Les soins de support en 2016

F. Scotté

Les soins de support en 2016

Supportive care in 2016

F. Scotté* ^, **, P. Leroy*, C. Thibault**

* Unité fonctionnelle de soins onco- logiques de support, pôle Cancéro- logie, spécialités, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

** Service d’oncologie médicale, pôle Cancérologie, spécialités, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

C omme les années précédentes, les soins de support ont occupé en 2016 une place importante dans les publications scienti- fiques en oncologie. Le développement des théra- peutiques innovantes et de la médecine de précision engendre de nouvelles conceptions de la toxicité, de la tolérance et des parcours de soins. D’impor tantes recommandations dans le cadre des antiémétiques, mais également de la prise en charge de la douleur cancéreuse ont été mises à jour en 2016, preuve que cette thématique des soins et traitements de support mérite et nécessite de suivre des recom- mandations de niveau international, portées par les sociétés savantes. L’Asso ciation francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS) n’est pas en retrait de ce travail de recommandations, qui sont disponibles sur son site (www.afsos.org).

Immunothérapies

La prescription d’une immunothérapie doit reposer sur des règles rigoureuses et une vigi- lance parti culière, tant dans l’indication posée et l’administration du traitement que dans le suivi post-thérapeutique. L’expérience de l’équipe du Gustave-Roussy Cancer Campus – Grand Paris (Ville- juif) dans le domaine des thérapeutiques innovantes est reconnue à l’échelle internationale. Ses recom- mandations d’utilisation des immunothérapies ont été mises à la disposition des équipes internationales afin de leur permettre de mieux prendre en charge les patients traités (1). Cette prise en charge repose sur 5 étapes.

➤ La prévention : elle s’appuie sur la connaissance qu’a le prescripteur des différentes toxicités possibles et sur l’information des patients. Les risques indi- viduels auto-immuns doivent être évalués avant de commencer le traitement (antécédents person- nels et familiaux ; par exemple, suivi pour maladie chronique, corticothérapie au long cours, rhuma- tisme chronique, inflammation intestinale chronique, dysthyroïdies). Certaines situations ou comorbidités doivent être prises en compte (gériatrie, dysfonc- tions hépatiques et rénales, etc.), de même que les

risques d’interactions (anticoagulants, antiagrégants, stéroïdes, antihistaminiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], anti-arythmiques anticonvul- sivants, antipsychotiques, anti-hypertension arté- rielle [HTA], antibiotiques et statines).

➤ L’anticipation : elle impose un bilan complet clinique et biologique, avant, pendant et après le traitement.

➤ La détection et le diagnostic : 3 étiologies doivent être considérées en cas d’événement indésirable (la progression tumorale, un événement fortuit et une toxicité auto-immune). Les effets indésirables surviennent essentiellement entre 5 et 15 semaines après le début du traitement – dermatologiques (5 semaines), digestifs (7,3 semaines), hépatiques (7,7 semaines), pour les précoces ; pulmonaires (8,9 semaines), endocriniens (10,4 semaines) et rénaux (15,1 semaines), pour les tardifs.

➤ Le traitement : il repose sur les corticostéroïdes à dose régressive sur 1 mois, éventuellement associés à un immunosuppresseur. L’autre possibilité reste évidemment l’interruption du traitement. L’avis d’un spécialiste de l’organe atteint est souvent nécessaire et un réseau de contacts doit être mis en place.

➤ Le suivi : un suivi étroit doit être mené en cours de traitement comme en cas de complication.

Le bilan complet proposé par l’équipe du Gustave- Roussy Cancer Campus est présenté dans le tableau I.

Y a-t-il un lien entre immunothérapie et incompa- tibilité transfusionnelle ?

Les anticorps monoclonaux peuvent entraîner des faux positifs lors des tests prétransfusion, suscep- tibles de générer des délais dans le rendu des résul- tats et la délivrance des produits sanguins, et donc des accidents transfusionnels.

L’exemple du daratumumab, anticorps mono-

clonal anti-CD38 indiqué dans le traitement des

myélomes multiples, a été présenté dans le cadre

d’une lettre à l’éditeur du New England Journal of

Medicine, afin d’alerter la communauté médicale sur

les risques encourus (2). Les équipes investigatrices

lors des essais de phases I et II de cette molécule

ont observé des perturbations des tests sanguins

de routine avec, notamment, l’apparition de faux

Résumé

positifs. Une méthode permettant d’éliminer les interférences par recours au dithiothréitol a ainsi été développée, l’autre solution étant de réaliser des contrôles phénotypiques et génotypiques des culots globulaires. L’auteur a insisté sur l’importance de mener des investigations aux phases précoces de développement des nouvelles thérapeutiques afin d’éviter les risques encourus par des incompatibilités transfusionnelles.

La neurotoxicité des immunothérapies a été décrite dans le cadre de 2 publications, dont la première par une équipe anglaise du Royal Marsden Hospital (3).

Les auteurs ont rapporté leur expérience de neuro- toxicité liée au traitement par inhibiteurs des check- points immunologiques (ICPi) chez les patients traités pour un mélanome, en s’appuyant sur une revue de la littérature. Il est intéressant de noter que cette toxicité concernait moins de 1 % des patients dans les études publiées.

Sur les 352 patients traités entre 2010 et 2015 par ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab ou l’asso ciation ipilimumab + nivolumab, une toxi- cité neurologique a été rapportée par 2,8 % des

patients (n = 10), d’intensité variable (de grade 1 à 4 selon le CTCAE v4.0). Les atteintes ont été le plus souvent périphériques (n = 7/10), mais des atteintes centrales ont également été décrites (n = 3/10).

Sur les 7 patients ayant une atteinte périphérique, 4 en ont eu une de grade 3-4. La moitié des patients ayant présenté une toxicité neurologique avait reçu l’association ipilimumab + nivolumab, augmentant ainsi l’incidence des neurotoxicités en cas de bithé- rapie à 14 %. Les toxicités neurologiques ont été :

➤ syndrome de Guillain-Barré (n = 1) ;

➤ neuropathie du nerf phrénique (n = 1) ;

➤ plexopathie lombaire bilatérale (n = 1) ;

➤ neuropathie périphérique motrice (n = 1) ;

➤ méningite aseptique (n = 3) ;

➤ neuropathie périphérique (n = 2) ;

➤ neuropathie sensitive douloureuse (n = 1).

Certaines de ces toxicités sont survenues après seulement 1 cycle (n = 2) ou 2 cycles (n = 2) de traitement par ICPi. En tout, 5 patients ont reçu une corticothérapie, et 3 ont connu une évolution favorable. Sur les 10 patients ayant eu une toxi- cité neurologique, 7 ont eu également une réponse radiologique.

Les soins de support et les traitements qui y sont rattachés font toujours l’objet d’une activité scientifique riche. Un retour bibliographique sur l’année 2016 apporte des enseignements autour des mises à jour de recommandations, telles que celles traitant des antiémétiques ou de la prise en charge de la douleur cancéreuse.

Le développement des thérapeutiques innovantes impose une vigilance sur les tolérances et les solutions offertes pour limiter et prévenir les toxicités induites. L’anémie et la neutropénie restent d’actualité.

Le droit à l’oubli des patients en rémission d’un cancer fait également partie de cette thématique, puisque directement rattaché à la phase après-cancer.

Mots-clés

Cancer

Soins de support Antiémétiques Douleur Anémie Neutropénie Immunothérapie

Summary

Supportive care and supportive treatments had been subjects of important highlights in 2016.

The review of scientific litera- ture gives educational news on updated guidelines in antieme- tics and pain management.

Enhancement of precision medicine leads to rigorous attention to prevent toxici- ties and anticipate safety.

Anemia and neutropenia are kept in mind threw trials and practical data. The “right to forget” developed in France for survivors is one of the crucial highlights, specifically in the context of the 3d French National Cancer Act.

Keywords

Cancer Supportive care Antiemetics Pain Anemia Neutropenia Immunotherapy Tableau I. Bilan avant immunothérapie (1).

Examen clinique Biologie

Indice de performance status (PS) NFS plaquettes

Poids, taille, indice de masse corporelle Ionogramme sanguin complet (Na, K, RA, Ca, Ph, Mg, acide urique, urée, créatinine et clairance [MDRD ou CKD EPI])

Pouls, tension artérielle Glycémie

Symptômes généraux (asthénie, perte d’appétit) BT, ASAT, ALAT, GGT, PAL Vigilance à des symptômes préexistants : transit,

dyspnée, toux, rash, nausées, céphalées, arthralgie,

neuropathies motrices ou sensitives Albuminémie, CRP Fièvre et infections récentes à investiguer TSH, T4

ECG à l’inclusion Cortisolémie, ACTH à 8 h

Traitements en cours LH, FSH, estradiol, testostérone

Imagerie Protéinurie du matin

QuantiFERON

-TB Gold Plus Radio du thorax de référence à l’inclusion Sérologies VIH, VHB, VHC Scanner thoracique préthérapeutique à coupes fines,

avec et sans injection en référence en cas de toxicité pulmonaire

Anticorps ANA, TPO, Tg

Tout autre facteur nécessaire en congélation

La seconde publication a également reposé sur une revue complète, symptomatique et étiologique, des neurotoxicités liées aux traitements anti- cancéreux (4). En se fondant sur une revue de la littérature de 2000 à 2016, les auteurs ont analysé les différents troubles neurologiques rencontrés en cancérologie. Après avoir éliminé les diagnostics différentiels tels que les accidents neurologiques itératifs, les syndromes paranéoplasiques et les progressions tumorales à tropisme neurologique, ils ont évalué les différentes grandes classes de syndromes neurologiques et rattaché les molé- cules en cause.

Les grandes classes de neurotoxicité centrale sont les encéphalopathies aiguës et chroniques (dont le “chemobrain”) et les accidents vasculaires, ou encore les crises convulsives. Les neurotoxicités périphériques sont souvent des dysesthésies mais peuvent également revêtir l’aspect de myasthénies.

Les immunothérapies ont bien entendu été citées dans l’article, notamment au regard des mécanismes auto-immuns, les hypophysites et les myasthénies étant au premier plan. Si ces dernières sont relati- vement rares, de l’ordre de 1 % avec apparition dans les 6 semaines suivant l’induction thérapeutique, les hypophysites ont une incidence de 1 à 6 % avec les inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1, mais elles sont probablement sous-estimées et toucheraient jusqu’à 18 % des patients sous anti-CTLA-4 (dont 5 % de grade 3). Fatigue et céphalées en sont souvent les symptômes annonciateurs. Les traitements comme les mécanismes d’action sont souvent méconnus et reposent sur la duloxétine dans le cas des neuro- pathies périphériques et l’adaptation thérapeutique avec corticothérapie dans les autres cas, notamment ceux liés à l’auto-immunité.

Nausées et vomissements

Le fosaprépitant est un antiémétique, inhibiteur de neurokinine de type 1, précurseur de l’aprépitant, et présente l’avantage d’être administré par intra- veineuse (i.v.) uniquement à J1.

Une étude randomisée multicentrique internationale en double aveugle, menée auprès de 1 015 patients traités par une chimiothérapie modérément éméti- sante non AC (anthracycline + cyclophosphamide), avait pour objectif d’évaluer la supériorité, en termes d’efficacité, d’une injection unique de fosaprépitant (150 mg) à J1 sur un placebo, en association avec une bithérapie sétron + corticoïdes à J1 et sétron à J2 et J3 (5).

Les protocoles de chimiothérapie ont été à base de carboplatine dans 53 % des cas et d’oxaliplatine dans 22 % des cas.

Le fosaprépitant a permis une augmentation des taux de réponse complète de 10,4 et 10,2 %, respec- tivement, lors des phases retardées et globales (p < 0,001), par rapport au placebo. Rappelons que le taux de réponse complète s’entend comme l’absence de vomissement et de recours à un trai- tement de secours. Les résultats ont également été supérieurs isolément, sur l’absence de vomis- sement, la durée jusqu’au premier vomissement et le recours aux traitements de secours. Le taux de patients sans nausée a aussi été supérieur dans le bras fosaprépitant (83,1 versus 78,3 % ; p = 0,026).

En termes d’impact sur la qualité de vie, suivant le questionnaire FLIE (Functional Living Index Emesis), les résultats ont également été en faveur du fosapré- pitant.

En termes de tolérance, aucune différence n’a été enregistrée entre les 2 groupes de traitement.

La MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) fixe un seuil minimal de 10 % de bénéfice obtenu en taux de réponse pour engager un changement des recommandations antiémé- tiques. Au regard des résultats de cette étude, on pouvait donc imaginer une réflexion dans le cadre de la mise à jour des recommandations antiémétiques MASCC-ESMO, en faveur du recours à l’utilisation du fosaprépitant en association à un sétron et des corti- coïdes en prévention des nausées et vomissements induits par des chimiothérapies modérément éméti- santes. Pour rappel, l’aprépitant et le fosaprépitant ont montré leur équivalence en termes d’efficacité…

Il s’agit donc d’un résultat majeur dans le domaine antiémétique.

Une autre molécule, plus ancienne, a également défrayé la chronique cette année. L’olanzapine, antipsychotique utilisé en psychiatrie, a été évaluée dans le cadre d’une étude de phase III randomisée en double aveugle (6). L’objectif de l’essai était de tester l’efficacité de l’olanzapine à 10 mg/j par voie orale par rapport au placebo, en prévention des nausées et sur le taux de réponses complètes (pas de vomissement, pas de traitement de secours) en prévention des chimiothérapies hautement éméti- santes. Les 380 patients inclus dans les 2 bras de traitement (placebo ou olanzapine) ont reçu une association prophylactique standard par :

➤ palonosétron 0,25 mg i.v. ou granisétron 1 mg i.v.

ou 2 mg p.o. ou ondansétron 8 mg i.v. ou p.o. ;

➤ dexaméthasone 12 mg à J1 puis 8 mg de J2 à J4 ;

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

➤ un inhibiteur de neurokinine de type 1 (fosapré- pitant 150 mg à J1 ou aprépitant 125 mg à J1 puis 80 mg à J2 et J3.

Un tiers des patients étaient traités suivant un proto- cole à base de cisplatine et les autres par une asso- ciation anthracycline + cyclophosphamide.

Les résultats ont tous été significatifs, et en faveur du recours à l’association prophylactique standard avec olanzapine 10 mg p.o.

➤ Objectif principal : pas de nausée

– en phase aiguë (entre 0 et 24 heures : 73,8 versus 45,3 % ; p < 0,001) ;

– en phase retardée (entre 24 et 120 heures : 42,4 versus 25,4 % ; p = 0,001) ;

– sur la période globale (entre 0 et 120 heures : 37,3 versus 21,9 % ; p = 0,002).

➤ Objectif secondaire : réponse complète – en phase aiguë (85,7 versus 64,6 % ;

p < 0,001) ;

– en phase retardée (66,9 versus 52,4 % ; p = 0,007) ;

– sur la période globale (63,6 versus 40,6 % ; p < 0,001).

La tolérance a été semblable dans les 2 groupes, en dehors d’une sédation plus importante dans le groupe olanzapine. Les différences enregistrées, là encore supérieures à 10 %, pouvaient laisser suggérer un impact à venir sur les recommandations MASCC- ESMO. Ces dernières ont été mises à jour, publiées et présentées au même moment lors du congrès ESMO 2016 à Copenhague (7).

Les principaux changements ont porté sur les points suivants (tableau II) :

➤ classification en risque hautement émétisant de l’association anthracycline + cyclophosphamide (elle était auparavant considérée comme modérément émétisante) ;

➤ introduction des nouveaux inhibiteurs de neurokinine de type 1 (fosaprépitant, nétupitant, rolapitant) dans les protocoles de prévention, au même titre que l’aprépitant ;

➤ introduction d’une prophylaxie par inhibiteur de neurokinine de type 1 en prévention des nausées et vomissements induits par le carboplatine (chimio- thérapie classée comme étant à risque modéré), sans modification des précédentes recommandations pour les autres chimiothérapies modérément émétisantes ;

➤ recommandation d’utilisation d’un inhibiteur de neurokinine de type 1 associé à la dexaméthasone et à un sétron dans les chimiothérapies sur plusieurs jours (sans que le mode d’administration ait été défini…) ;

➤ des recommandations concernant les nausées et vomissements induits par la radiothérapie ont également été proposées.

Cette mise à jour a donc marqué l’introduction des inhibiteurs de neurokinine de type 1 en prévention des nausées et vomissements induits par le carbopla- tine. Toutefois, aucune modification n’a été apportée pour les autres chimiothérapies modérément éméti- santes. Les facteurs de risque de nausées et vomisse- ments n’ont pas non plus été revus, de même que la place de l’olanzapine, malgré la publication du New England Journal of Medicine.

Neuropathies

L’oxaliplatine peut être à l’origine d’une neuro- pathie sensitive. L’allodynie au froid et l’allodynie mécanique sont des symptômes fréquemment retrouvés dans la neuropathie due à l’oxaliplatine et peuvent être aigus dans les heures suivant l’injec- tion, mais aussi chroniques, d’installation pérenne dans le temps, en fonction de la dose cumulative.

Tableau II. Prophylaxie antiémétique MASCC-ESMO 2016 (7).

Groupe à risque Phase aiguë (J1) Phase retardée (J2-J3)

Hautement émétisant – non AC Sétron + dexaméthasone + NK1 Dexaméthasone ou si aprépitant 125 mg à J1 : MCP + dexaméthasone ou aprépitant 80 mg

Hautement émétisant – AC Sétron + dexaméthasone + NK1 Rien ou si aprépitant 125 mg à J1 :

dexaméthasone ou aprépitant 80 mg Modérément émétisant – carboplatine Sétron + dexaméthasone + NK1 Rien ou si aprépitant 125 mg à J1 : aprépitant 80 mg Modérément émétisant – non carboplatine Sétron + dexaméthasone Rien (ou dexaméthasone à considérer si oxaliplatine,

cyclophosphamide ou anthracycline)

Faiblement émétisant Sétron ou dexaméthasone ou dompéridone Rien

Très faiblement émétisant Rien Rien

AC : anthracycline + cyclophosphamide ; MCP : métoclopramide ; NK1 : inhibiteur du récepteur neurokinine de type 1 tels que aprépitant, fosaprépitant, rolapitant ou NEPA (palonosétron et nétupitant) ;

sétron : palonosétron préféré si pas d’utilisation de NK1 à J1.

Une étude randomisée en double aveugle, versus placebo, a évalué l’efficacité de la venlafaxine dans la prévention de la neuropathie induite par l’oxali- platine (8). En tout, 50 patients atteints d’un cancer du côlon et traités par FOLFOX (acide folinique, 5-FU, oxaliplatine) ont été randomisés pour recevoir de la venlafaxine à libération prolongée (37,5 mg) ou un placebo, à compter du début du traitement (premier ou deuxième cycle). La neurotoxicité a été évaluée par les patients et les médecins, à l’inclu- sion puis à 1, 3, 6 et 12 mois. Les résultats n’ont pas montré de différence entre les 2 groupes concernant la neuropathie aiguë. Il a principalement été noté une diminution non significative de l’inconfort à la déglutition. De même, concernant la neuropathie chronique, il n’y a eu aucune amélioration dans le groupe venlafaxine (p = 0,55), avec certains items plutôt en faveur du groupe placebo.

L’action du laser basse fréquence (Low Level Light Therapy [LLLT]) sur les neuropathies induites par l’oxaliplatine a été testée sur un modèle murin (9).

L’évaluation a porté sur les réponses comportemen- tales, les taux de NGF et TRPM8 dans les ganglions rachidiens, ainsi que sur la substance P (SP) dans la corne dorsale de la moelle. Les rats des différents groupes ont tous reçu un total de 4 doses d’oxali- platine (4 mg/kg, intrapéritonéal), injectée à 3 jours d’intervalle. Après l’administration de l’oxaliplatine, le LLLT (7,5 J/ cm

) a été appliqué pendant 12 jours consécutifs dans le territoire cutané du nerf scia- tique. Une évaluation comportementale a ensuite été réalisée, suivie par des dosages immunologiques pour les protéines NGF, TRPM8, et SP.

Les résultats ont montré, dans le groupe LLLT, un soulagement des allodynies au froid et mécanique (évaluation comportementale des animaux). De plus, l’augmentation des protéines NGF et TRPM8 dans les ganglions rachidiens et de la SP dans la corne dorsale a également été réduite après LLLT.

Dans le cadre de cette même thématique des neuro- pathies chimio-induites, les facteurs de risques ont été étudiés.

Les auteurs d’une étude évaluant ces facteurs ont rappelé que l’incidence des neuropathies périphériques de grades 2-4 sous taxane variait de 15 à 23 % (10). L’objectif de cette étude rétro- spective était de colliger les données de patients âgés de plus de 65 ans traités par taxane, entre 1999 et 2011, dans le cadre de 23 études de phase II ou III, afin d’identifier des facteurs prédictifs de survenue d’une neuropathie chimio-induite.

Les données de 1 401 patients ont été analysées.

L’âge médian de la population était de 72 ans, il y avait une majorité d’hommes (72 %). Les sites tumo- raux les plus fréquents ont été, par ordre décroissant : prostate, bronche, sein, ORL et vessie/ovaire. Un quart de la population présentait un diabète (26 % ; n = 368) et 8 % avaient une maladie auto-immune.

Le taux global de survenue d’une neuropathie péri- phérique de grade 2-4 a été de 18 % dans la popu- lation globale. Neuf pour cent ont présenté une neuropathie de grade 3-4. Ce taux a été plus élevé dans la population de patients traités par paclitaxel que dans celle l’ayant été par docétaxel (25 versus 12 % ; OR = 2,2 ; IC

: 1,52-3,18 ; p < 0,001).

L’adjonction d’un sel de platine a augmenté le risque de développer une neuropathie de grades 2-4 (OR = 1,68 ; IC

: 1,18-2,40 ; p = 0,004). En analyse multivariée, les facteurs associés à la survenue d’une neuropathie de grade 2-4 ont été l’âge et la présence d’un diabète. En revanche, les patients atteints d’une maladie auto-immune ont été 2 fois moins à risque de développer une neuropathie (OR = 0,49 ; IC

: 0,24-1,02 ; p = 0,06).

Métastases osseuses

Une analyse post hoc de 3 études randomisées de phase III dans les cancers du sein, de la prostate et dans d’autres tumeurs solides a comparé les effets du dénosumab (anti-RANK ligand) à ceux de l’acide zolédronique sur la survenue d’événements dans le cadre de métastases osseuses (11).

Les patients ont été randomisés en 2 cohortes : déno- sumab 120 mg s.c. ou acide zolédronique 4 mg i.v.

toutes les 4 semaines (avec adaptation à la fonction rénale).

L’objectif principal était le délai jusqu’au premier événement osseux (évalué en non-infériorité ou en supériorité). La survenue des événements ultérieurs durant l’étude était considérée comme un objectif secondaire. Le dosage urinaire de N-télopeptides a également été évalué, en plus d’autres données, telles que le site de fracture.

Les résultats des 5 372 patients inclus dans les

3 essais ont été analysées. L’efficacité du dénosumab

s’est révélée significativement supérieure à celle de

l’acide zolédronique sur la survenue d’événements

osseux, dans la population globale (quels que soient

les sous-groupes, en dehors de celui des fractures

distales) et dans les populations des 3 cohortes

(cancers du sein, de la prostate et autres tumeurs

solides).

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

Facteurs de risque de toxicité

Les antiangiogéniques ont révolutionné le pronostic des cancers du rein métastatiques, mais il y a une grande variabilité interindividuelle en termes de tolé- rance, notamment pour les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK). À l’heure actuelle, il n’existe pas de facteurs cliniques ou biologiques qui permettent de prédire à l’avance la tolérance ou l’efficacité de ces molécules coûteuses et toxiques.

Une étude, dont l’objectif était d’identifier des facteurs prédictifs de toxicité pouvant conduire à suspendre le traitement antiangiogénique, a été réalisée afin d’établir un modèle prédictif dans les cancers du rein métastatiques (12).

Les données de 936 patients traités entre 2003 et 2011 par une molécule ciblant le VEGF et ayant présenté une TST ont été analysées. Parmi eux, 77 % avaient reçu du sunitinib et 18 %, du sorafénib. En tout, 24 % (n = 198) ont dû arrêter le traitement en raison d’une toxicité, et 63 % (n = 589) ont nécessité une adap- tation de posologie. Les toxicités les plus fréquentes ont été l’asthénie (4 %), la diarrhée (2 %) et l’anorexie (2 %). En analyse multivariée, les facteurs prédictifs de toxicité ont été le fait d’être âgé de plus de 60 ans, le sexe féminin, une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/ mn/1,73 m

, un site métastatique unique et une hyponatrémie. En revanche, l’indice de Karnofsky, le groupe pronostique, le poids, l’antécédent de néphrec- tomie et les autres facteurs biologiques n’ont pas été prédictifs de toxicité secondaire au traitement.

Concernant le score, 4 des 5 facteurs ont été retenus (tous sauf le sexe féminin), en distinguant 3 groupes de risque : faible (0 ou 1 facteur), intermédiaire (2 facteurs) ou élevé (3 ou 4 facteurs). Ainsi, les patients à risque élevé ont eu 4 fois plus de risque de développer une toxicité secondaire au traitement durant l’année que ceux à faible risque.

Les sujets âgés étant à risque majeur de compli- cations en cas de toxicité des traitements anticancé- reux, un autre score prédictif a été proposé à partir d’une cohorte de patients ayant plus de 65 ans (13).

L’outil comprenait 11 items : l’âge, le type de cancer, la dose de chimiothérapie, son type (mono- versus polychimiothérapie), les taux d’hémoglobine, ceux de créatinine, l’audition, le nombre de chutes dans les 6 derniers mois, l’aptitude à prendre ses traite- ments, la marche ainsi que l’impact de la condition physique/émotionnelle sur les activités sociales dans le mois précédent. Pour chaque item, des points ont été attribués (0 à 3), permettant de classer les

patients en 3 groupes : risque faible (de 0 à 5), inter- médiaire (de 6 à 9) et élevé (de 10 à 19).

En tout, 250 patients dont l’âge médian était de 73 ans, provenant de 8 institutions différentes, ont été inclus. Les cancers les plus fréquents ont été : digestifs (27 %), pulmonaires (26 %) et du sein (24 %) ; ils étaient de stade IV pour la moitié des patients. La répartition de la population a été la suivante : 53 % des patients étaient à risque intermédiaire, 24 % à risque faible et 23 % à risque élevé. En fin de compte, 58 % des patients ont présenté une toxicité sévère de grade 3 à 5. Le pourcentage de survenue de toxicité a augmenté avec le score : 70 % des patients du groupe haut risque ont présenté une toxicité de grade 3 à 5, contre 36 % pour les patients du groupe à risque faible (p < 0,001). Il n’y a pas eu d’écart significatif entre les risques intermédiaires et les risques élevés (62 et 70 %, respectivement).

Patient Reported Outcome

Les programmes de “Patient Reported Outcomes”

(PRO), portés notamment par E. Basch et son équipe, peuvent dorénavant se fonder sur une validation dans le cadre du programme STAR, une première étude comparative montrant l’intérêt d’un tel programme (14). Cet essai randomisé a comparé une cohorte de patients suivis dans le cadre d’un programme de PRO (bras intervention) à une cohorte contrôle, avec une analyse de la qualité de vie, mais également des taux d’hospitalisation, de recours aux urgences et de survie.

En tout, 766 patients traités par chimiothérapie pour une tumeur solide avancée ont été inclus dans cette étude monocentrique et suivis sur une période de 12 ± 4 semaines.

La qualité de vie suivant le score EQ-5D a été signi- ficativement moins altérée dans le bras interven- tion (p < 0,001) que dans la cohorte témoin, et les patients du groupe intervention ont pu poursuivre leur chimiothérapie plus longtemps (p = 0,002).

La survie a également été significativement améliorée dans le bras PRO (p = 0,004), de 0,7 mois.

Cette différence de survie a été retrouvée de manière prépondérante chez les patients naïfs d’expérience digitale (p = 0,02).

En ce qui concerne la qualité de vie, des bénéfices ont

été retrouvés pour les patients ayant une expérience

d’utilisation de l’outil informatique, alors les résul-

tats concernant la survie et le recours aux urgences

ont été meilleurs pour les patients sans expérience

des ordinateurs.

Anémie

Une étude a été réalisée par B. Leyland-Jones et son équipe avec pour but de démontrer la non-infériorité de l’époétine alfa (ASE) à 40 000 UI hebdomadaires sur le “standard of care” en termes d’impact sur l’évo- lution tumorale des patientes anémiées en cours de traitement pour un cancer du sein métastatique (15).

L’objectif principal était la survie sans progression, les objectifs secondaires étaient la survie globale, le temps jusqu’à progression tumorale, le taux de réponse globale, le taux de transfusions sanguines et les événements thromboemboliques. En tout, 2 098 patientes ont été incluses dans cette étude ouverte avec, comme résultat principal, une survie sans progression de 7,4 mois dans les 2 groupes (HR = 1,089 ; IC

: 0,988-1,200). La marge de 1,15 étant dépassée, la non-infériorité de l’époétine alfa n’a donc pas été démontrée par la comparaison entre ces 2 groupes.

Les résultats ont été les suivants en termes d’ob- jectifs secondaires :

➤ médiane de survie globale de 17,2 mois dans le groupe époétine alfa contre 17,4 mois dans le groupe témoin, résultat non significatif (HR = 1,094, IC

: 0,949-1,177) ;

➤ durée médiane jusqu’à progression de 7,5 mois dans les 2 groupes ;

➤ taux de réponse globale de 50 % dans le groupe époétine alfa, contre 51 % dans le groupe témoin ;

➤ en revanche, le taux d’événements thrombo- emboliques veineux a été plus important dans le bras traité par époétine alfa, avec un résultat toutefois à la limite de la significativité (2,8 versus 1,4 % ; p = 0,038).

➤ taux de transfusion 2 fois moins important dans le bras époétine alfa (5,8 versus 11,4 % ; p < 0,001).

L’infériorité de l’époétine alfa sur le “standard of care” n’a donc pas été prouvée en termes de survie sans progression.

La carence martiale est une autre cause impor- tante d’anémie en cancérologie (avec les chimio- thérapies). Elle a un impact majeur sur la fatigue des patients (16). Une étude monocentrique, réalisée en France entre mai et novembre 2012 (les dates sont importantes), avait pour objectif prin- cipal l’évaluation de la gestion de l’anémie et de la carence martiale à l’hôpital de jour d’un centre de lutte contre le cancer. En tout, 133 patients adultes, en cours de chimiothérapie et souffrant d’anémie, ont été inclus dans une étude rétro- spective. Plus de la moitié d’entre eux (58 %)

n’ont reçu aucun traitement spécifique de leur anémie. Une carence martiale a été retrouvée chez 71 patients (53 %). L’analyse statistique a montré que les patients souffrant d’une anémie modérée à sévère ont été près de 4 fois plus susceptibles d’avoir une évaluation martiale que ceux dont l’anémie était légère (OR = 3,78 ; IC

: 1,84-7,76 ; p = 0,0003). De même, les patients âgés (≥ 70 ans) ont été 3 fois moins susceptibles de faire l’objet d’une évaluation martiale que les patients plus jeunes (< 70 ans) [OR = 0,32 ; IC

: 0,12-0,86 ; p = 0,06).

Neutropénie

Les recommandations préconisent une prophylaxie par facteur de croissance de type G-CSF pour les patients à risque de neutropénie en cours de chimio- thérapie pour une tumeur solide (17). Le pegfil- grastim, avec une injection unique par cycle, est le traitement le plus couramment utilisé en pratique clinique. Contrairement aux recommandations du NCCN (National Comprehensive Cancer Network), qui préconisent l’administration du traitement au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie et jusqu’à 3-4 jours après, certains patients reçoivent leur injection le même jour que la dernière admi- nistration de la chimiothérapie, ce qui pourrait augmenter le risque de survenue d’une neutropénie fébrile (18).

Une étude rétrospective avait pour objectif d’éva- luer le calendrier d’injection du pegfilgrastim et le risque de survenue d’une neutropénie fébrile selon le délai entre la fin de la chimiothérapie et l’injection (19). La population étudiée a été consti- tuée de 45 592 adultes en cours de traitement par un protocole de chimiothérapie à haut risque de neutropénie fébrile, et recevant une prophylaxie par pegfilgrastim pour au moins 1 cycle ; tous les cycles avec pegfilgrastim ont été regroupés pour l’analyse.

Les données ont été appariées entre 2 groupes de patients, afin d’être comparées :

➤ patients ayant reçu l’injection de peg filgrastim le même jour (J1) que la chimiothérapie (groupe 1) ;

➤ patients ayant reçu le pegfilgrastim 2 à 4 jours après la chimiothérapie (groupe 2).

L’analyse a porté sur un total de 179 152 cycles de

chimiothérapie (dont 37 095 au premier cycle). Le

pegfilgrastim a été administré le même jour que

la chimiothérapie sur 12 % des cycles. Les risques

de neutropénie fébrile ont été plus élevés chez les

RÉTROSPECTIVE PERSPECTIVES

patients du groupe 1 pour le cycle 1 (OR = 1,6 ; IC

: 1,3-1,9 ; p < 0,001) comme pour tous les cycles suivants (OR = 1,5 ; IC

: 1,3-1,6 ; p < 0,001).

Il est donc recommandé de suivre le schéma d’admi nistration recommandé et d’administrer le pegfilgrastim entre J2 et J4 de la chimiothérapie, et surtout pas le même jour.

Comme le pegfilgrastim, le lipegfilgrastim est un G-CSF qui est administré 1 fois par cycle, à dose fixe. Non développé en France, il a toutefois été approuvé au niveau européen. Une étude de tolé- rance a eu pour objectif de comparer la survenue des effets indésirables en cours de traitement par lipegfilgrastim et pegfilgrastim dans le cadre d’une analyse post hoc, en utilisant les données cliniques des 2 études randomisées en double aveugle, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein et recevant une chimiothérapie par docé- taxel et doxorubicine, et ayant eu une prophylaxie par lipegfilgrastim 6 mg ou pegfilgrastim 6 mg 1 fois par cycle (20).

Les effets indésirables à tropisme osseux ont été définis comme arthralgie, lombalgies, douleurs osseuses, douleur musculosquelettique, myalgie, douleur au cou, douleur thoracique non cardiaque et douleurs des extrémités, puis attribués aux 2 G-CSF selon les investigateurs.

L’analyse des dossiers des 306 patients inclus (lipeg- filgrastim : n = 151 ; pegfilgrastim : n = 155) a retrouvé une proportion similaire d’événements indési- rables osseux avec lipegfilgrastim et pegfilgrastim (25,2 versus 21,9 %, respectivement). Aucun effet indésirable sérieux n’a été décrit et aucun des événe- ments rapportés n’a conduit à l’arrêt du traitement.

Sans qu’il y ait eu d’analyse de l’efficacité, les auteurs ont conclu que les 2 produits avaient un profil de tolérance similaire.

L’étude prospective observationnelle internationale MONITOR avait pour objectif d’analyser les pres- criptions de G-CSF en prophylaxie de neutropénie fébrile, à la suite de la mise sur le marché d’un biosimilaire du filgrastim (21). En se basant sur l’analyse des données des 1 447 patients traités, les auteurs ont proposé un modèle statistique dynamique, prédictif du risque de neutropénie fébrile à chaque cycle de chimiothérapie. En se fondant sur l’intensité de la prophylaxie par G-CSF (sous-traitement, dose correcte, sur-traitement), ils ont apporté une interprétation des attitudes à proposer vis-à-vis de la prévention primaire des neutropénies fébriles.

La première de ces conclusions est qu’une réévalua- tion de l’anamnèse neutropénique entre les cures, à chaque cycle de chimiothérapie, permet une meil- leure adéquation aux recommandations MASCC- ESMO (22) et une meilleure protection contre les neutropénies fébriles.

La seconde est qu’une sous-prophylaxie est dange- reuse, tandis qu’une sur-prophylaxie des patients recevant une chimiothérapie à risque faible ou modéré de neutropénie fébrile peut être béné- fique, que ces patients soient ou non à risque de complication. Ce bénéfice a été retrouvé de manière très significative sur la survenue de neutropénies de grade 4 (p < 0,001), sur celle de neutropénies fébriles (p = 0,0001) ou encore sur le taux d’hospi- talisations liées à une neutropénie, avec ou sans fièvre (p = 0,002).

Douleur

Une revue de la littérature réalisée sur 63 études a permis à un groupe d’experts de rédiger des recom- mandations pratiques pour la prise en charge de la douleur chronique chez les patients atteints d’une maladie cancéreuse, à partir d’une question géné- rale : “Comment la douleur chronique doit-elle être prise en charge chez l’adulte survivant d’un cancer ?” (23).

Les recommandations sont les suivantes :

➤ la douleur doit être évaluée et son grade doit être déterminé à chaque consultation suivant des échelles quantitatives et qualitatives validées ;

➤ plusieurs options thérapeutiques existent afin d’améliorer le confort du patient en limitant les effets indésirables, avec information de celui-ci et de ses proches, et en coordination avec d’autres professionnels de santé ;

➤ il est possible de proposer des thérapies non médicamenteuses ;

➤ il est possible de proposer des thérapies médi- camenteuses :

– AINS, – paracétamol,

– co-analgésiques (antidépresseurs, anticonvul- sivants en cas de douleur neuropathique), – recours à des topiques locaux antalgiques, – recours possible au cannabinoïdes selon les lois en vigueur,

– recours aux opioïdes pour une sélection précise

de patients, en suivant des recommandations spéci-

fiques d’utilisation et en surveillant les effets indési-

rables, et notamment les risques addictifs ;

➤ évaluation des risques liés à l’utilisation des opioïdes et limitation au maximum de la durée du traitement.

Les différents effets indésirables (au-delà de la consti- pation) ont également été rappelés dans le cadre de la publication de ces recommandations.

L’augmentation importante des cas d’overdose aux États-Unis a conduit le CDC (Center for Disease Control and Prevention) à publier également ses recommandations de prescription des opioïdes, qui reposent sur une revue de la littérature (24). En effet, les auteurs ont rappelé dans cette publication que les efforts réalisés depuis les années 1990 dans la lutte contre la douleur ont eu pour effet contraire une augmentation d’un facteur 4 des décès par overdose aux États-Unis. Les effets bénéfiques des opioïdes au long cours seraient incertains, alors que le risque addictif est démontré et toucherait 26 % des patients. L’objectif était d’optimiser l’équilibre entre risque d’addiction et d’overdose et prescription antalgique, en se fondant sur une mise à jour des données scientifiques sur le sujet.

Les 12 recommandations préconisées reposent sur 3 principes clés :

➤ un traitement antalgique non opioïde est à préférer contre les douleurs chroniques en dehors des situations de cancer actif, de prise en charge palliative et de soins de fin de vie ; les thérapies non pharmacologiques peuvent améliorer ces douleurs avec moins de risques (activité physique notam- ment dans les douleurs ostéoarticulaires, perte de poids, accompagnement psychologique, thérapies du sommeil, etc.) ;

➤ en cas d’utilisation d’opioïde, la plus petite dose efficace doit être prescrite et réévaluée régulière- ment et rapidement ;

➤ la surveillance des patients à qui un traitement opioïde est prescrit doit être étroite, notamment en termes de coprescriptions ; un suivi des dosages urinaires toxicologiques peut, par exemple, être réalisé et un traitement par méthadone, bupré- norphine ou naltrexone instauré en cas de dérive addictive.

L’intérêt d’un traitement par duloxétine pendant 12 semaines, concernant les arthralgies liées aux antiaromatases, a été évalué dans le cadre d’une étude randomisée contre placebo (25).

En tout, 299 patientes ménopausées traitées par antiaromatase dans le cadre d’un cancer du sein localisé de stade 1 à 3 ont été randomisées et évaluées suivant un questionnaire douleur aux semaines 2, 6, 12 et 24.

Une réduction significative du score moyen de douleur de 0,82 point (IC

: –1,24 ; –0,40 ; p = 0,0002) a été retrouvée dans le groupe des patientes traitées par duloxétine. Les bénéfices ont été ressentis à compter de la seconde semaine de traitement et se sont poursuivis sur les 12 semaines de l’essai.

Pratiques complémentaires

Une méta-analyse de 67 études randomisées a évalué les pratiques complémentaires et alter- natives, avec un total de 5 465 patients (sur un ensemble initialement sélectionné de 325 publi- cations MEDLINE® et 11 166 patients pouvant être inclus) [26].

Une action positive de certaines de ces pratiques sur la qualité de vie est apparue ; c’est notamment le cas de l’acupuncture (p < 0,05), qui a également montré un impact bénéfique sur les troubles du sommeil, la fatigue, la douleur et certains troubles digestifs.

La musicothérapie a également été rapportée comme pouvant avoir un impact sur le niveau de dépression, tandis que le taï-chi renforcerait la vita- lité des patientes atteintes d’un cancer du sein, ce qui va dans le sens de l’activité physique adaptée.

Les auteurs ont toutefois mis en avant un fort risque de biais, estimé à 74,63 %, lié essentiellement à l’absence d’évaluation en aveugle, et à un recueil souvent incomplet des données.

Une étude randomisée a évalué l’efficacité de l’acupuncture sur les bouffées vasomotrices (BV) de femmes atteintes d’un cancer du sein sous hormonothérapie, prétraitées par chimiothérapie et/ou radiothérapie (27). Le critère de jugement principal était le score de BV défini par le nombre de BV quotidien multiplié par son intensité à la fin du traitement (soit 12 semaines). Les femmes randomisées dans le bras acupuncture ont suivi un programme de 10 séances réalisées sur un rythme hebdomadaire et ont reçu un livret d’autogestion des BV et du syndrome climatérique. Ce document a également été délivré aux patientes du groupe témoin, comparatif.

En tout, 190 femmes ont été incluses, 105 dans le

bras prise en charge standard et 85 dans le bras

acupuncture, avec une stratification selon la pour-

suite ou non d’une hormonothérapie contre le

cancer du sein. Une diminution statistiquement

significative du score de BV a été observée dans le

groupe acupunc ture par rapport au groupe standard

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à 12 semaines (22,7 versus 11,3 ; p < 0,001), pour des scores respectivement de 27,31 et 32,27 à l’inclusion. À 3 mois, la régression a également été retrouvée (–7,9 ; p = 0,0028), de même qu’à 6 mois (–8,8 ; p = 0,001). Les scores de qualité de vie et de syndrome climatérique ont également été améliorés dans le groupe acupuncture.

Cachexie et nutrition

L’anamoréline est un agoniste du récepteur à la ghréline (ou GHSR [Growth Hormone Secretagogue Receptor]) impliqué dans la régulation de l’homéo- stasie et de l’appétit. Cette nouvelle molécule vient compléter un arsenal thérapeutique limité actuelle- ment aux corticostéroïdes et aux progestatifs, dont la tolérance et les effets indésirables (notamment l’immunosuppression et l’amyotrophie induite) limitent l’utilisation dans le cadre des syndromes de cachexie et d’anorexie.

Deux études de phase III ont permis d’évaluer son efficacité chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade III ou IV non opérable (ROMANA 1 et ROMANA 2) avec une randomisation (2:1) entre l’anamoréline 100 mg/j et un placebo pendant 12 semaines (28).

Les patients inclus devaient avoir un indice de masse corporelle inférieur à 20 ou avoir perdu plus de 5 % de leur poids sur les 6 derniers mois. Le critère de jugement principal a porté sur la varia- tion de la masse maigre et la force du poignet après 12 semaines de traitement.

En tout, 484 (ROMANA 1) et 495 (ROMANA 2) patients ont été inclus. Les résultats ont montré une différence statistiquement significative en faveur de l’anamoréline en termes de variation de la masse maigre (0,99 et 0,65 kg versus –0,47 et –0,98 kg, respectivement, dans ROMANA 1 et ROMANA 2 ; p < 0,0001). En revanche, il n’y a pas eu de différence significative sur la force du poignet.

En ce qui concerne les critères de jugement secon- daires, la prise de poids a été améliorée signifi- cativement dans les bras anamoréline (2,20 et 0,95 kg versus 0,14 g et –0,57 kg, respectivement ; p < 0,0001). L’analyse en sous-groupe a montré un bénéfice, quels que soient l’âge, l’état général, la perte de poids (< 10 % versus > 10 %) ou le trai- tement reçu.

La tolérance à l’anamoréline a été correcte, avec essentiellement la survenue d’un diabète, d’une dyslipidémie et de troubles digestifs (nausées) limités aux grades 1 à 2.

Le droit à l’oubli

Dans le cadre des efforts portés sur l’après cancer, le travail d’oubli des antécédents est majeur pour permettre aux anciens patients d’avoir la possibilité de ré-emprunter de l’argent. L’enjeu porte surtout au niveau des assurances qui, lorsqu’elles acceptent de couvrir l’emprunt, imposent des taux importants pouvant limiter l’accès à la propriété.

Le cas particulier de la France et l’évolution de la loi vers le “droit à l’oubli”, inscrit dans le troisième Plan cancer présenté par le président de la Répu- blique en février 2014, a été exposé dans les pages commentaires de Lancet Oncology (29).

Les auteurs ont rappelé que, en 2014, 14 % de demandes de crédit ont été déposées par des patients à risque élevé (420 000). Parmi ces demandes, 3 % ont été simplement refusées. Pour les autres, une assurance permettait de couvrir le risque de décès ou de perte de travail lié à un problème de santé, mais avec les restrictions suivantes :

➤ pour le risque de décès lié au cancer, avec une majoration des primes ou une exclusion pour 28 % des assurés ; les autres (72 %) ont eu des conditions standard ;

➤ pour le risque de perte d’emploi lié à l’état de santé, avec une majoration des primes dans 35 % des cas ou une exclusion dans 11 % des cas ; les 54 % restants ont bénéficié des conditions standard.

Le droit à l’oubli, loi adoptée en France en janvier 2016 (loi n° 2016-41) permet :

➤ pour les enfants et adolescents diagnostiqués avant l’âge de 18 ans : pas de déclaration de l’anté- cédent à partir de 5 ans après la fin des traitements ;

➤ pour les adultes : pas de déclaration à partir de 10 ans après la fin des traitements ;

➤ pour certains cancers localisés (sein, thyroïde, col utérin, testis, mélanome et hépatite C), dans des conditions prédéfinies : ce délai de 10 ans peut être raccourci pour avoir accès à des primes stan- dard selon des recommandations rédigées en lien avec l’INCa, l’HAS, des assureurs et un groupe de professionnels de santé publiés en février 2016 (30).

L’évolution des traitements, le passage à la chronicité généré par l’efficacité des thérapeutiques innovantes et de la prise en charge globale des patients imposent aujourd’hui une réflexion économique, mais égale- ment éthique, sur l’impact sociétal pour le malade et ses proches.

La réflexion de groupe soutenue par les autorités et les institutions pourrait permettre de prendre en compte, en temps réel, les progrès des traitements

sur la survie. ■

F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Vifor, MSD, Teva, Norgine, ProStrakan, Leo Pharma, Janssen, Hospira, Boehringer Ingelheim, Sanofi, Amgen, Pierre Fabre Oncologie, Tessaro.

P. Leroy déclare

ne pas avoir de liens d’intérêts.

C. Thibault déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche.

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Références bibliographiques (suite de la p. 149)