Ariane MALLAT

Ariane MALLAT

Tabac, cannabis et foie

• Connaître le rôle du tabac et du cannabis dans le développement de la fibrose

• Savoir l’évaluer

• Connaître les conséquences pratiques chez un malade porteur d’une hépatopathie chronique

Tabac, cannabis et foie

Ariane Mallat

Service d’hépatologie et de Gastroentérologie, INSERM U841, Hôpital Henri Mondor, Créteil

Le tabagisme en France

Prévalence tabagisme quotidien c/o l’adulte : 30 % ( avec âge)

Impact du tabagisme

Fibrose hépatique ? Carcinogenèse hépatique ?

VHC : facteurs prédictifs de fibrose

•

Sexe masculin

•

Age de contamination

•

Durée de l’infection

•

Immunosuppression

•

Diabète, surpoids (insulino-résistance)

•

Consommation d’alcool

•

^Stéatose

•

Activité nécrotico-inflammatoire Tabac ?

Tabac et fibrose au cours des HCC

• Tabac = facteur prédictif indépendant de cirrhose (alcool ou VHB) dans 3 études rétrospectives

• Relation tabac – fibrose chez 310 patients VHC +……

RR

p

Sexe masculin 1,8 (1,1 – 3,0) 0,001 Tabac > 15 PA 1,9 (1,1 -3,6) 0,03 Alcool > 40g/j 2,2 (0,9 – 5) 0,06

(Pessione, Hepatology 2001)

• Relation tabac- fibrose

…… disparaît si l’activité histologique est prise en compte

• Hypothèse Tabac

activité nécrotico-inflammatoire ? Fibrose ?

Tabac et fibrose au cours des HCC

• N = 244 VHC ACTIVITE

RR p

Age 5,4 (2,41 – 12,40 0,0001 Tabac > 15 PA 3,6 (1,5 -8,8) 0,007 Alcool > 20g/j 2,7 (1,3 – 6,2) 0,007

(Hezode, Gut 2003)

FIBROSE RR p

Age 8,8 (3,91 – 20,0) 0,0001 Activité 7,9 (3,5 – 18,0) 0,0001 Alcool > 30g/j 3,4 (1,4 – 9,0) 0,03

Tabac et fibrose au cours des HCC

•

Sexe masculin

•

Age de contamination

•

Durée de l’infection

•

Immunosuppression

•

Consommation d’alcool

•

Diabète, surpoids (insulino-résistance)

•

^Stéatose

•

Activité nécrotico-inflammatoire (Tabac)

VHC : facteurs prédictifs de fibrose

Impact du tabagisme sur la fibrose associée aux autres hépatopathies chroniques ?

Le tabac est un facteur prédictif indépendant de fibrose sévère au cours de la cirrhose biliaire

primitive

Zein C et al. Hepatology 2006

Tabagisme et carcinome hépatocellulaire ?

Impact

• Chen 2003

Int J Cancer Cohorte, R 36000 CHC

17000 cirrhoses

VHB ++ Chine +

• Evans 2002 Cancer Epid Biomark Rev

Cohorte, P 8 ans 585450 H 25140 F

15 %

VHB Chine + c/o F

• Yuan 2004

Cancer Cas-témoin 295 CHC

435 Témoins

OH/VHB

/VHC USA +

• Jee 2004

JNCI Cohorte, P 9 ans 1 283 111 dont 3807

CHC Corée + c/o

H

• Marrero 2004

J Hepatol Cas-témoin, P 70 CHC,

70 cirrhoses, 70 T

VHC++/

OH/VHB USA +

• Wang 2004

Canc Case Cont Cohorte, P 11837 dont 115 CHC VHB Taiwan +

• Fujita 2006

Br J Cancer Cohorte, P 10 ans

10792 dont 150 CHC VHC Japon +

Résumé : Impact du tabagisme

Le tabac est associé à :

•

Sévérité de la fibrose au cours de l’hépatite C et de la cirrhose biliaire primitive

•

risque de CHC associé aux hépatopathies chroniques ? Favoriser le sevrage tabagique (consultation

spécialisée, substitut nicotinique…….)

Cannabis Sativa (marijuana)

•

Connue depuis l’antiquité

•

Psychotrope, analgésique, orexigène

•

Drogue illicite la plus répandue au monde

•

^{France :}

- Consommation en progression - 1,4 % de la population adulte de 18 à 44 ans consomme du

cannabis plus de 10 fois par mois.

Mécanisme d’action des cannabinoïdes

Système nerveux central et périphérique Cellules du système immunitaire (macrophages++)

Effets psychoactifs

CB2 CB1

Endocannabinoïdes

(dérivés lipidiques) Anandamide

2-arachidonylglycerol

> 60 cannabinoïdes

(THC+++)

CB2 CB1

Mécanisme d’action des cannabinoïdes

Endocannabinoïdes

(dérivés lipidiques) Anandamide

2-arachidonylglycerol

> 60 cannabinoïdes

(THC+++)

Système nerveux central et périphérique Cellules du système immunitaire (macrophages++)

Effets psychoactifs

INSERM U841 IRBMC NORMAL

n = 5

AC anti- CB1

CIRRHOSE n = 11 Alcool VHB VHC

Expression des récepteurs CB1 ET CB2 au cours des hépatopathies chroniques

Double immunomarquage

Anti-CB1 ou anti-CB2 et Anti α-actine de type muscle lisse

MYOFIBROBLASTES HEPATIQUES

(cellules fibrogéniques) AC anti-CB2

(Teixeira-Clerc 2006 Nature Med, Julien 2005 Gastroenterology)

INSERM U841 IRBMC

Fibrose expérimentale

(CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide)

Impact du cannabis sur la fibrose expérimentale

INSERM U 841 (Créteil) Pascale GRENARD

Vanessa DEVEAUX Pascale GRENARD

Boris JULIEN

Liying LI

Sophie LOTERSZTAJN Ariane MALLAT

Fatima TEIXEIRA- CLERC Jeanne TRAN VAN NHIEU

COLLABORATIONS

Catherine LEDENT (Bruxelles) Andreas ZIMMER (Bonn)

Soutien : ANR, ARC, FRM, INSERM, Ligue contre le cancer Val de Marne, Sanofi-Aventis,

INSERM U841 IRBMC

Fibrose expérimentale

(CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide)

CB1

(Teixeira-Clerc 2006 Nature Med)

Invalidation génétique ou

antagoniste pharmacologique (rimonabant)

INSERM U841 IRBMC

Fibrose expérimentale

(CCl4, ligature du cholédoque, thioacétamide)

CB1 CB2

(Julien 2005 Gastroenterology) (Teixeira-Clerc 2006 Nature Med)

Invalidation génétique ou

antagoniste pharmacologique (rimonabant)

Invalidation génétique

INSERM U841 IRBMC

DE LA AU ?

(Hezode et al. Hepatology 2005)

IMPACT DU CANNABIS SUR LA SEVERITE DE LA FIBROSE

AU COURS DE L’HEPATITE CHRONIQUE C

POPULATION

● 270 malades VHC +, non traités ● Durée de maladie connue

● Pas de co-infection VHB ou VIH

● Pas d’immunosuppression

● Pas d’usage récent d’autres drogues

CRITERES DE JUGEMENT

● Vitesse de progression de la fibrose =

VPF = stade de fibrose / durée de maladie

● Fibrose > F3 (METAVIR)

Consommation de cannabis

Malades Joints

/mois médiane (IQR)

Non fumeurs 141 (53%) 0

Fumeurs occasionnels (< 1 j/sem) 40 (15%) 8 (4-10)*

Fumeurs quotidiens (> 1 j/j) 89 (33%) 60 (100-122)*

* p<0.01

Facteurs prédictifs de VPF >0.08

Analyse multivariée

OR

95%CI

p

Activité >A2 5.4 2.9-10.3 <0.001 Age de contamination 20-40

>40 2.4

10.5 1.2-4.8

3.0-37.1 <0.001

Génotype 3

3.1

1.3-7.0

0.01 Alcool >30g/j

2.2

1.1-4.5

0.03

3.4 1.3

1.5-7.4

0.5–3.3

0.005

0.57

Goodness of fit : 0.75

Cannabis quotidien

Cannabis occasionnel

Stéatose (modérée-sevère) 2.0 1.0-4.1 0.05

(Hezode et al. Hepatology 2005)

Facteurs prédictifs de fibrose sévère (≥F3)

Analyse multivariée

OR

IC95%

p

Activité >A2 5.6 2.3-13.8 <0.01 Age de biopsie >40

2.2

1.0-4.8

0.035 Alcool > 30g/j 2.1 1.0-4.2 0.05

2.3

1.1-4.8

0.034

Cannabis quotidien

Steatose (modérée-sévère) 2.2 0.97-4.0 0.06

(Hezode et al. Hepatology 2005)

Etude indépendante : résultats préliminaires

RR p

Cannabis quotidien 6,8 (1,9-24) 0,003 Alcool 1,7 (1,02 – 2,9) 0,044

Ishida et al. AASLD 2006, d’après le résumé 268

204 patients VHC +, médiane de fibrose moins élevée

Résumé : cannabis et foie en 2007

Usage quotidien de cannabis

Progression de la fibrose

Hépatite chronique C

INSERM U841 IRBMC

Fibrose

Fibrose expérimentale

+

Hépatite chronique C

Usage quotidien de cannabis

Progression de la fibrose

CB1

Endocannabinoïdes

Résumé : cannabis et foie en 2007

Avertir les patients de l’impact délétère de l’usage régulier de cannabis au cours de l’hépatite chronique C

Usage quotidien de cannabis

Progression de la fibrose

Hépatite chronique C

Résumé : cannabis et foie en 2007

Perspectives thérapeutiques

ANTAGONISTE CB1 rimonabant

-

Progression de la fibrose

CB1

Tabac, Cannabis et foie

• Tabac :

– L’usage de tabac accélère la progression de la

fibrose au cours de l’hépatite C et de la cirrhose biliaire primitive.

– Le tabagisme semble associé à un risque accru de CHC au cours des hépatopathies chroniques,

notamment virales

• L’usage régulier de cannabis est un facteur prédictif indépendant de sévérité de la

fibrose au cours de l’hépatite chronique C

• Ces facteurs de co-morbidités doivent être

pris en compte dans la prise en charge des

patients.