52 | La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier-février 2016
MISE AU POINT
Prise en charge de la cirrhose biliaire primitive : résultats de l’observatoire ORACLE
Management of primary biliary cirrhosis: results of the ORACLE observatory
Alexandre Pariente
1, Bertrand Hanslik
2, Serge Erlinger
3, Jean-Pierre Bronowicki
4, Philippe Mathurin
5, Hervé Hagège
6, Sylvie Lancrenon
7, Christine Ferret
8,
Olivier Chazouillères
9, au nom du groupe d’investigateurs de l’étude ORACLE*
(ObservatoiRe des modalités de prescription de l’AUDC dans la prise en charge des ChoLEstases)
1 Service d’hépato-gastroentérologie, CH de Pau.
2 Cabinet de gastroentérologie, Montpel lier.
3 Université Paris-7 Diderot, Paris.
4 Département d’hépatologie et de gastroentérologie, CHU de Nancy, université de Lorraine, Inserm U954, Vandœuvre-lès-Nancy.
5 Service des maladies de l’appareil digestif et Inserm U995, université Lille 2, CHRU de Lille.
6 Service d’hépato-gastroentérologie, CHI de Créteil.
7 Sylia Stat, Bourg-la-Reine.
8 Vivactis M2 research, Neuilly-sur- Seine.
9 Service d’hépatologie, hôpital Saint-Antoine (AP-HP) ; Sorbonne Universités, UPMC-Paris 6, Inserm, UMR_S938/CDR Saint-Antoine, Paris.
* Voir appendice pour la liste des investigateurs.
L
e but de l’observatoire ORACLE était double : mieux connaître la prise en charge des malades et évaluer, dans la “vraie vie”, l’efficacité et la tolérance de l’AUDC dans le traitement de la CBP en France, plus de 20 ans après son introduction (1), en se référant aux recommandations disponibles (2, 3).Méthode
Cette étude observationnelle a été menée de mars 2012 à décembre 2013 par des hépato- gastroentérologues (HGE) français contactés et recrutés après information détaillée sur l’étude. Les malades adultes, atteints d’une cholestase chronique (augmentation des PAL > 1,5 × LSN et de la gamma- glutamyltransférase [GGT] > 3 × LSN), et traités par l’AUDC étaient inclus après avoir été informés et avoir donné leur consentement. Les malades atteints de cholestase néoplasique, les patients transplantés hépatiques et les femmes enceintes étaient exclus.
Les données anonymisées, collectées à l’aide d’un cahier d’observation électronique (eCRF), comportaient des données cliniques (âge, sexe, taille, poids, antécédents, circonstances de découverte de la cholestase, symptômes, adressage), morphologiques (échographie, scanner, IRM, échoendoscopie, cholangiographie rétrograde, histopathologie), biologiques (tests hématologiques, biochimiques et immunologiques habituels), d’évaluation non invasive de la fibrose (élastométrie, FibroTest®, FibroMètre®), et médicamenteuses (date de début et dose quotidienne d’AUDC, médicaments éventuellement associés). Les malades devaient être revus 6 et 12 mois après le début du traitement
par l’AUDC. Le protocole de cet observatoire a été approuvé par la Commission nationale informatique et libertés (CNIL) [n° 1530483]. Les scores de Paris I et II (encadré) ont été calculés a posteriori (4, 5).
Quarante-huit HGE ont participé à l’observatoire : 17 (35 %) exerçaient en CHU, 19 (40 %) à l’hôpital général, 12 (25 %) en secteur libéral (dont 4 avec une activité mixte). Deux cent trente et un patients avaient été initialement recrutés. Les déviations majeures concernaient le non-respect des critères d’inclusion (29 cas) ou des données insuffisantes à l’inclusion (39 cas). Cent soixante-trois malades furent donc retenus pour l’analyse, dont 89 (54 %) avaient une CBP [tableau I].
Diagnostic et évaluation de la CBP Tous les malades ayant une cholestase, le dia gnostic a été établi en présence d’anticorps antimito chondries de type M2 (AMA) chez 78 malades (dont 57 ont eu une PBH), et en leur absence chez 11 patients (qui avaient tous des anticorps antinucléaires, et dont 10 ont eu une PBH). Les caractéristiques des malades avec et sans AMA étaient similaires.
Scores de Paris
Paris I : à 12 mois PAL ≥ 3 N ou AST ≥ 2 N, ou bilirubinémie > 17 µmol/l.
Paris II* : à 12 mois PAL ≥ 1,5 x N ou AST ≥ 1,5 x N ou bilirubinémie > 17 µmol/l.
* Spécifique des stades précoces I-II de la CBP.
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La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier-février 2016 | 53
MISE AU POINT
Résumé
Pour connaître l’état de la prise en charge des malades atteints de cirrhose biliaire primitive (CBP) et traités par l’acide ursodésoxycholique (AUDC) en France, de mars 2012 à décembre 2013, 48 hépato- gastroentérologues de modes d’exercice différents ont inclus prospectivement 163 patients vus pour une cholestase chronique et traités par l’AUDC depuis moins de 6 mois, malades qu’ils devaient revoir 6 et 12 mois après le début du traitement. Une cirrhose biliaire primitive (CBP) a été diagnostiquée chez 89 d’entre eux. Sur la ponction-biopsie hépatique, la fibrose était avancée chez 23 patients et légère, chez 43. Les anticorps antimitochondries étaient négatifs chez 11 patients. Les conditions de prise en charge de la CBP en pratique courante étaient globalement satisfaisantes. Les résultats du traitement par l’AUDC étaient conformes aux attentes pour l’efficacité comme pour la tolérance. Des progrès sont possibles pour l’évaluation initiale, la surveillance sous traitement et la dose d’AUDC recommandée.
Mots-clés
Cirrhose biliaire primitive Acide
ursodésoxycholique Pratiques
professionnelles
Summary
To evaluate the medical support of patients with primary biliary cirrhosis (PBC) and treated with ursodesoxycholic acid (UDCA) in France, from march 2012 to december 2013, 48 hepato-gastroenterologists with different modes of exercise, had prospectively included 163 patients with a chronic cholestasis and treated with UDCA since less than 6 months and who have to be followed at 6 and 12 months after the beginning of the treat- ment. Among them, a PBC was diagnosed in 89 patients. When performed, the liver biopsy demonstrated an advanced fibrosis in 23 and moderate in 43. The anti-mitochondrial antibodies were negative in 11 patients. The medical support for these patients was globally satisfactory. The efficacy and the tolerance of the treatment with UDCA were consistent with expectations. Progress is possible for the initial evalu- ation, the monitoring under treatment and the recom- mended dose of UDCA.
Keywords
Primary biliary cirrhosis Ursodesoxycholic acid Professional practices La pratique de la PBH tendait à être moindre en
exercice libéral/mixte (58 %) qu’en CHU (87 %) ou en hôpital général (74 %).
Les principales caractéristiques de ces 89 malades sont indiquées dans le tableau I : 31 étaient suivis en CHU, 39 à l’hôpital général, et 19 en secteur libéral ou mixte.
La maladie avait été découverte devant des anomalies des tests hépatiques chez 42 % des malades. Au début du traitement, 63 % des malades se plaignaient de fatigue, 40 % de prurit, 10 % avaient un ictère et 20 % étaient asymptomatiques.
Les explorations morphologiques faites au dia- gnostic comportaient une échographie chez tous les malades, mais aussi une tomodensitométrie chez 39 (44 %), une IRM chez 47 (53 %) et une écho endoscopie chez 8 d’entre eux (9 %).
Chez les 67 malades (75 %) ayant eu une PBH, la fibrose était avancée (stade de Ludwig III ou IV) chez 23 et légère (stade de Ludwig I ou II) chez 43 (le stade ne pouvait être précisé chez 1 patient).
Une évaluation non invasive de la fibrose a été réalisée chez 34 malades (38 %) : 11 FibroTest®, 7 FibroMètre® et 28 FibroScan®. Chez les 22 malades sans PBH, 9 ont eu une évaluation non invasive de la fibrose.
Prise en charge thérapeutique
L’AUDC a été prescrit à la dose moyenne de 15,1 ± 4,4 mg/kg/j ; la dose était inférieure à 13 mg/kg/j chez 29 malades (moyenne 10,5 ± 1,4 mg/kg) et supérieure à 15 mg/kg/j chez 45 malades (moyenne : 18,4 ± 3,3 mg/kg). Les doses d’AUDC en fonction du mode d’exercice sont indiquées dans le tableau II.
Elles étaient moins élevées en hôpital général qu’en CHU ou en exercice mixte.
Des corticoïdes et/ou de l’azathioprine ont été coprescrits à 7 malades suspects d’avoir un syndrome de chevauchement (overlap syndrome) : le comité d’experts de l’étude n'a confirmé ce diagnostic rétrospectivement, selon les critères de Chazouillères et al. (6), que chez 5 d’entre eux, les 2 autres ont été reclassés en cholangite auto- immune (CBP sans AMA). Seuls 4 malades ont initialement reçu de la cholestyramine et 15, de la vitamine D.
Tableau I. Principales caractéristiques initiales de 89 malades atteints de cirrhose biliaire primitive traités par l’acide ursodésoxycholique.
Caractéristiques des patients CBP (n = 89)
Âge (ans) 56,7 ± 12,2
Femmes (%) 80 (89,9)
Circonstances de découverte
Tests hépatiques systématiques, n (%) 37 (41,6)
Fatigue, n (%) 56 (62,9)
Prurit, n (%) 36 (40,4)
Cirrhose compensée, n (%) 2 (2,2)
Cirrhose décompensée, n (%) 1 (1,1)
Autres modes de révélation, n (%) 11 (12,4)
Asymptomatiques, n (%) 18 (20,2)
Bilirubinémie (µmol/l), moyenne ± DS 22,7 ± 19,5 Albumine (g/l), moyenne ± DS 37,7 ± 5,9 Taux de prothrombine (%), moyenne ± DS 91,3 ± 10,1
PAL (x LSN), moyenne ± DS 2,9 ± 1,9
GGT (x LSN), moyenne ± DS 7,0 ± 6,2
ASAT ( x LSN), moyenne ± DS 1,6 ± 0,9
ALAT (x LSN), moyenne ± DS 1,8 ± 1,3
CBP “précoce” (n), stade de fibrose de Ludwig < III 43 ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; CBP : cirrhose biliaire primitive ; DS : dose standard ; GGT : gamma- glutamyltransférase ; LSN : limite supérieure de la normale ; PAL : phosphatases alcalines.
Tableau II. Dose prescrite d’acide ursodésoxycholique en fonction du mode d’exercice.
Dose d’acide ursodésoxy -
cholique CHU Hôpitaux généraux
Exercice libéral/
mixte p
< 13 mg/kg/j (n) 7 17 5
> 15 mg/kg/j (n) 19 15 11
Entre 13
et 15 mg/kg/j (n) 5 7 3
Moyenne
± DS (mg/kg/j) 16,3
± 4,9 13,9
± 4,0 15,5
± 3,9 0,03 DS : dose standard.
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MISE AU POINT
Prise en charge de la cirrhose biliaire primitive : résultats de l’observatoire ORACLE
Après 6 et 12 mois de traitement, une nette diminution des symptômes et une diminution significative de la bilirubinémie, des PAL, de la GGT, de l’ASAT et de l’ALAT (tableau III) ont été observées. Les critères de Paris I, disponibles chez 57 patients à 6 mois et chez 51 patients à 12 mois, étaient satisfaits chez 42 sur 51 malades à 12 mois (82,4 % ; IC95 : 71,9-92,9).
Les critères de Paris II, appliqués aux malades atteints d’une CBP “précoce” définie histologiquement, étaient satisfaits chez 26 sur 34 patients (76,5 %) et chez 24 sur 31 malades (77,4 %) à 6 et 12 mois, respectivement. Pour les 30 patients chez qui la valeur de la bilirubinémie manquait à 6 ou à 12 mois, la réponse biochimique était similaire.
Les seuls facteurs initiaux prédisant indépendam- ment la satisfaction des critères de Paris I à 12 mois étaient la bilirubinémie (OR = 0,96 ; IC95 0,93-0,99 ; p = 0,016), et les PAL (OR = 0,69 ; IC95 : 0,50-0,97 ; p = 0,03).
Tolérance
Les effets indésirables à 6 mois étaient 2 cas de diarrhée (dans 1 cas, disparition sans modification du traitement, dans l'autre, disparition après réduction de la dose de 23 à 19 mg/kg), et 1 prise de poids persistante à 12 mois, sans modification du traitement.
Discussion
Diagnostic
Le diagnostic de CBP doit reposer sur 2 des 3 élé- ments suivants : présence d’une cholestase chro- nique, AMA, lésions histologiques (2, 3). Dans notre observatoire, tous les malades avaient une cholestase chronique et des AMA détectables 9 fois sur 10. En l’absence d’AMA (CBP-AMA négatifs ou
“cholangites auto-immunes” [CAI]), la PHB avait été faite 9 fois sur 10.
Cinq de nos 89 patients avaient un syndrome de chevauchement CBP-hépatite auto-immune. Ce diagnostic avait été également évoqué chez 2 autres patients, qui n’avaient pas les critères biologiques retenus pour ce diagnostic (6) : ces 2 patients avaient une CBP-AMA négatifs (ou CAI, un terme pouvant entraîner la confusion avec un syndrome de chevauchement).
Alors que seule une échographie est utile au bilan morphologique d’une CBP au moment du diagnostic, une tomodensitométrie et une IRM avaient été réalisées dans la moitié des cas environ. Une évaluation non invasive de la fibrose a été faite dans 38 % des cas, 8 fois sur 10 à l’aide du FibroScan®
seule technique validée dans la CBP (7, 8).
Les caractéristiques des patients de cet observatoire sont similaires à celles de cohortes récentes (8, 9), Tableau III. Évolution sous traitement par l’acide ursodésoxycholique.
Caractéristiques des patients Inclusion
(n = 89) 6 mois
(n = 83) 12 mois
(n = 77) p global
p 12 mois
versus 6 mois
Asymptomatiques (%) 18 (20,2) 54 (65,1) 65 (84,4) < 0,001 < 0,001
Bilirubinémie (µmol/l), moyenne ± DS 22,7 ± 19,5 13,3 ± 6,1 13,3 ± 6,5 0,003 NS
Albumine (g/l), moyenne ± DS 37,7 ± 5,9 37,8 ± 4,5 38,0 ± 3,1 NS NS
Taux de prothrombine (%) 91,3 ± 10,1 94,3 ± 9,2 94,1 ± 9,6 < 0,001 0,04
PAL (x LSN), moyenne ± DS 2,9 ± 1,9 1,3 ± 0,9 1,1 ± 0,7 < 0,001 < 0,001
GGT (x LSN), moyenne ± DS 7,0 ± 6,2 2,3 ± 2,4 1,7 ± 1,6 < 0,001 < 0,001
ASAT (x LSN), moyenne ± DS 1,6 ± 0,9 0,9 ± 0,4 0,8 ± 0,3 < 0,001 < 0,001
ALAT (x LSN), moyenne ± DS 1,8 ± 1,3 1,0 ± 1,0 0,9 ± 0,6 < 0,001 NS
Critères de Paris I, nombre satisfaisant les critères (%) 45/57 (78,9) 42/51 (82,4) NS
CBP “précoce” (n), stade de fibrose de Ludwig < III 43
Critères de Paris II, nombre satisfaisant les critères (%) 26/34 (76,5) 24/31 (77,4) NS
ALAT : alanine aminotransférase ; ASAT : aspartate aminotransférase ; CBP : cirrhose biliaire primitive ; DS : dose standard ; GGT : gamma-glutamyltransférase ; LSN : limite supérieure de la normale ; PAL : phosphatases alcalines.
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MISE AU POINT
moins sévères que celles des études plus anciennes, reflétant la précocité accrue du diagnostic de CBP.
Des données importantes pour la détermination initiale du pronostic manquaient parfois dans nos dossiers (bilirubinémie dans 7 % des cas, albuminémie dans 17 %, taux de prothrombine dans 2 %).
Traitement
Seule une minorité (15 %) de malades avait reçu la dose d’AUDC généralement recommandée de 13-15 mg/kg/j (2, 3). S’il peut être utile de commencer par une dose faible pour éviter la majoration d’un prurit, rien ne motive l’emploi de doses supérieures à 15 mg/kg/j.
L’augmentation de la proportion de malades asympto matiques ne peut être attribuée avec certitude au traitement par l’AUDC, puisqu’elle n’était, dans les essais randomisés, pas différente de celle observée sous placebo (2). Peu de malades ont reçu un traitement spécifique du prurit (cholestyramine seulement).
La réponse au traitement, évaluée sur les critères de Paris I (pour l’ensemble de la population) et de Paris II (pour les CBP “précoces”), a été élevée, autour de 80 %. Cependant, ces critères ne pouvaient être définis que chez deux tiers des malades, le plus souvent à cause de l’absence de détermination de la bilirubinémie pendant le suivi.
Seules la bilirubinémie et les PAL initiales étaient prédictives de l’obtention des critères de Paris I.
La cholestyramine n’a été que rarement prescrite en cas de prurit. Des suppléments de vitamine D n’ont été prescrits qu’à 17 % des malades, alors qu’ils devraient l’être systématiquement (3).
Les effets indésirables du traitement (3 %) ont été rares, peu sévères, entraînant une seule fois une réduction de dose de l’AUDC dans un cas de diarrhée, mais jamais d’arrêt du traitement.
Conclusion
Dans les conditions de la pratique quotidienne, notre observatoire montre que, sur un échantillon de 89 patients atteints de CBP traitée par l’AUDC en France, la prise en charge de la maladie est globalement satisfaisante. La réponse clinique et biologique au traitement par l’AUDC et sa tolérance sont similaires à celles publiées dans les essais randomisés et les cohortes issues de centres tertiaires. Des progrès sont possibles dans le diagnostic (réduction d’investigations morphologiques superflues, dosage systématique de la bilirubinémie et de l’albuminémie, pratique plus large du FibroScan® et plus réduite des scores biologiques de fibrose) et le traitement (meilleur calcul de la dose pondérale d’AUDC, détermination régulière des éléments des scores de Paris I et II, prescription plus large de vitamine D). ■
A. Pariente, B. Hanslik, S. Erlinger, J.P. Bronowicki, P. Mathurin, H. Hagège et O. Chazouillères déclarent avoir des liens d'intérêts avec Mayoly Spindler (conseils).
S. Lancrenon et C. Ferret travaillent pour des sociétés de statistiques clientes du laboratoire Mayoly Spindler.
Cet article a été réalisé avec le soutien institutionnel du laboratoire Mayoli Spindler.
* Liste des investigateurs (par ordre alphabétique) : Antoni Michel, centre de gastroentérologie et d’hépatologie, Orange. Bellaïche Guy, service d’hépatogastroentérologie, hôpital Robert-Ballanger, Aulnay-sous-Bois. Bronowicki Jean-Pierre, département d’hépatologie et de gastroentérologie, CHU de Nancy, Vandœuvre-lès-Nancy. Bettan Louis, service d’hépatogastroentérologie, centre hospitalier de Villeneuve-Saint-Georges. Bonnet Delphine, service de médecine interne, pôle digestif, CHU Purpan, Toulouse. Bottlandaer Jacques, service de médecine A, hôpital Pasteur, Colmar. Chazouillères Olivier, service d’hépatologie, hôpital Saint-Antoine, Paris. Crumbach Jean-Pierre, hôpital de Saint-Avold. Hagège Hervé, service d’hépatogastroentérologie, CHI de Créteil.
Hanslik Bertrand, Montpellier. Mathurin Philippe, service des maladies de l’appareil digestif, Lille. Pariente Alexandre, service d’hépatogastroentérologie, CH de Pau. Rémy André-Jean, service d’hépatogastroentérologie, CH de Perpignan. Riachi Ghassan, service d’hépatologie et de gastroentérologie, hôpital Charles-Nicolle, Rouen. Saliba Faouzi, centre Hépato-biliaire, hôpital Paul-Brousse, Villejuif. Wittersheim Christian, Erstein.
Les autres investigateurs n’ont pas répondu à un courrier électronique leur demandant s’ils désiraient être signataires de ce travail.
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0055_LGA 55 22/02/2016 16:35:16
![Intérêts du système Procera[marque déposée] dans l'intégration parodontale des prothèses fixées et des prothèses sur implants](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)