CENTRE PUBLIC DE PROCREATION MEDICALEMENT ASSISTEE AU MAROC : IMPLEMENTATION ET ANALYSE DES PREMIERES SERIES DE COUPLES INFERTILES

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REMERCIEMENTS

Je souhaite tout d’abord remercier Monsieur le Professeur BEZAD Rachid qui m’a fait l’honneur d’encadrer et de diriger ce travail. Je vous remercie pour la confiance que vous m’avez accordée pour la réalisation de ce projet de thèse. Merci pour votre soutien indéfectible, vos encouragements et vos conseils durant toutes les étapes de ce travail. Je ne saurais exprimer mon respect et ma profonde considération pour toutes vos qualités scientifiques et humaines.

Je remercie les membres du jury de thèse qui m’ont accompagnée et aider à franchir ce grand pas qu’est la soutenance.

En premier lieu, je remercie le Professeur MOUSSAOUI RAHALI Driss qui m’a fait l’honneur de présider le jury de cette thèse. Je vous remercie d’avoir pris le temps de lire et d’évaluer ce manuscrit, vos remarques pertinentes ont permis d’enrichir encore plus ce travail.

Je remercie le Professeur FILALI ADIB Abdelhai qui m’a fait l’honneur d’avoir siéger parmi mon jury de thèse. Je suis touchée par la spontanéité avec laquelle vous avez accepté d’évaluer ce travail. Puisse ce travail témoigner de ma reconnaissance et de l’estime que je porte à votre personne.

Mes vifs remerciements pour le Professeur AIT BENKADDOUR Yassir qui m’a fait l’honneur d’examiner et juger ce travail. Merci pour l’intérêt que vous avez témoigné ainsi que vos propositions judicieuses inhérente à ce travail.

Mes sincères remerciements pour le Professeur HARDIZI Houyam qui m’a fait l’honneur d’avoir siégé parmi mon jury de thèse. Je tiens à souligner l’énorme plaisir que je ressens en travaillant à vos côtés au sein de la même équipe. Chaque jour me permet d'apprécier encore plus vos qualités et vos valeurs.

Un grand merci à toute l’équipe du Centre de Procréation médicalement assistée qui m’a soutenue durant toutes ces années de doctorat dans la réalisation de mes activités de recherche.

Je tiens à remercier le Professeur KASOUATI Jalal pour ses conseils et son aide pour l’analyse statistique des données.

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DEDICACES

A la mémoire de ma chère Mère :

Je ne saurais exprimer mon immense reconnaissance pour vos sacrifices, vos prières et vos encouragements sans limites. J’aurais aimé que vous soyez à mes côtés ce jour. Que ce travail soit une prière pour le repos de votre âme.

A mon très cher Père :

Aucune dédicace ne saurait exprimer mon grand respect et ma reconnaissance pour tout l’enseignement que vous m’avez transmis, pour avoir toujours cru en moi et m’avoir toujours soutenue, pour vos sacrifices, vos prières et pour l’encouragement sans limites que vous ne cessez de m’offrir…

A mes sœurs :

En témoignage de mon amour et de l’immense affection que je vous porte, je vous dédie ce travail et vous souhaite tout le bonheur du monde.

A mon neveu :

Je vous dédie ce travail en témoignage de mon amour et affection. Que dieu vous protège.

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LISTE DES ILLUSTRATIONS

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LISTE DES ABRÉVIATIONS

FSH: Follicule Stimulating Hormone LH: Luteinizing Hormone

hMG : Human Menopausal Gonadotropin GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone GIFT : Transfert intrafallopien des gamètes ZIFT : Transfert intrafallopien de zygote RNB : Revenu national brut

OMS: Organisation Mondiale de la Santé

ICMART: International Committee Monitoring Assisted Reproductive Technologies ANARA: African Network and registry for assisted reproductive technology

PIB : Produit intérieur brut

PMA: Procréation médicalement assistée CSR : Centre de Santé Reproductrice

CHIS : Centre Hospitalo-Universitaire IbnSina IMC : Indice de masse corporelle

TSH : Thyroïd stimulating hormone AMH : Antimullerian Hormone

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LISTE DES FIGURES

Figure 1: Tendances de l'indice synthétique de fécondité par région, 1950-2050…………...37

Figure 2 : Evolution de l’indice synthétique de fécondité par milieu de résidence………….38

Figure 3: Répartition de la population totale par groupe d'âge………39

Figure 4 : Evolution de la structure par âge de la population………..40

Figure 5: Prévalence de l'infertilité primaire en 2010………..……….………...44

Figure 6 : Prévalence de l'infertilité secondaire en 2010……….45

Figure 7 : Age moyen au premier mariage de la population féminine………47

Figure 8: Nombre d'études dans lesquelles divers effets sociaux de l’infertilité ont été mentionnés...51

Figure 9: Différences mondiales dans l’offre des cycles de procréation médicalement Assistée……….54

Figure 10: Répartition du nombre de centres de Fécondation in vitro par million d'habitants………..56

Figure 11 : Coût total du traitement de procréation médicalement assistée comme un pourcentage des dépenses totales de la santé………59

Figure 12 : Répartition du nombre de cycles de Fécondation in vitro par million d'habitants et par année………...62

Figure 13 : Volume total de cycles de PMA avec des ovocytes autologues pour la période d'étude 2004-2013………64

Figure 14 : Taux de naissances vivantes en procréation médicalement assistée avec des embryons frais obtenus à partir d'ovocytes autologues……….65

Figure 15 : Répartition des deux partenaires par tranches d'âge………..84

Figure 16: Répartition des couples selon les localités de résidence……….85

Figure 17 : Répartition des couples selon les régions de provenance………..86

Figure 18 : Répartition des patients selon leur profession………...87

Figure 19 : Répartition des couples selon la durée d’infertilité………...88

Figure 20: Répartition des couples selon le type d’infertilité………..89

Figure 21 : Répartition des causes d’infertilité selon le sexe………...90

Figure 22 : Répartition du nombre de causes féminines d’infertilité chez les femmes...……91

Figure 23 : Répartition des causes d’infertilité chez les femmes……….92

7

Figure 25 : Répartition des anomalies utérines acquises chez les femmes………..94

Figure 26 : Répartition des anomalies du spermogramme chez les hommes…………...……95

Figure 27 : Répartition des causes d’infertilité masculines……….96

Figure 28 : Répartition des causes endocriniennes chez les hommes……….……….97

Figure 29 : Répartition des troubles sexuels chez les hommes………98

Figure 30 : Répartition des causes génétiques chez les hommes……….99

Figure 31 : Répartition des femmes selon les tranches d'âge à la menarche………..100

Figure 32 : Répartition des patients selon les agents infectieux………...…….101

Figure 33 : Répartition des patients en fonction de la corpulence……….103

Figure 34 : Répartition des patients selon les antécédents chirurgicaux………104

Figure 35 : Répartition des femmes selon le type d’intervention chirurgicale digestive…...104

Figure 36 : Répartition des hommes selon le type d’intervention chirurgicale……….105

Figure 37 : Répartition des femmes selon l'issue des grossesses antérieures………106

Figure 38 : Répartition des patientes selon l’issue des grossesses antérieures et les causes féminines d’infertilité……….107

Figure 39 : Répartition des patients selon les habitudes toxiques……….108

Figure 40 : Comparaison des taux d’infertilité primaire et secondaire selon les séries…….110

Figure 41 : Comparaison de l’âge moyen des patients infertiles selon les séries…………..111

Figure 42 :Comparaison de la durée moyenne d’infertilité selon les séries………..112

Figure 43 : Comparaison des catégories de causes d’infertilité selon les séries………115

Figure 44 : Comparaison des anomalies du spermogramme chez les hommes infertiles selon les séries………..116

Figure 45 : Comparaison des varicocèles chez les hommes infertiles selon les séries……..117

Figure 46 : Comparaison des anomalies idiopathiques du sperme selon les séries……...…118

Figure 47 : Comparaison des azoospermies obstructives chez les hommes infertiles selon les séries………119

Figure 48 : Comparaison des cryptorchydies chez les hommes infertiles selon les séries…120 Figure 49 : Comparaison des troubles sexuels chez les hommes infertiles selon les séries..120

Figure 50 : Comparaison des troubles de l’ovulation chez les femmes infertiles selon les séries………122

Figure 51 : Comparaison des anomalies tubaires chez les femmes infertiles selon les séries………124

8

Figure 53 : Comparaison des anomalies utérines chez les femmes infertiles selon les

séries………126

Figure 54 : Répartition des patients par tranches d'âge………..141

Figure 55 : Répartition des patients selon le niveau d'éducation………...………142

Figure 56 : Répartition des femmes selon leur occupation………143

Figure 57 : Distribution des hommes selon leur profession………..143

Figure 58 : Répartition des hommes et des femmes selon la durée d'infertilité…………...144

Figure 59 : Répartition des patients selon le type d'infertilité………...……145

Figure 60 : Répartition des patients selon les causes d'infertilité………..146

Figure 61 : Répartition des patients selon la sévérité de la dépression………..147

Figure 62 : Répartition des patients selon la sévérité de l'anxiété……….148

Figure 63 : Corrélation entre les scores des échelles de Beck et de Hamilton chez les femmes………149

Figure 64 : Corrélation entre les scores des échelles de Beck et de Hamilton chez les hommes………...149

Figure 65 : Comparaison de la dépression chez les femmes infertiles selon les séries……..158

Figure 66 : Comparaison de l’anxiété chez les femmes infertiles selon les études…...……159

Figure 67: Comparaison de la dépression chez les hommes infertiles selon les séries…….160

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LISTE DES TABLEAUX

Tableau I: Corrélation des scores de la dépression et de l'anxiété avec l'âge des patients…150

Tableau II : Corrélation des scores de la dépression et de l'anxiété avec la durée

d'infertilité………...150

Tableau III : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les femmes selon

leur occupation………151

Tableau IV : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les hommes selon

leur profession……….152

Tableau V : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les femmes selon

leur niveau d'étude……….……….153

Tableau VI : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les hommes selon

leur niveau d'étude………..154

Tableau VII : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les femmes selon

le type d'infertilité………...………154

Tableau VIII : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les hommes

selon le type d'infertilité………..155

Tableau IX : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les femmes selon

la cause d'infertilité……….156

Tableau X : Comparaison des scores de la dépression et de l'anxiété chez les hommes selon la

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LISTE DES ANNEXES

Annexe I : Classification de l’Indice de Masse Corporelle selon l’Organisation Mondiale de

la Santé………190

Annexe II : Les normes de l’Organisation Mondiale de la Santé 2010 pour l’analyse du

spermogramme………191

Annexe III : Version arabe de l’Inventaire de Beck de la Dépression………..192

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TABLE DES MATIERES

Résumé……….…14 Abstract………15 ﺺﺨﻠﻣ………..16 Introduction générale……….17 I-Introduction………18 II-Justificatif du travail……….….19

III- Structure de la thèse et méthodologie……….…19

Rappels……….21 I- Etiologies de l’infertilité………22 1- Infertilité masculine………..22 2- Infertilité tubaire………...24 3- Troubles de l’ovulation………...25 4- Endométriose………26 5- Anomalies utérines………....27

II- Aide à la procréation………..……….27

1- Médicaments……….27 2- Induction de l’ovulation………29 3- Insémination artificielle………....29 4- Fécondation in vitro………..30 Problématique de l’infertilité……….35 I-Introduction………36

II- Fertilité dans le monde……….37

III-Santé de la reproduction………...………...41

IV- Droit à la santé reproductive………..42

V-Prévalence de l’infertilité………..42

VI- Facteurs liés à l’infertilité………...45

VII- Aspect psychosociaux de l’infertilité………49

VIII- Disponibilité des traitements de l’infertilité………53

IX- Obstacles à l’accessibilité aux traitements de l’infertilité……….….57

X- Financement des traitements de l’infertilité………58

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Implémentation du premier Centre Public de Procréation Médicalement Assistée au

Maroc………...67

I-Introduction………....68

II- Déroulement du projet……….69

1- Mise en place du Centre de Procréation Médicalement Assistée………... .69

2- Estimation des coûts des actes de procréation médicalement assistée………...71

3- Elaboration de procédures organisationnelles et techniques.………...72

4- Recrutement des couples infertiles………...75

5- Mise en service du Centre de Procréation Médicalement Assistée………...76

6- Etudes réalisées au niveau du Centre de Procréation Médicalement Assistée………..…..77

Etude 1 : Profil épidémiologique et clinique des couples infertiles consultant au Centre de Procréation Médicalement Assistée……….78

I- Introduction………...79

II- Patients et méthode……….……….80

III- Résultats……….84

IV-Discussion………...109

V-Conclusion………..133

Etude 2 : Troubles dépressifs et anxieux chez les couples infertiles consultant au Centre de Procréation Médicalement Assistée………..……….135

I- Introduction……….136

II- Patients et méthode……….……...138

III- Résultats………141 IV-Discussion……….….158 V-Conclusion………..168 Conclusion générale………..170 Perspectives……….172 Références bibliographiques………173 Annexes………..189

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Résumés

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RÉSUMÉ

Titre : Centre Public de Procréation Médicalement Assistée au Maroc : Implémentation et analyse des premières séries de couples infertiles

Auteur : Amal BENBELLA Mots clés :

infertilité féminine, infertilité masculine, infections sexuellement transmissibles, tuberculose, obésité, tabac, dépression, anxiété.

Les causes d’infertilité varient largement entre les pays et au sein du même pays. Par conséquent, l'identification de ces causes peut contribuer au développement d'approches plus rentables pour résoudre le problème de l'infertilité. L'étude a examiné les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l'infertilité chez 1265 couples infertiles marocains. La durée moyenne de l'infertilité était plus longue que dans les pays développés et dans 77,2% des cas, l'infertilité était primaire. Parmi les couples de l'étude, 39,6% avaient un facteur féminin, 28,2% avaient un facteur masculin, 17% avaient des facteurs masculins et féminins et chez 15,2% des couples, l'infertilité était inexpliquée. Les causes de l'infertilité dans ce travail étaient comparables à celles rapportées par d'autres études et une grande partie d'entre elles nécessitait un traitement par procréation médicalement assisté. L'étude a montré que les facteurs évitables d'infertilité sont présents chez les couples infertiles marocains. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour étudier chaque facteur et sa relation avec l'infertilité dans la population marocaine.

La pression sociale et mentale associée à l'infertilité peut être responsable de divers troubles psychologiques, principalement l'anxiété et la dépression. L'étude a examiné ces troubles psychologiques chez les hommes et les femmes infertiles marocains en analysant la relation de ces troubles avec les caractéristiques sociodémographiques et les caractéristiques de l’infertilité. Cette étude a montré que l’anxiété et la dépression étaient significativement plus fréquentes chez les femmes comparées aux hommes infertiles et que ces deux troubles étaient associés de manière significative au statut professionnel chez les femmes et aux causes d’infertilité chez les hommes. Chez les femmes, seule l'anxiété était associée au niveau d'éducation, à la durée et aux causes de l'infertilité tandis que chez les hommes, seule la dépression était associée au niveau d'éducation et à la profession.

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ABSTRACT

Title : Public Center of Assisted Reproductive Technologies in Morocco:

Implementation and analysis of the first series of infertile couples

Author : Amal BENBELLA Keys words:

male infertility, female infertility, sexually transmitted infections, tuberculosis, obesity, smoking, depression, anxiety.

Infertility factors vary widely and differ between regions and within countries. Therefore identifying the causes of infertility may contribute to the development of more cost-effective approaches to solving the infertility problem. The study investigated the epidemiological and clinical characteristics of infertility among 1265 Moroccan infertile couples. The mean duration of infertility was longer than in developed countries and in 77.2% of cases, infertility was primary. Among the study couples, 39.6% had a female factor, 28.2% had a male factor, 17% had both male and female factors and in 15.2% of couples, the cause of infertility was undetermined. The causes of infertility in this study were comparable to those reported by other studies and a large proportion of them required an assisted reproductive technology treatment. The study showed that preventable risk factors of infertility are present among Moroccan infertile couples. However, additional studies are required to investigate each factor and its relation to infertility in the Moroccan population.

The social and mental pressure associated with infertility can be responsible for various psychological disorders mostly anxiety and depression. The study investigated these psychological disorders among infertile Moroccan men and women and their relation to sociodemographic and fertility-specific characteristics. This study showed that anxiety and depression were significantly more frequent in Moroccan infertile women compared to men and that both disorders were significantly associated with the occupational status in women and the causes of infertility in men. For women, only anxiety was associated with educational level, duration and causes of infertility, while for men, only depression was associated with educational level and occupation.

16 ﺺﺨﻠﻣ ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ ﻦﯿﺑﺎﺼﻤﻟا جاوزﻷا ﻦﻣ ﻰﻟوﻷا ﺔﻠﺴﻠﺴﻟا ﻞﯿﻠﺤﺗو ءﺎﺸﻧإ :بﺮﻐﻤﻟا ﻲﻓ بﺎﺠﻧﻺﻟ ﺔﯿﺒﻄﻟا ةﺪﻋﺎﺴﻤﻠﻟ مﺎﻋ ﺰﻛﺮﻣ :ناﻮﻨﻌﻟا ﻒﻟﺆﻤﻟا : ﻰﻠﺒﻨﺑ لﺎﻣآ تﺎﻤﻠﻜﻟا ﺢﯿﺗﺎﻔﻣ : ﻖﻠﻘﻟا ، بﺎﺌﺘﻛﻻا ، ﻦﯿﺧﺪﺘﻟا ، ﺔﻨﻤﺴﻟا ، ﻞﺴﻟا ، ﺎﯿﺴﻨﺟ ﺔﻟﻮﻘﻨﻤﻟا ضاﺮﻣﻷا ، ءﺎﺴﻨﻟا ﺪﻨﻋ ﻢﻘﻌﻟا ، رﻮﻛﺬﻟا ﺪﻨﻋ ﻢﻘﻌﻟا . ﻦﻣ ﺔﯿﻟﺎﻌﻓ ﺮﺜﻛأ ﺐﯿﻟﺎﺳأ ﺮﯾﻮﻄﺗ ﻲﻓ ﻢھﺎﺴﯾ ﺪﻗ ﻢﻘﻌﻟا بﺎﺒﺳأ ﺪﯾﺪﺤﺗ نﺈﻓ ﻚﻟﺬﻟ. ناﺪﻠﺒﻟا ﻞﺧادو ﻖطﺎﻨﻤﻟا ﻦﯿﺑ ﻢﻘﻌﻟا ﻞﻣاﻮﻋ ﻒﻠﺘﺨﺗ ﺔﺑرﺎﻐﻤﻟا جاوزﻷا ﻦﻣ 1265 ﺪﻨﻋ ﻢﻘﻌﻠﻟ ﺔﯾﺮﯾﺮﺴﻟاو ﺔﯿﺋﺎﺑﻮﻟا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟا ﻲﻓ ﺔﺳارﺪﻟا ﺖﻘﻘﺣ .ﻢﻘﻌﻟا ﺔﻠﻜﺸﻣ ﻞﺤﻟ ﺔﻔﻠﻜﺘﻟا ﺚﯿﺣ ﻦﯿﺑ ﻦﻣ .ﺎﯿﺳﺎﺳأ ﻢﻘﻌﻟا نﺎﻛ ، تﻻﺎﺤﻟا ﻦﻣ ٪ 77.2 ﻲﻓو ﺔﻣﺪﻘﺘﻤﻟا ناﺪﻠﺒﻟا ﻦﻣ لﻮطأ ﻢﻘﻌﻟا ةﺪﻣ ﻂﺳﻮﺘﻣ نﺎﻛ .ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ ﻦﯿﺑﺎﺼﻤﻟا ﻞﻛ ﻢﮭﯾﺪﻟ ٪ 17 و ، يﺮﻛذ ﻞﻣﺎﻋ ﻢﮭﯾﺪﻟ ٪ 28.2 و ، يﻮﺜﻧأ ﻞﻣﺎﻋ ﻦﻣ نﻮﻧﺎﻌﯾ ٪ 39.6 نﺎﻛ ، ﺔﺳارﺪﻟا ﻢﮭﺘﻠﻤﺷ ﻦﯾﺬﻟا جاوزﻷا ﺔﺳارﺪﻟا هﺬھ ﻲﻓ ﻢﻘﻌﻟا بﺎﺒﺳأ ﺖﻧﺎﻛ .دﺪﺤﻣ ﺮﯿﻏ ﻢﻘﻌﻟا ﺐﺒﺳ نﺎﻛ جاوزﻷا ﻦﻣ ٪ 15.2 ﺪﻨﻋو يﻮﺜﻧﻷاو يﺮﻛﺬﻟا ﻞﻣﺎﻌﻟا ﻦﻣ ﻦﻜﻤﯾ ﻲﺘﻟا ﻢﻘﻌﻟا ﻞﻣاﻮﻋ نأ ﺔﺳارﺪﻟا تﺮﮭظأ .بﺎﺠﻧﻺﻟ ﺔﯿﺒﻄﻟا ةﺪﻋﺎﺴﻤﻟا ﺐﻠﻄﺘﺗ ﺎﮭﻨﻣ ةﺮﯿﺒﻛ ﺔﺒﺴﻧو ىﺮﺧﻷا تﺎﺳارﺪﻠﻟ ﺔﻠﺛﺎﻤﻣ ﻞﻛ ﻲﻓ ﻖﯿﻘﺤﺘﻠﻟ ﺔﯿﻓﺎﺿإ تﺎﺳارد ﻰﻟإ ﺔﺟﺎﺣ كﺎﻨھ ، ﻚﻟذ ﻊﻣو .ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ ﻦﯿﺑﺎﺼﻤﻟا ﺔﺑرﺎﻐﻤﻟا جاوزﻷا ﺪﻨﻋ ةدﻮﺟﻮﻣ ﺎﮭﻨﻣ ﺔﯾﺎﻗﻮﻟا .ﺔﺑرﺎﻐﻤﻟا نﺎﻜﺴﻟا ىﺪﻟ ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ ﮫﺘﻗﻼﻋو ﻞﻣﺎﻋ ﻖﻠﻘﻟا ﺎﮭﻤﻈﻌﻣ ، ﺔﯿﺴﻔﻨﻟا تﺎﺑاﺮﻄﺿﻻا ﻦﻣ ﺪﯾﺪﻌﻟا ﻦﻋ ﻻوﺆﺴﻣ ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ ﻂﺒﺗﺮﻤﻟا ﻲﻠﻘﻌﻟاو ﻲﻋﺎﻤﺘﺟﻻا ﻂﻐﻀﻟا نﻮﻜﯾ نأ ﻦﻜﻤﯾ ﺎﮭﺘﻗﻼﻋو ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ ﻦﯿﺑﺎﺼﻤﻟا ﺔﺑرﺎﻐﻤﻟا ءﺎﺴﻨﻟاو لﺎﺟﺮﻟا ﺪﻨﻋ ﺔﯿﺴﻔﻨﻟا تﺎﺑاﺮﻄﺿﻻا هﺬھ ﻲﻓ ﺔﺳارﺪﻟا ﺖﻘﻘﺣ .بﺎﺌﺘﻛﻻاو ظﻮﺤﻠﻣ ﻞﻜﺸﺑ ﻦﯾدﻮﺟﻮﻣ ﺎﻧﺎﻛ بﺎﺌﺘﻛﻻاو ﻖﻠﻘﻟا نأ ﺔﺳارﺪﻟا هﺬھ تﺮﮭظأ .ﺔﺑﻮﺼﺨﻟاو ﺔﯿﻓاﺮﻏﻮﻤﯾﺪﻟاو ﺔﯿﻋﺎﻤﺘﺟﻻا ﺺﺋﺎﺼﺨﻟﺎﺑ ءﺎﺴﻨﻟا ىﺪﻟ ﺔﯿﻨﮭﻤﻟا ﺔﻟﺎﺤﻟﺎﺑ ﺮﯿﺒﻛ ﻞﻜﺸﺑ ﻂﺒﺗﺮﻣ ﻦﯿﺑاﺮﻄﺿﻻا ﻼﻛ نأو لﺎﺟﺮﻟﺎﺑ ﺔﻧرﺎﻘﻣ ﻢﻘﻌﻟﺎﺑ تﺎﺑﺎﺼﻤﻟا تﺎﯿﺑﺮﻐﻤﻟا ءﺎﺴﻨﻟا ﺪﻨﻋ ، لﺎﺟﺮﻠﻟ ﺔﺒﺴﻨﻟﺎﺑ ﺎﻤﻨﯿﺑ ، ﻢﻘﻌﻟا بﺎﺒﺳأو ةﺪﻣو ، ﻲﻤﯿﻠﻌﺘﻟا ىﻮﺘﺴﻤﻟﺎﺑ ﻖﻠﻘﻟا ﻂﺒﺗرا ، ءﺎﺴﻨﻠﻟ ﺔﺒﺴﻨﻟﺎﺑ .لﺎﺟﺮﻟا ﺪﻨﻋ ﻢﻘﻌﻟا بﺎﺒﺳﺄﺑو .ﺔﻨﮭﻤﻟاو ﻲﻤﯿﻠﻌﺘﻟا ىﻮﺘﺴﻤﻟﺎﺑ ﺎً ﻄﺒﺗﺮﻣ بﺎﺌﺘﻛﻻا نﺎﻛ.

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Introduction

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1- Introduction

La reproduction est l'un des objectifs humains naturellement recherchés et est indispensable à la continuité de toute société [1]. En effet, dans de nombreuses communautés, la procréation est considérée comme l'essence de la vie et les enfants sont très prisés [2] aussi bien pour des raisons personnelles, que pour des raisons économiques et socio-culturelles [3].

L'infertilité est un problème mondial qui affecte plus de 80 millions de personnes de par le monde [4, 5]. Elle a non seulement des conséquences sur la santé des personnes impliquées, mais est également liée aux droits humains individuels [6, 7]. Toutefois, sa prévalence de même que ses causes varient d’un pays à l’autre et au sein du même pays [8, 9, 10]. Cette diversité serait due à l'existence de différences dans les pratiques et les politiques culturelles, socioéconomiques, de soins de santé et dans les conditions environnementales [10, 11].

L’infertilité est un facteur de stress multidimensionnel aux conséquences sociales et psychologiques néfastes pour les personnes concernées [5, 12]. Dans de nombreuses sociétés, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire, l’infertilité signifie non seulement l’incapacité de concevoir, mais aussi l’incapacité à devenir parent et à assurer la lignée familiale [13]. Ainsi, elle expose les couples infertiles à la stigmatisation, à l'isolement social et à la perte de statut [14]. Dès lors, la pression familiale et sociale, qui en résulte, entraîne l'apparition de divers troubles psychologiques [15].

En plus de son impact mental et émotionnel, l'infertilité est également à l'origine d'une charge financière majeure pour les patients et le système de santé [14]. Ainsi, elle représente une préoccupation commune pour les professionnels et les décideurs de la santé publique [7, 14]. Dans les pays en développement, des efforts considérables ont été fournis par les autorités sanitaires pour atteindre les objectifs de la santé reproductive [16]. Toutefois, ces efforts s’étaient concentrés sur la réduction de la mortalité et la morbidité maternelle grâce à un large accès aux soins prénataux et obstétricaux et aux services de planification familiale [17]. Ce qui a entrainé une large différence entre la disponibilité des soins obstétricaux et les services de planification familiale et la disponibilité des services d'infertilité y compris les techniques de procréation médicalement assistée [17]. Par conséquent, l'approche la plus efficace pour résoudre le problème de l'infertilité est, en plus de la prévention et de l'éducation, l’implémentation de services dédiés aux traitements de l'infertilité [11].

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2- Justificatif du travail

Notre travail s’est planifié dans le cadre du projet d’implémentation du premier Centre Public de Procréation Médicalement Assistée au Maroc. Nous avons envisagé de rapporter notre expérience quant à l’implémentation du Centre tout en rapportant notre analyse des données épidémiologiques, cliniques et psychologiques des couples infertiles ayant consulté au niveau du Centre.

Notre objectif était dans un premier temps de déterminer le spectre étiologique de l'infertilité et la présence et la distribution des facteurs évitables de l’infertilité dans la population infertile du Centre de Procréation Médicalement Assistée et de comparer les résultats obtenus aux données de la littérature. L’identification de ces facteurs fournira alors des évidences supplémentaires pour les efforts croissants visant à promouvoir les traitements de l’infertilité mais aussi un mode de vie sain et la prévention des maladies.

En second lieu et en l’absence de données marocaines, nous voulions déterminer la prévalence et la sévérité de la dépression et le niveau d'anxiété chez les hommes et les femmes infertiles marocains par rapport aux caractéristiques sociodémographiques et aux caractéristiques de l’infertilité et de comparer les résultats aux différentes études publiées.

3- Structure de la thèse et méthodologie

Ce travail comporte après un aperçu de la problématique de l’infertilité, un résumé du déroulement de l’implémentation du Centre de Procréation Médicalement Assistée ainsi que les études qui ont été réalisées dans ce cadre:

 La première concerne la détermination des caractéristiques épidémiologiques et cliniques de l’infertilité chez les couples infertiles à travers une analyse rétrospective de 1265 couples. Elle s’intitule « Profil étiologique et clinique des couples infertiles consultant au Centre de Procréation Médicalement Assistée ».

Il s’agit d’une étude épidémiologique, rétrospective au cours de laquelle les dossiers médicaux de couples, ayant consulté pour infertilité entre Octobre 2013 et Mars 2017 au Centre de Procréation Médicalement Assistée du Centre de Santé Reproductrice du Centre Hospitalo-Universitaire Ibn Sina de Rabat, ont été étudiés. L’étude a concerné les couples infertiles marocains ayant essayé de concevoir pendant au moins 1 an et ayant complété leurs explorations. Les données des couples ont été collectées à partir des dossiers médicaux des patients archivés au sein du Centre de Procréation Médicalement Assistée.

20 Le traitement statistique des données a été effectué en utilisant le logiciel statistique SPSS 13.0 (IBM) ainsi que les tests statistiques adéquats : le test t de Student pour échantillons indépendants et le test χ2. Pour tous les tests réalisés p<0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

La présente étude a été approuvée par le Comité d'Ethique pour la Recherche Biomédicale de l’Université Mohammed V de Rabat.

 La deuxième est une étude transversale de 274 femmes et 213 hommes infertiles, elle concerne l’analyse de l’impact psychologique de l’infertilité chez les hommes et les femmes infertiles. Elle s’intitule « Anxiété et dépression chez les couples infertiles consultant au Centre de Procréation Médicalement Assistée ».

Il s’agit d’une étude transversale au cours de laquelle les femmes et les hommes infertiles consultant pour infertilité entre Juin 2017 et Février 2018 au Centre de Procréation Médicalement Assistée du Centre de Santé Reproductrice du Centre Hospitalo-Universitaire Ibn Sina de Rabat, ont été étudiés. Des informations sur l’étude et ses objectifs ont été données aux patients lors de la première consultation. La possibilité de participation à l’étude a été proposée et un formulaire de consentement éclairé a été remis aux patients.

L’étude a concernée les patients infertiles marocains ayant essayé de concevoir pendant au moins 1 an, consultant pour la première fois au Centre de Procréation Médicalement Assistée. Les personnes suivies ou ayant été suivies pour un trouble psychique ont été exclues. Les données des patients ont été collectées à partir de l’Echelle de Beck de la Dépression (version arabe) et de l’Échelle d’Hamilton d’évaluation de l’Anxiété (version arabe) qui ont été remises aux patients lors de la première consultation au sein du Centre de Procréation Médicalement Assistée.

Le traitement statistique des données a été effectué en utilisant le logiciel statistique SPSS 13.0 (IBM) ainsi que les tests statistiques adéquats : le test t de Student pour échantillons indépendants, l’ANOVA en cas de plus de 2 catégories, le test de Kruskall-Wallis en cas de plus de 2 catégories, le test χ2, le coefficient de corrélation de Pearson et le coefficient de corrélation de Spearman. Pour tous les tests réalisés p<0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

La présente étude a été approuvée par le Comité d'Ethique pour la Recherche Biomédicale de l’Université Mohammed V de Rabat. Un consentement éclairé a été signé par les patients.

21

22 Cette partie sera consacrée à des rappels concernant les étiologies de l’infertilité qui feront l’objet de la première étude réalisée, ainsi que les différents traitements de procréation médicalement assistée et leur évolution dans le temps.

I- Etiologies de l’infertilité 1- Infertilité masculine

L’infertilité masculine représente 40 à 50% des causes d’infertilité et touche environ 7% de tous les hommes [18]. Elle est due à une altération des paramètres spermatiques [18]. Il existe cinq grands mécanismes d’altération de la fertilité masculine [19].

1-1-Troubles érectiles et éjaculatoires

La fécondation nécessite tout d’abord qu’il y ait dépôt des spermatozoïdes dans la cavité vaginale [19]. Par conséquent, toute anomalie entrainant une incapacité à mener à terme un rapport sexuel avec une éjaculation intravaginale interdira toute fécondation [19]. Il peut s’agir :

- d’anéjaculation c’est-à-dire l’impossibilité d’éjaculé malgré une érection normale [20] ; - d’éjaculation rétrograde, le sperme dans ce cas est refoulé vers la vessie à la place d’être expulsé en dehors de l’urètre [20] ;

- de dysfonction érectile, qui constitue un obstacle à la conception par l’absence de rapport sexuel abouti [19, 20].

1-2-Causes endocriniennes

L’axe hypothalamohypophysaire induit et entretient la spermatogenèse à l’âge adulte par l’intermédiaire des gonadotrophines FSH (Follicule Stimulating Hormone) et LH (Luteinizing Hormone) [19].

Par conséquent, tout dérèglement de cet axe est responsable d’un hypogonadisme hypogonadotrophique qui correspond à l’absence ou l’insuffisance de fonctionnement de l’hypothalamus et/ou de l’hypophyse avec comme conséquence l’absence de spermatogénèse et une très faible production de testostérone [20]. L’origine du trouble peut être [19] :

-congénitale génétique (syndrome de Kallmann) ;

-anatomique tumorale, traumatique, ischémique ou toxique (hémochromatose);

L’hypogonadisme hypogonadotrophique peut également être secondaire à l’effet freinateur de nombreux médicaments et hormones tels que :

23 d’éthylisme chronique) ;

- les androgènes (origine tumorale, hyperplasie congénitale des surrénales, hypothyroïdie) ; - la prolactine (origine tumorale ou hypothyroïdie primaire avec élévation de la thyrotropin-releasing hormone) [19].

1-3-Causes testiculaires

L’atteinte du testicule par des lésions traumatiques, ischémiques ou infectieuses (torsion testiculaire, traumatisme testiculaire, chirurgie, orchite ourlienne, radiothérapie, chimiothérapie) peut entrainer des lésions irréversibles des cellules testiculaires altérant ainsi définitivement sa fonction exocrine [19, 20]. Cette dernière est également sensible à l’hyperthermie, aux toxiques environnementaux voire médicamenteux, au stress oxydant associé à de nombreuses situations pathologiques (infection, inflammation génitale) parmi lesquelles on retrouve la varicocèle [19].

La varicocèle est une dilatation anormale des veines entourant le testicule : le plexus pampiniforme et les veines crémastériennes, elle est responsable d’infertilité par altération directe de la fonction testiculaire ou épididymaire conséquence d’une élévation de la température intra-testiculaire ; une hypo-oxygénation relative du fait de la stagnation du sang veineux ; une compression de voies excrétrices testiculaires par les varices ; et une perturbation de la sécrétion de testostérone [20, 21]. La théorie concernant l’augmentation de la température intrascrotale a été mise en évidence à partir d’un modèle expérimental et elle affecterait les deux testicules même si la varicocèle est unilatérale [21].

Parmi les causes les plus sévères d’infertilité masculine, certaines sont d’origine congénitale ou génétique [19].

L’anomalie congénitale retrouvée chez 20% des hommes avec une affection testiculaire primaire est la cryptorchidie [22]. Celle-ci correspond à une anomalie de la descente des testicules dans le scrotum à la naissance [20]. Le mécanisme par lequel elle entraine des dommages testiculaires n’est pas clair [22]. Toutefois, le rôle des températures élevées auxquelles le testicule intra-abdominal est exposé, a été suggéré [22]. La conséquence est une détérioration rapide des cellules germinales au niveau testiculaire [23].

Les anomalies chromosomiques constitutionnelles, présentes chez 0,5 % de la population générale, sont retrouvées chez 5,8 % des hommes infertiles [19]. Le syndrome de Klinefelter (47, XXY) est l’une des maladies chromosomiques les plus fréquentes [24]. Il s’agit aussi d’une des causes génétiques d’infertilité les plus importantes touchant près de 11 % des hommes atteints d’azoospermie [24].

24 À l’échelle du gène, certaines anomalies sont portées par le locus AZF du chromosome Y [19]. Il s’agit des microdélétions touchant un ou plusieurs sous domaines AZF a, b et c et sont fréquemment responsable d’azoospermie [19].

1-4-Causes obstructives

L’obstruction des canaux, qui sont indispensables à l’excrétion des spermatozoïdes, est retrouvée dans approximativement 15% des infertilités masculines [20]. Elle peut être congénitale ou acquise, uni ou bilatérale, complète ou partielle, intra-testiculaire, épididymaire ou déférentielle [20].

La principale cause congénitale d’obstruction est l’agénésie vésiculo-déférentielle congénitale bilatérale qui est considérée comme une forme génitale de mucoviscidose [19]. Elle est due à des mutations du gène CFTR menant le plus souvent au statut génotypique d’hétérozygote composite avec une mutation de sévérité modérée [19]. Des mutations du gène CFTR peuvent également être retrouvées chez les patients azoospermiques porteurs d’une agénésie déférentielle unilatérale ou dans les rares cas d’obstruction bilatérale des canaux éjaculateurs avec deux déférents normaux [19].

L’obstruction acquise des voies excrétrices peut être d’origine tumorale, infectieuse ou iatrogène, surtout après chirurgie de la bourse ou de l’aine [19].

1-5-Altérations fonctionnelles des spermatozoïdes

Bien qu’excrétés en nombre suffisant, les spermatozoïdes peuvent toujours présenter des anomalies congénitales structurales (dyskinésies ciliaires primitives) ou acquises (toxiques médicamenteux, auto-immunisation agglutinante, immobilisante) limitant leur mobilité et leur pouvoir fécondant [19].

2- Infertilité tubaire

L’infertilité tubaire est classée parmi les causes les plus fréquentes d’infertilité, elle représente 30% des causes de l’infertilité féminine aux Etats unies [14].

La plupart des cas d’infertilité tubaire sont dus à une salpingite, une inflammation de l’épithélium de surface des trompes de Fallope, et aux adhérences pelvi-péritonéale, les deux étant la conséquence d’infections antérieures ou persistantes [14]. Les bactéries ascensionnent le long des surfaces muqueuses allant du col, à l’endomètre puis finalement aux trompes et peuvent entrainer des épisodes aigues de maladie inflammatoire pelvienne [14]. Il existe une forte association entre la survenue d’une maladie inflammatoire pelvienne et l’apparition

25 ultérieurement d’anomalies tubaires [14]. Au fait, environ 15% des femmes avec une maladie inflammatoire pelvienne développeront un problème tubaire et le nombre d’épisodes que la femme présentent est directement proportionnel au risque d’infertilité [14].

Les trompes peuvent être altérées secondairement par des facteurs autres que l’infection telle que les adhérences post chirurgicales, l’endométriose et la ligature volontaire des trompes [20]. Deux examens permettent l’exploration de la perméabilité tubaire, étape essentielle de tout bilan de fertilité, l’hystérosalpingographie et la cœlioscopie [20].

3- Troubles de l’ovulation

L’ovulation est sous le contrôle complexe de l’axe hypothalamo-hypophyso-ovarien, par conséquent toute perturbation de cette régulation entrainera un trouble de l’ovulation [20].

3-1- Anovulation d’origine centrale hypothalamo-hypophysaire

Le tableau est celui d’un hypogonadisme hypogonadotrophique qui correspond à l’absence ou l’insuffisance de fonctionnement de l’hypothalamus et/ou de l’hypophyse avec comme conséquence une aménorrhée et l’absence de toute activité ovarienne [20]. L’origine du trouble peut être : [25]

- congénitale génétique (syndrome de Kallmann) ; - fonctionnelle (grandes sportives, anorexie mentale) ; - tumorale, traumatique, ischémique ;

- inflammatoire et infiltratif (sarcoïdose) ou toxique (hémochromatose) [25] ;

La prise de certains médicaments (corticoïdes, stéroïdes, analogues de la GnRH) de même que certaines perturbations hormonales (syndrome de cushing, acromégalie) peuvent être responsable de l’installation d’un état d’hypogonadisme hypogonadotrophique [25].

3-2- Syndrome des ovaires micropolykystiques

Le syndrome des ovaires micropolykystiques est une cause fréquente qui explique plus de 70% des infertilités par anovulation [26]. Toutefois, son origine reste obscure [20]. Selon le consensus de Rotterdam publié en 2003, le diagnostic du syndrome des ovaires micropolykystiques est basé sur au moins deux des trois critères suivants : oligo-ovulation ou anovulation ; des preuves cliniques ou biologiques d'hyperandrogénie ; et des ovaires polykystiques sur l'évaluation échographique ; à l'exclusion d’affections médicales telles que l’hyperplasie congénitale des surrénales, les tumeurs virilisantes, ou le syndrome de Cushing [27].

26 L’éventail des anomalies rencontrées dans le syndrome des ovaires micropolykystiques ne peut être expliqué par une cause unique [26]. Si les anomalies de sécrétions des gonadotrophines contribuent au mécanisme pathologique, il semble que la maladie soit d’origine primitivement ovarienne [26]. Cette pathologie est considérée comme une maladie générale pouvant entrainer des complications à long terme, d’autant plus qu’elle s’accompagne d’une augmentation de la résistance à l’insuline avec hyperinsulinisme, et de l’obésité qui est retrouvée dans 30 à 40% des cas [20].

3-3- Insuffisance ovarienne prématurée

L’insuffisance ovarienne prématurée se caractérise par un tableau d’hypogonadisme hypergonadotrope d’origine périphérique par défaillance des fonctions ovariennes chez la femme de moins de 40 ans [28]. Sa prévalence est de 1 à 2% et elle peut être due à des causes iatrogènes (chimiothérapie, radiothérapie, chirurgie), auto-immunes ou génétiques (syndrome de Turner) [30]. Toutefois, le diagnostic étiologique n’est positif que dans 10% des cas, dans le reste des cas elle est dite « idiopathique » [28]. Le pronostic de fertilité chez ces patientes est très réservé en dehors des dons d’ovocytes [28].

3-4- Hyperprolactinémie

L’élévation de la prolactine s’accompagne d’une altération de la qualité du cycle et de l’ovulation [20]. En effet, elle est retrouvée dans 20 à 30% des troubles du cycle (7 % pour les oligospanioménorrhées et 23 % dans les aménorrhées secondaires) [29]. L’augmentation des taux de prolactine peut être secondaire à [29]:

- d’autres pathologies telles que le syndrome des ovaires micropolykystiques, l’hypothyroïdie, l’hyperparathyroidie, et l’insuffisance rénale grave;

- la prise de certains médicaments (psychotropes, anti-ulcéreux, hypotenseurs, anti-émétiques, opiacés) ;

- une pathologie tumorale de la région hypothalamohypophysaire (prolactinome, adénome mixte (hormone de croissance-prolactine), ou tumeur extrahypophysaire comprimant la tige pituitaire et occasionnant une hyperprolactinémie de déconnexion [29].

4- Endométriose

L’endométriose correspond à la présence de tissu endométriale en dehors de la cavité utérine [30]. Cette pathologie présente un grand polymorphisme clinique et morphologique allant de

27 l’implant péritonéal isolé de 1 mm de diamètre jusqu’à des atteintes pelviennes profondes [30]. De même, l’évolution est peu prévisible et très variable d’une patiente à une autre [30]. Alors que le taux de fécondité mensuel chez un couple normale est de 15% à 20%, il varie de 2% à 10% chez les femmes porteuses d’une endométriose non traitée [31]. La majorité des études ont suggéré que 25 à 50 % des femmes suivies pour infertilité ont une endométriose et que 30 à 50% des femmes ayant une endométriose auront un problème d'infertilité [31]. Toutefois, la prévalence de l’endométriose est difficile à quantifier vu les larges variations rapportées dans la littérature [31]. Elle serait néanmoins fréquente chez les femmes asiatiques et caucasiennes [9, 31].

Plusieurs mécanismes liant l'endométriose à l'infertilité ont été proposés [31]. Néanmoins, le rôle de ces différents mécanismes dans la réduction de la fertilité n'a pas été prouvé [31]. Ainsi l’endométriose peut être responsable d’adhérences et de distorsion de l’anatomie du pelvis, d’altération cytologiques et biochimiques du liquide péritonéale, d’altération de l’immunité locale à médiation humorale et cellulaire, d’altération de la fonction endocrine et ovulatoire de l’ovaire, d’altération des mécanismes de l’implantation endométriale, d’altération de la qualité ovocytaire et embryonnaire, et d’anomalies du transport utero-tubaire [31].

5- Anomalies utérines

Toute déformation de la cavité utérine peut être responsable d’infertilité par défaut d’implantation de l’embryon dans l’utérus [20]. Ces anomalies utérines peuvent être congénitales (utérus cloisonné, unicorne ou bicorne) ou acquises (myome, polype, synéchie) [20].

II- Aide à la procréation 2-1- Médicaments

Historiquement dans le traitement de l’infertilité et en procréation médicalement assistée l’hMG urinaire (Human Menopausal Gonadotropin) fut la première gonadotrophine utilisée pour stimuler la folliculogénèse [32]. Son utilisation en fécondation in vitro permettait de prélever en moyenne 2,1 à 2,6 ovocytes par ponction, augmentant ainsi les taux de grossesses entre 23,5% et 30% entre 1982 et 1983 [33].

Par la suite, les progrès scientifiques ont permis de produire des formes recombinantes de FSH et de LH [32]. L’introduction de l’hMG, pendant les cycles de fécondation in vitro, avait permis une amélioration spectaculaire du nombre d’ovocytes prélevés et du taux de grossesse

28 [33]. Toutefois, la stimulation ovarienne par les gonadotrophines seules s’accompagnait d’un taux d’annulation de cycle de l’ordre de 20% due à la survenue d’ovulation spontanée d’où l’intérêt des analogues de la GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) [33]. Ces produits sont administrés avec les gonadotrophines pour éviter la survenue de pic prématurée de la LH en cours de stimulation [34]. Leur utilisation a permis une diminution de l'incidence de l'ovulation prématurée et une amélioration significative des taux globaux de grossesse en fécondation in vitro [33, 34]. Il existe deux types d’analogues de la GnRH.

Les agoniste de la GnRH ont été introduit dans les protocoles de stimulation ovarienne depuis le début des années 80, leur administration entraine une suppression efficace de la libération des gonadotrophines par désensibilisation hypophysaire après une courte période d’hypersécrétion [33, 34]. Cependant, la désensibilisation hypophysaire engendré par les agonistes de la GnRH avait contribué à l'augmentation de l'incidence du syndrome d'hyperstimulation ovarienne en permettant des protocoles de stimulation ovarienne plus agressifs [33].

Plus récemment, les antagonistes de la GnRH ont été introduits en fécondation in vitro constituant une alternative thérapeutique pour la prévention du pic prématuré de LH [34]. Contrairement aux agonistes de la GnRH, les antagonistes de la GnRH entrainent une suppression immédiate, rapide et réversible des gonadotrophines par blocage compétitif des récepteurs de la GnRH au niveau de l’antéhypophyse [34, 35].

Plusieurs études ont été réalisées comparant le protocole utilisant les antagonistes de la GnRH au protocole utilisant les agonistes de la GnRH. Plusieurs de ces études ont été incluses dans la méta-analyse réalisée par Al-Inany et al. dont les résultats ont montré que le protocole antagoniste est un protocole court et simple avec un taux de naissance vivante comparable au protocole long agoniste, et qu’il est associé à une réduction significative de l’incidence de l’hyperstimulation ovarienne [36]. Par conséquent, il est justifié de l’utiliser devant tout risque d’hyperstimulation ovarienne [36].

Concernant les gonadotrophines, une revue a été publiée par la Cochrane comparant l’efficacité des gonadotrophines urinaires et recombinantes [37]. Les résultats n’ont pas montré de différence statistiquement significative du taux de naissances vivantes ou de différence statistiquement significative du taux d’hyperstimulation ovarienne [37]. Les auteurs ont donc conclus que l’ensemble des gonadotrophines disponibles sont similaires en

29 termes d’efficacité et d’innocuité et que par conséquent, le choix de l’un ou l’autre des produits devrait dépendre de sa disponibilité, la facilité de son utilisation et de son coût [37].

2-2- Induction de l’ovulation

En plus de leurs utilisations en stimulation ovarienne pour insémination intra-utérine ou en fécondation in vitro, les gonadotrophines sont également utilisées dans les inductions de l’ovulation. Il s’agit d’une méthode thérapeutique indiquée chez les patientes ayant des troubles de l’ovulation [38]. Elle implique une exploration complète du couple avant le démarrage du traitement. En effet, il faut s’assurer de la perméabilité des trompes, de la normalité du sperme et poser le diagnostic positif et étiologique du trouble ovulatoire [39]. Le traitement est basé sur l’administration de médicaments inducteurs de l’ovulation dont le but d’entrainer la sélection d’un seul follicule ovarien qui va croitre jusquau stade pré-ovulatoire puis se rompre, libérant un ovocyte mature prêt à la fécondation [38]. En même temps, les taux d’estradiol et l’épaisseur de l’endomètre devraient être appropriés pour une éventuelle nidation [38]. Les principaux médicaments inducteurs de l’ovulation utilisés dans cette indication sont le citrate de clomiphène et les gonadotrophines [39]. Il est impératif d’avoir évalué au préalable le statut ovulatoire de la patiente afin de choisir le traitement inducteur le plus approprié [39]. Les inductions de l’ovulation doivent être accompagnées d’un monitorage pour déterminer l’efficacité du traitement, si nécessaire ajuster les doses des médicaments administrés, puis déterminer le moment de l’ovulation et par conséquent programmer les rapports [38]. Cette surveillance permet également d’éviter les complications notamment les grossesses multiples [38].

2-3- Insémination artificielle

L'insémination artificielle avec sperme de conjoint a été utilisée en pratique médicale, dans le traitement des couples infertiles, depuis plus de 200 ans [40].

La première application documentée de l'insémination artificielle chez l'homme a été réalisée à Londres dans les années 1770s par John Hunter [41].

En 1953, le Dr Jerome K. Sherman, un pionnier de la congélation du sperme, a introduit une méthode simple de conservation du sperme humain [41]. Sherman a également démontré pour la première fois que les spermatozoïdes congelés, une fois décongelés, pouvaient fertiliser un ovocyte et induire un développement embryonnaire normal. À la suite de ces recherches, la première grossesse humaine réussie avec des spermatozoïdes congelés a été rapportée en 1953 [41].

30 L'insémination artificielle est une technique facile à réaliser et peu couteuse [42]. Son principe est d’augmenter le taux de conception chez le couple en augmentant la densité des gamètes males au niveau du site de fécondation [42, 43]. L’insémination peut se faire à plusieurs niveau : en intravaginale, en intra-cervicale ou en intra-utérin, cette dernière est la méthode de choix selon le majorité des études [40].

Cette technique consiste donc à injecter dans la cavité utérine une préparation de speme [43]. Au tout début de son utilisation, l'éjaculat du conjoint était inséminé par voie intra-utérine sans préparation, entraînant des crampes utérines et augmentant le risque de complications infectieuses [41]. Par la suite, des techniques de préparation du sperme ont été développées et l'insémination intra-utérine a retrouvé sa popularité, étant plus sûre et sans douleur [41]. Ces procédures de lavage sont nécessaires pour éliminer les prostaglandines, les agents infectieux et les protéines antigéniques [41]. Un autre avantage substantiel de ces techniques est l'élimination des spermatozoïdes immobiles, des leucocytes, et des cellules germinales immatures. Cela peut être un facteur important dans l'amélioration de la qualité du sperme par une diminution de la libération de lymphokines et / ou de cytokines et une réduction de la formation de radicaux libres après la préparation du sperme [41].

Le résultat final est une meilleure capacité de fertilisation des spermatozoïdes in vitro et in vivo et un nombre croissant de spermatozoïdes mobiles morphologiquement normaux sur le site de la fécondation [41].

L’insémination intra-utérine est largement utilisée dans les cas d’infertilité inexpliquée, d’endometriose stade I et II, d’infertilité masculines modérée, de troubles sexuels et de causes cervicales [42, 44]. Elle est souvent associée à une stimulation ovarienne dans les cas d’infertilité inexpliquée et d’endometriose légère à modérée [42]. Toutefois, cette stimulation ovarienne dont le but est l’obtention d’une croissance paucifolliculaire peut se compliquer de grossesse multiple ou d’hyperstimulation ovarienne [43], d’où l’interêt d’une surveillance qui va également permettre de déterminer le moment de l’insémination puisque celle-ci doit être programmée le jour de l'ovulation étant donné la durée de vie limitée des gamètes [42, 44].

2-4- Fécondation in vitro

La naissance de Louise Brown en 1978 fut le couronnement d’une décennie de recherches scientifiques en médecine de la reproduction [33]. Depuis, la fécondation in vitro a permis la naissance d'un nombre conséquent de nouveaux nés et a connu des avancées considérables [33]. En effet, en 1992, Palermo et Van Steirteghem ont réussi une nouvelle procédure appelée injection intracytoplasmique du spermatozoïde, dans laquelle un seul spermatozoïde

31 était micro-injecté dans l'ovocyte après passage à travers la zone pellucide et les membranes ovocytaires [33]. Cette procédure a permis d’obtenir des taux de fertilisation d’environ 60% à 70% lors de l’utilisation de spermatozoïdes éjaculés et a permis de révolutionner la prise en charge de l'infertilité masculine [33].

La fécondation in vitro est indiquée dans les infertilités tubaires ; les infertilités masculines ; l’endométriose ; et les infertilités inexpliquées. C’est une technique qui comporte plusieurs étapes et fait appel à plusieurs intervenants :

2-4-1- Stimulation ovarienne

Au départ les cycles de fécondation in vitro étaient réalisés en cycle spontané sans aucune stimulation ovarienne [33]. Cette expérience initiale avec des cycles non stimulés permettait l’obtention en moyenne de 0,7 ovocytes par recueil et un taux global de grossesse de 6% par cycle initié [33]. Par la suite, un certain nombre de médicaments ont été introduits, pendant les cycles de fécondation in vitro, permettant une stimulation ovarienne avant le recueil des ovocytes [33]. Le but de cette stimulation est d’induire une croissance multifolliculaire, augmentant par conséquent le nombre d’ovocytes prélevés et donc le nombre d’embryons, permettant ainsi une meilleure sélection et par conséquent, aboutissant à une augmentation du taux de grossesse [34]

Les protocoles utilisés combinent l’action de médicaments inhibant temporairement l'action de l'hypophyse (analogues de la GnRH) et de médicaments stimulant la croissance folliculaire (gonadotrophines) [35].

Comme toute stimulation ovarienne, la stimulation en fécondation in vitro doit être surveillée de manière rigoureuse par des échographies pelviennes endovaginales et des dosages hormonaux [45].

2-4-2- Recueil ovocytaire

Bien que le prélèvement des ovocytes constitue une partie relativement faible de la durée du traitement par fécondation in vitro, il est important d'effectuer la procédure correctement pour recueillir le nombre maximal d’ovocytes et éviter les complications [46]. En effet, une bonne technique de recueil est essentielle à la réussite des résultats du traitement de fécondation in vitro [46].

Les premiers prélèvements ovocytaires étaient réalisés par laparoscopie [33]. Cependant, les progrès qu’a connus l’échographie au cours des années 1980s, ont permis l’introduction du recueil ovocytaire sous guidage échographique d’abord en transabdominal puis en

32 intravaginale [33]. Plusieurs méthodes et voies de prélèvements ont alors été utilisées à savoir une aspiration folliculaire percutanée ; transvésicale; per-urétrale et enfin transvaginale [33]. Actuellement, la collecte des ovocytes consiste à aspirer le liquide intrafolliculaire contenant les ovocytes à l’aide d’une aiguille, sous contrôle échographique et par voie transvaginale, le tout sous sédation [46]. Cette procédure a été décrite pour la première fois par Wickland et al. [46] en 1985 et est largement utilisé aujourd'hui dans la pratique des techniques de procréation médicalement assistée. Cette méthode simple et efficace permet une meilleure visualisation, un contrôle plus précis et une moindre gêne du patient par rapport aux autres méthodes, elle représente en effet la technique de référence [33, 46].

En éliminant la nécessité de la laparoscopie, on a réduit le nombre de personnel, le temps et les frais de procédure, réduit les risques de chirurgie et d’anesthésie générale, et permis une meilleure acceptation par les patientes [33].

2-4-3- Fécondation au laboratoire

Le déroulement de la fécondation in vitro est bien codifié depuis de nombreuses années. La procédure nécessite une maîtrise rigoureuse de tous les paramètres et toutes les étapes [47]. Après la ponction ovocytaire, les ovocytes obtenus sont mis en fécondation [47]. Deux méthodes sont possibles, la fécondation in vitro classique et l’injection intracytoplasmique du spermatozoïde, cette dernière a été développée pour traiter les infertilités masculines [47]. Dans le cas de la fécondation in vitro classique, les complexes cumulo-ovocytaires prélevés au sein de leur liquide folliculaire sont déposés dans du milieu dans des boîtes de culture puis quelques microlitre de la préparation de sperme sont placés dans chaque puits contenant 2 à 4 ovocytes, et ce environ deux heures après le prélèvement ovocytaire [20, 47].

Si une injection intracytoplasmique du spermatozoïde était indiquée à ce moment-là, les ovocytes doivent d'abord être soigneusement décoronisés : les cellules du cumulus sont dissociées par incubation des complexes cumulo-ovocytaires dans une solution de hyaluronidase; la décoronisation est ensuite parachevée par une série d'aspirations [47]. La technique d'injection proprement dite est réalisée à l'aide d'un microinjecteur ; l’ovocyte est maintenu en place par une pipette de contention, le spermatozoïde, dont le flagelle a été écrasé, est aspiré dans la pipette d’injection, et injecté dans le cytoplasme de l’ovocyte [20, 47].

Une fois la micro-injection de chaque ovocyte effectuée, la suite de la technique est chronologiquement la même que pour la fécondation in vitro classique [47]. La fécondation est confirmée 18 à 20 heures plus tard par la présence de deux pronucléi (masculin et féminin)

33 et deux globules polaires [20, 47]. Ensuite au cours des jours suivants, les embryons sont mis en culture pendant deux à cinq jours et observés quotidiennement et leur niveau de développement est soigneusement transcrit [47].

2-4-4- Transfert embryonnaire

Le transfert embryonnaire est l'étape finale et essentielle du processus de fécondation in vitro [48].

Au cours des années 80s, lorsque la laparoscopie était utilisée pour récolter les ovocytes, le remplacement immédiat des gamètes préparés était intéressant, car il réduisait le besoin de culture embryonnaire et le risque d’une croissance médiocre au fil du temps [33]. Ceci à conduit au développement du transfert intrafallopien des gamètes (GIFT) où les ovocytes sont récupérés par laparoscopie et immédiatement transférés dans les trompes de Fallope avec le sperme [33].

Cependant, le transfert tubaire n'était pas universellement applicable car les patientes présentant des adhérences pelviennes denses ou une obstruction tubaire ne pouvaient pas être traitées, de même le succès de la fécondation ne pouvait pas être observés chez les patients présentant une infertilité masculine [33].

Par la suite, le transfert intrafallopien de zygote (ZIFT) a été introduit. Cette procédure permettait de confirmer la fécondation, puisque les ovocytes prélevés par laparoscopie étaient fécondés in vitro jusqu’au stade de zygote puis placés dans la trompe de Fallope via une deuxième laparoscopie [33]. Toutefois, l’utilisation de deux laparoscopies, l’une pour la récupération des ovocytes et l’autre pour le transfert des zygotes, était une limitation majeure de cette approche [33].

Cependant, au fur et à mesure que la fécondation in vitro a évolué vers des aspirations folliculaires échoguidées moins coûteuses et peu invasives, le transfert intrafallopien de gamète et le transfert intrafallopien de zygote ont été progressivement abandonnés [33]. Actuellement, la méthode utilisée consiste à déposer dans la cavité utérine un embryon à l'aide d'un cathéter et ce sous contrôle échographique [49].

Une évaluation préalable des embryons en culture au niveau du laboratoire permet le choix du ou des embryons à transférer [49].

2-4-5 - Cryoconservation des embryons

La cryoconservation des embryons est devenue une procédure de routine en procréation médicalement assistée [50]. Cette technique a permis de réduire le nombre de transferts

34 d'embryons frais et augmenter l'efficacité des cycles de fécondation in vitro [50]. C’est une alternative essentielle dans les cas de transfert embryonnaire annulé en raison du risque d'hyperstimulation ovarienne, de taux sériques de progestérone élevés le jour du déclenchement ou de tout autre événement imprévu [50].

Au début de la fécondation in vitro, bien que la cryoconservation des embryons ait été une option, les processus de congélation et de décongélation utilisés à ce moment-là, entrainaient des lésions embryonnaires importantes responsables de très faibles taux de grossesse [33]. Par la suite, plusieurs techniques et agents cryoprotecteurs ont été développés pour finalement aboutir à la première grossesse et naissance vivante chez un embryon congelé en 1984, en Australie [33]. Trois décennies plus tard, la cryoconservation des embryons est largement utilisée, permettant incontestablement une amélioration conséquente des résultats cliniques et des taux cumulés de conception chez les couples après un cycle unique de stimulation ovarienne et de fécondation in vitro [50]. En effet, les données montrent que les femmes qui avaient eu des transferts d'embryons frais et congelés avaient obtenu 8% de naissances supplémentaires en utilisant leurs embryons cryopréservés [50].

35

Problématique

de l’infertilité

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I-Introduction

Le Comité international pour le Monitorage de l’infertilité et l’Organisation Mondiale de la Santé, définissent l’infertilité comme : «une maladie du système reproductif définie par l'incapacité d'obtenir une grossesse clinique après 12 mois ou plus de rapports sexuels réguliers non protégés » [51].

Dans les pays en développement en particulier et à travers le monde en général, les enfants sont très valorisés aussi bien pour des raisons personnelles, que pour des raisons économiques et socio-culturelles [3]. L’infertilité crée souvent d’énormes problèmes pour les femmes et les hommes concernés, au sein du couple, de la famille, et de la communauté [3].

On pense souvent que l'infertilité n'est pas un problème au niveau des zones densément peuplées où les taux de fécondité sont élevés [52]. De même, il est communément admis que les ressources de soins de santé et les activités de planification familiale devraient être orientées vers la réduction de la fertilité et par conséquent de la croissance de la population [52].

Cependant, selon Fathalla et al., les politiques de planification familiale qui s'appuient sur l'infertilité volontaire pour limiter la croissance de la population rendent plus urgent le problème de l'infertilité involontaire [52]. Si, afin d’améliorer la santé des femmes et afin de maintenir une croissance appropriée de la population, les couples sont encouragés à reporter leurs plans de procréation permettant ainsi d’avoir des grossesses espacées [52]. Ces mêmes couples ont besoin de savoir que lorsqu’ils désireront concevoir, l'aide à obtenir une grossesse sera disponible s’ils rencontrent des difficultés [52].

Par ailleurs, les femmes et les hommes de par le monde, ont de plus en plus tendance à retarder leurs projets de maternité et de paternité, les rendant plus susceptibles de rechercher ultérieurement des soins liés à l'infertilité [53], notamment pour les femmes dont la fertilité est négativement corrélée à l’âge [53]. La nécessité de tels soins intéresse au même titre les pays développés que les pays en voie de développement [53].

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II- Fertilité dans le monde

Les données des Nations Unies montrent que les taux globaux de fécondité sont en baisse et devraient atteindre des taux inférieurs ou égaux aux taux de remplacement sur tous les continents sauf en Afrique d'ici 2050 [54] (Figure 1).

En effet, la figure 1 montre les tendances de l’indice synthétique de fécondité par région pendant la période allant de 1950 à 2050 [54]. On note que depuis le début des années 1970s, il y a eu une chute progressive de la fécondité de part le monde mais à des degrés variables en fonction des régions [54]. La conséquence est qu’actuellement, l’indice synthétique de fécondité mondial est de 2,6 ce qui est juste au-dessus du seuil de remplacement des populations [54].

Les régions développées présentent les indices synthétiques de fécondité les plus bas et qui sont au-dessous du seuil de remplacement [54]. L’Amérique latine et l’Asie qui viennent après sont au environ de 2 [54]. La seule région qui continue à ce jour à avoir un indice synthétique de fécondité >3 est l’Afrique, toutefois, selon les prévisions, il sera aux alentours de 2,5 vers 2050 [54].

Figure 1: Tendances de l'indice synthétique de fécondité par région, 1950-2050;

Source: Nations Unies, 2015 [54].

Concernant le cas particulier de la Chine, sa décision en 2015 de modifier sa politique de l'enfant unique arrive peut être tardivement [54]. Puisque, la Chine est en face d’une véritable bombe démographique avec d’une part le vieillissement de la population et d’autre par la