémoglobine et Grossesse

Dr Isabelle Thuret

CRMR Thalassémie, Hématologie Pédiatrique, Marseille

25 sept 2010

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Plusieurs hémoglobines à l’état physiologique:

ββββ αααα ββββ

αααα

γγγγ

αααα γγγγ αααα

Hb Fœtale

αααα ββββ

αααα αααα δδδδ δδδδ

HbA

HbA2

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Maladies de l’hémoglobine:

Défaut quantitatif:

les thalassémies les thalassémies Défaut qualitatif:

les hémoglobines anormales

(drépanocytose)

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Epidémiologie

Répartition mondiale particulière:

chevauche la répartition des zones d’endémie pour le paludisme Avantage sélectif des porteurs sains vis à vis des accès palustres

0% de porteurs dans les populations d’Europe du Nord y compris la France

SAUF en Corse: 3% de porteurs de beta-

thalassémie

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Drépanocytose surtout en Afrique et en Inde

Beta-thalassémie surtout en Méditerranée, en Inde et en Asie du SE

Alpha-thalassémie surtout en Asie du SE

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Héterozygote:

Porteur sain

Transmission récessive

Homozygote:

maladie

sévère

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DREPANOCYTOSE

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...GTG... Gène ββββ S LCR εεεε A γγγγ G γγγγ δδδδ ββββ

GAG

Hémoglobine S remplace Hb A

Oxy Désoxy

Chromosome 11

Glu

Chaîne β S Val Oxy Désoxy

Vaso-occlusion,

Adhésion à l'endothélium

Falciformation du globule rouge:

déformation, rigidification,

fragilisation

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Drépanocytose

• 1- Anémie

• 2- Fragilité/ infections

Pneumo +++ (enfant)

Infections pulmonaires osseuses urinaires

• 3- Complications vaso-occlusives

Aiguës

• Crise douloureuse : manifestation la + fréquente

• Syndrome Thoracique Aigu

Chroniques

• Ostéonécrose/ rétinopathie/ néphropathie/ ulcères de jambe chronique/ HTAP

• Amélioration régulière de l’espérance de vie

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Prise en charge de la grossesse

• La mortalité maternelle réduite actuellement à 1 %

– Complications maternelles : HTA et pré-éclampsie, accidents thrombo-emboliques, infections (urinaires), crises vaso-occlusives, syndrome thoracique aigu, aggravation de l’anémie

– Risque fœtal : RCIU, mort fœtale in-utéro, prématurité

• Surveillance de la grossesse

– Biologie : NFS, réticulocytes, créat, uricémie LDH, RAI, protéinurie mensuelle.

Bactériologique : bandelettes urinaires /15 jours, et en cas de positivité, ECBU.

– Echographie cardiaque au 3ème trimestre

– Biométrie et doppler utérin mensuels dès 22 SA.

• prise en charge coordonnée (médecin référent pour la drépanocytose, gynéco obstétriciens anesthésiste, EFS) rapprochée et alternée (2-4 sem)

• Acide folique, supplémentation en fer non systématique, vitamine D

• Transfusions ou échanges transfusionnels

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RESULTATS DU DEPISTAGE NEONATAL CIBLE

Nombre de nv-nés SDM dépistés :

2004 2005 2006 2007 2008 TOTAL

SDM

METROPOLE

221 277 285 326 298 1411

SDM DOM /TOM 77 81 90 79 64 392

TOTAL 298 358 375 405 362 1798

La plus fréquente des maladies génétiques dépistées à la naissance

Plus de 70% des SDM naissent en IDF

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Dépistage néonatal de la drépanocytose en France

- prélèvement à la maternité, à J 3, en même temps que celui des autres dépistages

- réservé aux enfants dont les 2 parents sont originaires de pays à risque pour la drépanocytose

- en moyenne, 300 enfants atteints par an, 70% en région parisienne, 8 à 10 en PACA

10 en PACA - en 2008

Incidence nationale : 1/2700, PACA 1/8000

0,8% de naissances AS pour la pop générale des BDR

-La PRISE EN CHARGE précoce (2 mois) a réduit la mortalité des 5 1ères années de

vie à moins de 2%

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Critères de ciblage: origines géographiques des populations concernées en France

Afrique sub-saharienne

Afrique du Nord : Algérie, Tunisie, Maroc

Moyen-Orient: Liban, Syrie, Yémen, Oman, Arabie Saoudite Turquie, Grèce, Italie du Sud, Sicile

Brésil

Afro-américains Afro-américains Guyane, Antilles

Ile Maurice, Comores, Réunion, Madagascar, Inde

CRITERES GEOGRAPHIQUES IDENTIQUES POUR DEPISTER LES

HETEROZYGOTES

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Origine géographique des patients drépanocytaires nés en PACA au cours des 10 dernières années

Afrique du nord

LOCALISATION PREVALENCE ZONE 1 Afrique Centrale 20%

ZONE 2 Afrique de 12-15%

Afrique du nord Afrique sub-Saharienne Mayotte

Antilles Madagascar Europe Sud

ZONE 2 Afrique de l’Ouest

12-15%

ZONE 3 Antilles Guyane 5-9%

ZONE 4 Afrique du Nord/

Sous continent Indien

1-3%

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50 dernières naissances PACA ^(Alpes-

Maritimes exclu)

• Répartition selon les départements

– 84% BDR – 12% Var – 4% Vaucluse

– 0 Htes Alpes ou Alpes de Hte Provence

• 64% des naissances à Marseille

•SDM =70% de SS (44%) et Sb0 (26%) 30% de SC (22%) et Sb+ (8%)

•1er enfant dans 52% des cas

• 64% des naissances à Marseille

Conception PUGME Beauregard Bouchard St Joseph

•Notion de couple à risque non connue dans 80%

des cas mais « oubli/non signalement du statut d’ hétérozygotes » ou membres de la famille

« élargie » malades dans 15%

•Dans 20% des cas, fratrie malade déjà née (8

formes sévères) et absence de recours au conseil

génétique ou au DPN ou à l’ IMG

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Comment dépister les hétérozygotes AS (hémogramme normal)?

L’étude de l’hémoglobine

Evaluation des fractions A, A2 et F

Electrophorèses

Mise en évidence et dosage de fractions anormales

HPLC

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Confronter le résultat

•à l’hémogramme

•à l’age du patient: 80 % d’Hb F

•à l’age du patient: 80 % d’Hb F à la naissance

• à l’origine géographique

• à la possibilité d’une

transfusion récente

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THALASSEMIES

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Amélioration de la survie sous Transfusions et Desféral

Cohorte Italienne

S u rv iv a l P ro b a b il it y

1.00 70-74 75-79 80-84

85-97

• Anémie sévère et précoce

• Transfusions au long cours

• Surcharge en fer constante

• Traitement chélateur du fer

S u rv iv a l P ro b a b il it y

Age (Yr)

0 5 10 15 20 25 30

0.00 0.25 0.50 0.75

60-64 65-69

P<0.00005

• Progrès récents de la prise en charge améliorant la survie

• Greffe de CSH toujours

proposée si donneur HLA-id

intra-familial

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Thalassemie Majeure

245 Greffe avec succès

48 Echec de greffe

10 Thalassemie Intermediaire

123 Splénectomie Lithiase

TF:non/oc/reg

51.4%

27%

0/0/245

20.8%

8.3%

48/0/0

60%

20%

0/0/10

50.4%

44%

53/47/23 Séro HVC+

Virémie HCV+

Chélation Ferritinémie

20.6%

17/50 96.3%

1278 (155-7890)

10.4%

2/5 6.3%

748 (98-4989)

33.3%

2/3 90%

1347 (413-7741)

9.5%

5/11 42.3%

522 (13-5141)

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Registre français des patients thalassémiques

Thalassemie Majeure

Greffés avec succès Echecs de greffe Thalassemie Intermédiaire Nombre de patients

Médiane d’âge Diabete

245 19 (0.5-53) 7 %

48 12.5 (3-34) 0

10 27 (16-34) 30%

123 28 (2-78) 4%

Diabete

Insuffisance cardiaque Arythmie cardiaque Hypogonadisme Hypothyroïdie Parents 40F/22M

7 % 10.6%

9%

49.5%

9.8%

18.2% (25/137)

0 0 0 28.6%

4.2%

12.5% (2/16)

30%

20%

30%

70%

30%

11.1% (1/9)

4%

2,4%

21.5%

2.4%

41% (34/83)

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Thalassémie et grossesse

• Surcharge en fer et stérilité : recours fréquent aux médecins spécialistes de la reproduction ( déclenchement de l'ovulation ou de la

spermatogenèse)

• Risque d’aggravation d’une insuffisance cardiaque, d’une ostéoporose, d’un diabète ,

• hépatites virales (B ou C)

• acide folique à débuter 1 mois avant la grossesse, administration de

pénicilline V à poursuivre chez les patientes splénectomisées, vitamine D

• besoins transfusionnels accrus

• Interruption du traitement chélateur pendant la grossesse

• Le mode d'accouchement doit être discuté à l'avance, en tenant compte

d’éventuels problèmes cardiaques ou osseux.

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Dépistage des hétérozygotes

• 1.5% de la population mondiale pour la bêta-thalassémie

• Microcytose et hypochromie, élévation de l’HbA2, réticulocytose Nale

Bêta0 Hb VGM %HbA2

0.5- 2ans 10.7 60 5.1

2- 6ans 10.7 61.2 5.3

• Ferritinémie normale

6- 12ans 11.04 61.6 5.2

adulte <80 >3.5

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-Pas nécessaires chez l’hétérozygote sauf chez les couples à risque

-Sont indispensables en prénatal, sur liquide amniotique ou trophoblastes.

Place des techniques de biologie moléculaire

ou trophoblastes.

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Indices érythrocytaires le plus souvent normaux

αααα

αααα αααα

αααα

αααα αααα

Touche essentiellement les populations d’origine asiatique

αααα Thalassémies

Trait thalassémique

microcytose et hypochromie

Hb A2 normale . Hémoglobine H

Mort fœtale ou périnatale

αααα

αααα αααα

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DEPISTAGE DES COUPLES A RISQUE DANS LES MALADIES DE L’HB

• QUI ? les personnes à risques de par leurs origines

géographiques ou leurs ATCD familiaux ou sur les données de l’hémogramme pour la thalassémie

• QUAND ? Avant/ en début de grossesse ( PMA )

• POURQUOI ? SS et Sb0, Thalassémie Majeure= indications consensuelles d’IMG

– Pour proposer un Conseil génétique et la prévention de la naissance d’enfants malades: DPN, IMG,DPI

• COMMENT ?

– Analyse de l’Hémoglobine

– (Hémogramme pour la thalassémie)

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Conseil génétique

• Diagnostic expertisé (plusieurs génotypes pour les SDM et conseil génétique diffère selon, > 200 mutations pour la bêta-thalassémie)

• Estimation et description du risque génétique pour les membres de la famille

• Explication de la maladie, de son pronostic, des alternatives

thérapeutiques. Variabilité/hétérogénéité du phénotype (Cs de génétique couplée à une Cs d’Hématologie)

génétique couplée à une Cs d’Hématologie)

• Choix sera celui du couple et est influencé par le terme de la grossesse, l’existence d’un enfant malade (vécu de la maladie), histoire reproductive, des convictions morales, religieuses et

philosophiques, l’entourage familial, le niveau socio-économique

• Environ 30 DPN/an en France pour Thalassémie, 200 pour la

drépanocytose et quelques DPI